唐文婷，田 美，李世貝，喻 謙

0引言

近視作為最常見的屈光不正類型，其患病率呈現(xiàn)逐年上升的趨勢，按照目前的進(jìn)展趨勢到2050年全球?qū)⒂?0%(50億)左右的人群被近視困擾[1]。這在東亞地區(qū)更為突出，目前已有約80%～90%的人患有近視[2]。青少年為近視的高發(fā)人群，目前尚無有效治愈近視的方法。有研究認(rèn)為低濃度阿托品(0.01%)滴眼液能夠有效控制青少年近視進(jìn)展[3-5]，雖然在中國臺灣及新加坡已經(jīng)上市并應(yīng)用于臨床，但在我國尚缺乏足量的、長期的安全性及有效性研究觀察，并未正式進(jìn)入臨床應(yīng)用。角膜塑形鏡因良好的控制低中度近視進(jìn)展的效果[6]、低風(fēng)險(xiǎn)、可逆性等優(yōu)勢成為研究的熱點(diǎn)，并已在臨床中廣泛應(yīng)用。本文探討兩者聯(lián)合使用矯治近視的有效性及安全性。

1對象和方法

1.1對象前瞻性隨機(jī)對照試驗(yàn)。選取2016-05/2018-08我院眼科門診收治的青少年近視患者126例126眼(均取右眼數(shù)據(jù)進(jìn)行研究)，年齡8～14(平均11.05±2.13)歲，其中女66例(52.4%)，男60例(47.6%)。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)近3mo內(nèi)未采取任何相關(guān)治療方法的患者；(2)全身情況正常，無器質(zhì)性眼疾；(3)雙眼矯正視力均≥1.0，近視力正常，調(diào)節(jié)能力正常；(4)屈光度檢查：球鏡度-1.00～-6.00D，順規(guī)散光≤1.5D，逆規(guī)散光≤-0.75DC，且球鏡度數(shù)/柱鏡度數(shù)>2，無屈光參差；(5)角膜曲率K1值40～45D，角膜e值>0.2；(6)瞳孔大小正常(2.5～4mm)，暗室環(huán)境下不能過小(<4mm)或過大(>光學(xué)區(qū))；(7)依從性好，能按時(shí)治療及隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)患有眼部或全身疾病不適宜配戴角膜塑形鏡或滴用阿托品滴眼液者；(2)患有全身疾病需長期用藥(如激素、阿托品、非甾體類抗炎藥等)或觀察期內(nèi)需使用影響近視度數(shù)變化的治療方案；(3)近視力不佳，調(diào)節(jié)能力異常者；(4)近3mo內(nèi)配戴過角膜接觸鏡或應(yīng)用其他相關(guān)治療措施的患者；(5)個(gè)人衛(wèi)生習(xí)慣不良，依從性差，不能配合檢查、按時(shí)治療及定時(shí)來院復(fù)查者；(6)相關(guān)藥物過敏的患者。所有患者配戴角膜塑形鏡后1mo采取雙盲及隨機(jī)的原則將患者編號并分為試驗(yàn)組(63例63眼，每晚聯(lián)合應(yīng)用0.01%阿托品滴眼液1次)和對照組(63例63眼，每晚聯(lián)合應(yīng)用聚乙二醇滴眼液1次)。本研究經(jīng)成都醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批通過，自制藥品由成都醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院制劑科配制，符合藥品制劑管理規(guī)定。治療前向所有患者及其監(jiān)護(hù)人講解可能出現(xiàn)的并發(fā)癥，并簽署知情同意書。

1.2方法

1.2.1治療方法入選對象均配戴角膜塑形鏡，材料為Boston XO(氟硅丙烯酸酯)，內(nèi)表面反幾何四弧設(shè)計(jì)，試戴及復(fù)查均達(dá)到理想適配，患者均在每日夜間至少戴鏡8h，隨訪期間若有鏡片破損或鏡片劃痕較重的情況則及時(shí)更換鏡片。戴鏡1mo后，每晚配戴角膜塑形鏡前30min，試驗(yàn)組患者聯(lián)合應(yīng)用低濃度(0.01%)阿托品滴眼液(1mL∶0.5mg硫酸阿托品與聚乙二醇滴眼液按比例稀釋配制，嚴(yán)格按照無菌操作要求在制劑室生物安全柜進(jìn)行操作)1次；對照組患者聯(lián)合應(yīng)用聚乙二醇滴眼液1次。向患者及家屬強(qiáng)調(diào)使用滴眼液的重要性，并建立微信群及QQ群按時(shí)提醒，每月漏點(diǎn)次數(shù)不能大于5次。每次點(diǎn)眼后閉眼按壓淚囊部5min。滴眼液均遮蓋藥品標(biāo)簽進(jìn)行編號，試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)分析結(jié)束后明確各組所用藥品。

1.2.2觀察指標(biāo)所有患者均完善眼科相關(guān)檢查，排除治療禁忌證。囑患者每3mo到院復(fù)查，觀察眼軸(AL)、等效球鏡度(SE)、最佳矯正近視力(BCNVA)、瞳孔直徑(PD)、調(diào)節(jié)幅度(AMP)、淚膜破裂時(shí)間(BUT)、眼壓(IOP)的改變情況，其中聯(lián)合治療1a后等效球鏡度的檢測需在停止治療3wk后進(jìn)行。檢查時(shí)間統(tǒng)一為8∶00～10∶00am。檢查者均為同一名資深眼科主治醫(yī)師，并經(jīng)過嚴(yán)格培訓(xùn)及考核，檢查時(shí)對其設(shè)盲。(1)眼軸：不散瞳情況下用IOL Master光學(xué)生物測量儀檢查，至少連續(xù)測量5次，取平均值。(2)等效球鏡度(SE=S+1/2C)：客觀驗(yàn)光和主觀驗(yàn)光結(jié)合檢查。前者在室內(nèi)光線下散瞳前后(初診及聯(lián)合治療1a后需散瞳)應(yīng)用全自動(dòng)電腦驗(yàn)光儀，測量3次，取平均值，并在充分散瞳后暗室中同時(shí)使用點(diǎn)、帶狀檢影鏡檢影驗(yàn)光3次，取平均值。室內(nèi)光線下小瞳下使用綜合驗(yàn)光儀進(jìn)行主觀驗(yàn)光。記錄驗(yàn)光結(jié)果，初診時(shí)依據(jù)此結(jié)果讓患者試戴角膜塑形鏡30～60min，得到初診最終驗(yàn)光結(jié)果。復(fù)查時(shí)可用自動(dòng)驗(yàn)光儀快速了解屈光狀態(tài)及角膜曲率變化，均測量3次，取平均值，如誤差或增長大于0.5D則進(jìn)行檢影驗(yàn)光及綜合驗(yàn)光。(3)最佳矯正近視力：應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)近視力表檢查單眼近視力，檢查距離為33cm，自然光或人工照明均可，結(jié)果轉(zhuǎn)換為LogMAR視力進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。(4)瞳孔直徑：雙眼完全放松(不戴鏡)，室內(nèi)適應(yīng)5min后，用AR-1自動(dòng)電腦驗(yàn)光儀檢查，設(shè)置受檢眼平面的光照度為300～310Lx，單眼檢查，測量3次，取平均值。(5)調(diào)節(jié)幅度：采用移近法測量，單眼全矯狀態(tài)下，注視近視力表最佳視力的上一行單個(gè)視標(biāo)，視力表緩慢向受檢者移近(2cm/s)，直至視標(biāo)持續(xù)模糊，視力表與被檢眼距離的倒數(shù)即為調(diào)節(jié)幅度，測量3次，取平均值。(6)眼壓：采用非接觸眼壓計(jì)測量眼壓，測量3次，取平均值。(7)淚膜破裂時(shí)間：熒光素鈉試紙經(jīng)生理鹽水濕潤后置于下瞼結(jié)膜囊，裂隙燈鈷藍(lán)光下觀察并記錄淚膜破裂時(shí)間。

2結(jié)果

2.1基線資料以戴鏡后1mo檢查結(jié)果為基線水平(等效球鏡度以戴鏡前檢測結(jié)果為基線水平)，兩組中不同程度近視患者基線資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

2.2治療情況本研究過程中，納入患者均未出現(xiàn)中止或退出情況，未發(fā)生嚴(yán)重的眼前節(jié)并發(fā)癥，1例患者出現(xiàn)鏡片劃痕較重，1例患者出現(xiàn)鏡片丟失，均在1wk內(nèi)予以更換。試驗(yàn)組中用藥1wk后出現(xiàn)輕微眼癢、眼紅者1眼(1.6%)，未予特殊處理，密切隨訪3d后癥狀消失；早期主訴有戶外畏強(qiáng)光癥狀者7眼(11.1%)，隨著治療時(shí)間的延長(4wk后)，癥狀逐漸消失；主訴重影或眩光者4眼(6.3%)；無視近模糊和室內(nèi)畏光癥狀。

2.3治療后眼軸變化情況聯(lián)合治療6mo，試驗(yàn)組和對照組低度近視患者眼軸分別增長0.07±0.06、0.11±0.07mm，中度近視患者眼軸分別增長0.05±0.04、0.09±0.07mm。聯(lián)合治療1a，兩組患者眼軸均有所增加，但試驗(yàn)組患者眼軸較對照組增加較少，試驗(yàn)組和對照組低度近視患者眼軸分別增長0.13±0.03、0.22±0.05mm，中度近視患者眼軸分別增長0.12±0.03、0.20±0.05mm，兩組之間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=6.983、8.940，均P<0.001)。隨訪期間，兩組患者眼軸變化趨勢見圖1。

表1 不同程度近視患者基線資料的比較

近視程度組別眼數(shù)男/女(例)AL(x±s,mm)SE(x±s,D)BCNVA(x±s,LogMAR)PD(x±s,mm)AMP(x±s,D)BUT(x±s,s)IOP(x±s,mmHg)低度近視試驗(yàn)組208/1223.72±0.31-2.56±1.150.03±0.026.13±0.6213.02±2.3111.17±0.9413.22±1.48對照組2211/1123.70±0.29-2.59±1.120.03±0.016.15±0.5812.98±2.2411.14±1.0313.20±1.78 t/χ20.4230.2160.0860.710-0.1080.0570.0980.039P0.5160.8300.9320.4820.9150.9550.9220.969中度近視試驗(yàn)組4320/2324.69±0.34-4.90±1.160.04±0.016.16±0.6712.93±2.1611.10±1.0513.21±1.59對照組4121/2024.71±0.37-4.92±1.210.04±0.016.19±0.5612.91±2.3311.12±1.1713.20±1.80 t/χ20.186-0.2580.0771.009-0.2220.041-0.0830.027P0.6660.7970.9390.3160.8250.9680.9340.979

注：低度近視：-1.00D≤球鏡度數(shù)≤-2.75D；中度近視：-3.00D≤球鏡度數(shù)≤-6.00D。試驗(yàn)組：每晚聯(lián)合應(yīng)用0.01%阿托品滴眼液1次；對照組：每晚聯(lián)合應(yīng)用聚乙二醇滴眼液1次。

近視程度組別眼數(shù)BCNVA(LogMAR)PD(mm)AMP(D)BUT(s)IOP(mmHg)低度近視試驗(yàn)組200.04±0.026.88±0.5611.44±1.5911.07±1.0213.31±1.61對照組220.04±0.016.19±0.5412.79±1.9011.15±1.0313.28±1.58t0.4324.064-2.483-0.4380.106P0.668<0.0010.0170.6620.916中度近視試驗(yàn)組430.05±0.026.90±0.5111.41±1.5711.06±0.9413.20±1.61對照組410.04±0.026.23±0.5512.75±1.9311.08±1.0113.18±1.58t1.3065.793-3.498-0.1150.070P0.195<0.001<0.0010.9090.944

注：低度近視：-1.00D≤球鏡度數(shù)≤-2.75D；中度近視：-3.00D≤球鏡度數(shù)≤-6.00D。試驗(yàn)組：每晚聯(lián)合應(yīng)用0.01%阿托品滴眼液1次；對照組：每晚聯(lián)合應(yīng)用聚乙二醇滴眼液1次。

圖1 聯(lián)合治療前后兩組患者眼軸變化趨勢對比。

2.4治療后等效球鏡度變化情況聯(lián)合治療1a，停止治療3wk檢測發(fā)現(xiàn)，兩組患者等效球鏡度均有所增加，但試驗(yàn)組患者的等效球鏡度較對照組增加較少，試驗(yàn)組和對照組低度近視患者等效球鏡度分別增加0.16±0.07、0.21±0.08D，中度近視患者等效球鏡度分別增加0.16±0.05、0.20±0.09D，兩組之間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-2.146，P=0.038；t=-2.534，P=0.013)。

2.5治療后兩組患者各觀察指標(biāo)的比較聯(lián)合治療1a后，兩組患者最佳矯正近視力、淚膜破裂時(shí)間、眼壓比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但兩組患者淚膜破裂時(shí)間均較基線水平有所降低；試驗(yàn)組患者瞳孔直徑較對照組明顯增大，調(diào)節(jié)幅度較對照組降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。此外，隨訪1a，試驗(yàn)組患者主訴眼干澀不適13眼(20.6%)，對照組11眼(17.5%)。

3討論

阿托品及角膜塑形鏡控制近視進(jìn)展的機(jī)制不盡相同，前者通過作用于鞏膜上的毒蕈堿受體(主要抑制M1和M4亞型受體)影響鞏膜重塑而延緩眼軸增長[7]；后者使周邊視網(wǎng)膜呈近視離焦?fàn)顟B(tài)，延緩眼軸增長。本研究評估將這兩種最有效控制近視的方法聯(lián)合使用是否能提高療效(應(yīng)用眼軸、等效球鏡度指標(biāo)評估)，并觀察其安全性(應(yīng)用最佳矯正近視力、瞳孔直徑、調(diào)節(jié)幅度、淚膜破裂時(shí)間、眼壓指標(biāo)評估)。

本研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療1a，試驗(yàn)組低度近視患者等效球鏡度增加了0.16±0.07D，對照組低度近視患者等效球鏡度增加了0.21±0.08D，試驗(yàn)組中度近視患者等效球鏡度增加了0.16±0.05D，對照組中度近視患者等效球鏡度增加了0.20±0.09D，試驗(yàn)組與對照組比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，這與Wan等[8]研究結(jié)果一致，但Tan等[9]研究認(rèn)為球鏡度數(shù)增加無差異，但該研究觀察時(shí)間僅為1mo，還有待后續(xù)觀察統(tǒng)計(jì)。此外，本研究中，聯(lián)合治療1a，試驗(yàn)組低度近視患者眼軸平均延長0.13mm，對照組低度近視患者眼軸平均延長0.22mm，延緩眼軸增長率為40.91%，試驗(yàn)組中度近視患者眼軸延長0.12mm，對照組中度近視患者眼軸延長0.20mm，延緩眼軸增長率為40.00%。Kinoshita等[10]研究1a發(fā)現(xiàn)，試驗(yàn)組(0.01%阿托品滴眼液聯(lián)合角膜塑形鏡)眼軸延長0.09mm，對照組(單純角膜塑形鏡治療)眼軸延長0.19mm，延緩眼軸增長率為52.63%。石夢海等[11]研究1a發(fā)現(xiàn)，試驗(yàn)組(0.01%阿托品滴眼液聯(lián)合角膜塑形鏡)眼軸延長0.12mm，對照組(單純角膜塑形鏡治療)眼軸延長0.22mm，延緩眼軸增長率為45.45%。故可以認(rèn)為經(jīng)過1a聯(lián)合治療的患者眼軸增長明顯減緩，因此對于近視進(jìn)展快速(目前普遍認(rèn)為增長快速是每年球鏡度數(shù)增長大于1.00D或者眼軸增長超過0.36mm)或單純角膜塑形鏡控制效果不佳的患者，可以在密切隨訪的前提下聯(lián)合使用0.01%阿托品滴眼液。上述研究中聯(lián)和療法延緩眼軸增長率不完全相同，可能與研究對象的平均年齡及屈光度不同有關(guān)，今后的研究應(yīng)在繼續(xù)延長觀察時(shí)間的同時(shí)，加大樣本量，根據(jù)年齡及屈光度更為詳細(xì)地分組分層，還可以將父母遺傳、視覺習(xí)慣、戶外活動(dòng)時(shí)間等混雜因素考慮進(jìn)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)。

隨訪1a期間，本研究納入患者均無嚴(yán)重眼前節(jié)并發(fā)癥，無視近模糊和室內(nèi)畏光癥狀，眼紅、眼癢、戶外畏強(qiáng)光、眩光等不適發(fā)生率低，無需采取治療措施，且隨治療時(shí)間延長癥狀消失，不影響正常學(xué)習(xí)及生活。聯(lián)合治療對患者的眼壓無影響，會出現(xiàn)眼干不適，但較單純使用角膜塑形鏡的干眼程度并未加重，因此雖然角膜塑形鏡會影響淚膜穩(wěn)定性，但加用0.01%阿托品滴眼液并未加重干眼。聯(lián)合治療對瞳孔直徑有輕度影響，較治療前增大約0.75mm，調(diào)節(jié)幅度降低約1.55D，但因?yàn)楸Ａ袅斯δ苄哉{(diào)節(jié)能力，并不影響最佳矯正近視力。這與符愛存等[12]和Wan等[8]研究結(jié)果一致。但石迎輝等[13]研究認(rèn)為，調(diào)節(jié)幅度不受影響，分析原因可能與該研究納入的研究對象年齡[9～16(平均12.5±3.6)歲]、研究時(shí)間(6mo)以及調(diào)節(jié)幅度的測量方法(霧視法，本研究采用移近法，通常霧視法測量結(jié)果略低于移近法)等有關(guān)，也可能與瞳孔測定的光照度及檢查的時(shí)間點(diǎn)不同有關(guān)。因本次研究尚未停止治療4wk以上進(jìn)行各觀察指標(biāo)的檢測，未觀察到停藥較長時(shí)間之后有無近視反跳及調(diào)節(jié)能力、瞳孔直徑是否有恢復(fù)，后續(xù)的研究會增加上述內(nèi)容。

綜上，低濃度阿托品滴眼液聯(lián)合角膜塑形鏡矯治青少年近視在短期內(nèi)應(yīng)用是安全有效的，在嚴(yán)格掌握適應(yīng)證及專業(yè)人員熟練驗(yàn)配、嚴(yán)密隨訪的情況下，可以考慮在臨床上先應(yīng)用于近視進(jìn)展較快或單純角膜塑形鏡控制效果不理想的患者。