亞臨床甲狀腺功能減退與2型糖尿病微血管并發(fā)癥的關(guān)系研究

葉靜文 鄧嘉進(jìn) 梁慰強(qiáng) 羅海釗 李惠賢 舒毅

【摘要】 目的：探討2型糖尿病患者合并亞臨床甲狀腺功能減退癥（SCH）與糖尿病腎病、糖尿病視網(wǎng)膜病變的關(guān)系。方法：選取2018年1月-2019年10月本院收治的2型糖尿病患者646例，按甲狀腺功能分為SCH組（n=47）與正常組（n=599）。分析兩組臨床資料，比較兩組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、用藥情況、糖尿病腎病與糖尿病視網(wǎng)膜病變的患病率。分析有無SCH與糖尿病微血管并發(fā)癥的關(guān)系。結(jié)果：SCH組女性比例、促甲狀腺激素（TSH）、服用非諾貝特的比例均高于正常組，而舒張壓（DBP）、有吸煙史比例、腎小球?yàn)V過率（eGFR）均低于正常組（P<0.05）。SCH組尿微量白蛋白肌酐比（ACR）≥300 mg/g

比例高于正常組（P<0.05）。校正性別、年齡因素后，SCH為ACR≥300 mg/g的危險(xiǎn)因素（OR=2.43，P=0.03）。結(jié)論：SCH與糖尿病腎病存在一定相關(guān)性，定期監(jiān)測2型糖尿病患者甲狀腺功能，及早發(fā)現(xiàn)SCH，可能會對預(yù)防及治療糖尿病腎病有幫助。

【關(guān)鍵詞】 2型糖尿病 亞臨床甲狀腺功能減退癥 糖尿病微血管并發(fā)癥

Association between Subclinical Hypothyroidism and Microvascular Complications in Type 2 Diabetic Patients/YE Jingwen， DENG Jiajin， LIANG Weiqiang， LUO Haizhao， LI Huixian， SHU Yi. //Medical Innovation of China， 2020， 17（11）： 056-060

[Abstract] Objective： To investigate the relationship between subclinical hypothyroidism （SCH） and diabetic nephropathy， diabetic retinopathy in type 2 diabetes patients. Method： A total of 646 patients with type 2 diabetes from January 2018 to October 2019 in our hospital were selected. According to thyroid function， they were divided into SCH group （n=47） and normal group （n=599）. Clinical data of the two groups were analyzed. The laboratory indicators， medication use， prevalence rates of diabetic nephropathy and diabetic retinopathy were compared between the two groups. The relationship between the presence or absence of SCH and diabetic microvascular complications was analyzed. Result： The proportion of females， thyrotropin （TSH） and take fenofibrate in the SCH group were higher than those of the normal group， while the diastolic blood pressure （DBP）， the proportion with smoking history and the glomerular filtration rate （eGFR） were lower than those of the normal group （P<0.05）. The proportion of urinary albuminto-ereatinine ratio （ACR）≥300 mg/g in the SCH group was higher than that in the normal group （P<0.05）. After adjusting for gender and age， SCH was a risk factor for ACR≥300 mg/g （OR=2.43， P=0.03）. Conclusion： There is a certain correlation between SCH and diabetic nephropathy， regular monitoring of thyroid function in patients with type 2 diabetes and early detection of SCH may be helpful for the prevention and treatment of diabetic nephropathy.

[Key words] Type 2 diabetes Subclinical hypothyroidism Diabetic microvascular complications

First-authors address： Affiliated Nanhai Hospital of Southern Medical University， Foshan 528000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2020.11.014

亞臨床甲狀腺功能減退癥（subclinical hypothyroidism，SCH）是指血清促甲狀腺激素（TSH）水平升高，但甲狀腺激素仍在正常范圍內(nèi)的病理狀態(tài)。SCH與代謝綜合征相關(guān)，2型糖尿病患者中SCH的患病率會高于一般人群[1-2]。在一項(xiàng)包括來自17項(xiàng)研究、7 378名糖尿病患者的薈萃分析中報(bào)道SCH的患病率為4.69%～18.86%[3-5]。雖然SCH通常無癥狀，但與高脂血癥、動脈粥樣硬化相關(guān)[6]。糖尿病腎病及糖尿病視網(wǎng)膜病變同屬于糖尿病微血管并發(fā)癥，關(guān)于SCH和糖尿病微血管并發(fā)癥的關(guān)系報(bào)道不一[7-9]。本研究通過分析2型糖尿病合并SCH患者的臨床資料，探討SCH與糖尿病腎病、糖尿病視網(wǎng)膜病變的相關(guān)性，為2型糖尿病微血管并發(fā)癥的防治提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年1月-2019年10月本院收治的2型糖尿病患者646例，納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡18～90歲;均符合世界衛(wèi)生組織1999年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并急性并發(fā)癥、妊娠、惡性腫瘤、肝功能異常、嚴(yán)重感染性疾病以及既往已有明確甲狀腺疾病史或正使用影響甲狀腺功能藥物患者。按甲狀腺功能分為SCH組（n=47）與正常組（n=599）。本研究已經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法 回顧性分析兩組臨床資料，包括糖尿病病程、高血壓病史、吸煙史、測量身高、體重、血壓，計(jì)算體重指數(shù)（BMI）。統(tǒng)計(jì)兩組二甲雙胍、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）、他汀類、阿司匹林等可能會影響TSH水平或糖尿病血管并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)的藥物使用情況。測定兩組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，禁食10 h后空腹采血，使用全自動生化儀（奧林巴斯AU5800）測定總膽固醇（TCH）、低密度脂蛋白（LDL）、甘油三酯（TG）、肌酐（Cr）、尿素氮（BUN）、胱抑素C（cys C）、C反應(yīng)蛋白（CRP）。利用高壓液相色譜法（愛科來AMADS）測定糖化血紅蛋白（HbA1c）。尿微量白蛋白測定采用免疫比濁法，尿肌酐測定采用肌酶法。根據(jù)中國人MDRD公式計(jì)算腎小球?yàn)V過率（eGFR），eGFR=175×Cr-1.234×年齡-0.179×（女性×0.79）。利用化學(xué)發(fā)光法（新產(chǎn)業(yè)MAGLUMI?4000 Plus）測定TSH、FT3及FT4。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn) （1）SCH診斷標(biāo)準(zhǔn)：血清TSH>

4.0 μIU/mL，F(xiàn)T4、FT3水平在正常范圍內(nèi)。TSH正常值為0.3～4.5 μIU/mL;FT3正常值為2～2.4 pg/mL;FT4正常值為8.9～17.2 pg/mL。（2）糖尿病腎病診斷標(biāo)準(zhǔn)：重復(fù)3次收集空腹尿液標(biāo)本檢測尿微量白蛋白/肌酐比值（ACR），求平均值。臨床排除其他腎臟疾病，ACR≥30 mg/g診斷為糖尿病腎病。根據(jù)美國腎臟病基金會K/DOQI指南對慢性腎臟?。–KD）進(jìn)行分期。CKD1期：eGFR≥90 mL/（min·1.73 m2）;

CKD2期：eGFR 60～89 mL/（min·1.73 m2）;CKD3期：eGFR 30～59 mL/（min·1.73 m2）;CKD4、5期：eGFR <30 mL/（min·1.73 m2）。（3）糖尿病視網(wǎng)膜病變診斷標(biāo)準(zhǔn)：由眼科醫(yī)生進(jìn)行眼底鏡檢查或眼底熒光造影檢查確診。

1.4 觀察指標(biāo) 比較兩組臨床資料、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及用藥情況;比較兩組糖尿病腎病與糖尿病視網(wǎng)膜病變的患病率;分析SCH與2型糖尿病微血管并發(fā)癥的相關(guān)性。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 19.0軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗(yàn);不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用M（P25，P75）表示，比較采用秩和檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn);多因素分析采用Logistic回歸分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 SCH組女性比例高于正常組，而舒張壓（DBP）與有吸煙史比例均低于正常組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;兩組年齡、病程、合并高血壓比例、收縮壓（SBP）及BMI比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

2.2 兩組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 兩組FT3、FT4、HbA1c、LDL-C、TCH、TG、Cr、BUN、cys C及CRP比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;SCH組TSH高于正常組，而eGFR低于正常組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.3 兩組用藥情況比較 兩組服用二甲雙胍、ACEI、ARB、他汀類及阿司匹林的比例比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;SCH組服用非諾貝特的比例高于正常組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.4 兩組糖尿病微血管并發(fā)癥患病率比較 兩組糖尿病腎病患病率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。但SCH組ACR≥300 mg/g比例高于正常組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組CKD分期與糖尿病視網(wǎng)膜病變患病率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表4。

2.5 Logistic多因素回歸分析 分別以ACR≥

300 mg/g、eGFR<60 mL/（min·1.73 m2）及糖尿病視網(wǎng)膜病變?yōu)橐蜃兞浚孕詣e、年齡、有無SCH;或性別、年齡、病程、有無SCH;或性別、年齡、病程、BMI、HbA1c、吸煙史、高血壓、有無SCH為自變量，行Logistic多因素回歸分析。校正性別、年齡因素后，SCH為ACR≥300 mg/g的危險(xiǎn)因素（P=0.030），但進(jìn)一步校正病程、BMI、HbA1c、吸煙史、高血壓因素后，SCH與ACR≥300 mg/g無關(guān)（P=0.097）。SCH與糖尿病視網(wǎng)膜病變無相關(guān)性（P>0.05）。見表5。

3 討論

在一般人群與糖尿病人群中，SCH在女性中比男性更常見，TSH水平的升高與年齡增長有關(guān)[10-13]。本研究中，SCH組女性比例高于正常組（P<0.05），兩組糖尿病腎病患病率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。但SCH組ACR≥300 mg/g比例高于正常組（P<0.05），SCH為ACR≥300 mg/g的危險(xiǎn)因素（P<0.05），與Furukawa等[10]的研究結(jié)果相似，而與文獻(xiàn)[5-7]SCH組糖尿病腎病患病率升高的研究結(jié)果有所不同。由于診斷標(biāo)準(zhǔn)不同，F(xiàn)urukawa等[10]的研究以ACR>300 mg/g作為糖尿病腎病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，糖尿病腎病的發(fā)病率僅為7.0%。Han等[3]報(bào)道的薈萃分析提示SCH與糖尿病腎病的聯(lián)合OR值為1.74，95%CI為（1.34，2.28），而Kim等[11]的研究卻提示SCH與糖尿病腎病無關(guān)。導(dǎo)致結(jié)果差異的原因可能與研究設(shè)計(jì)、參與者特征和種族有關(guān)。糖尿病病程和年齡是糖尿病腎病的危險(xiǎn)因素，但在Kim等[11]的研究中，其納入對象的糖尿病病程短于本研究及文獻(xiàn)[6-10]，且其納入對象并未排除既往合并甲狀腺疾病的受試者，可能會對結(jié)果造成影響。

盡管目前對SCH與糖尿病腎病的關(guān)系存在爭議，但已經(jīng)提出一些可能的機(jī)制，甲狀腺激素在腎臟的發(fā)育和生理中起著重要的作用。據(jù)報(bào)道，SCH患者的肌酐水平升高，GFR下降，與SCH降低心輸出量、增加外周血管阻力來改變腎血流動力學(xué)有關(guān)[12-17]。甲狀腺功能減退患者的GFR大約比甲狀腺功能正常的人降低三分之一[18]。另外，SCH患者與甲減患者一樣，也存在內(nèi)皮功能障礙，其特征是內(nèi)皮依賴性血管舒張減少和一氧化氮舒張血管的功能受損，這一現(xiàn)象獨(dú)立于血脂異常，并通過左旋甲狀腺素治療得到改善[19]。Shin等[20]研究對309例CKD 2～4期合并SCH患者隨訪3年，發(fā)現(xiàn)甲狀腺激素治療不僅可延緩eGFR下降、保護(hù)腎功能，而且是CKD合并SCH患者腎臟預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測因素。筆者認(rèn)為，內(nèi)皮功能障礙不僅與動脈粥樣硬化相關(guān)，也與糖尿病腎病相關(guān)。SCH可能通過血管內(nèi)皮功能障礙在糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。

在大多數(shù)伴有微量白蛋白尿升高的糖尿病患者中，應(yīng)該考慮到是否存在糖尿病視網(wǎng)膜病變。SCH毛細(xì)血管基底膜增厚表現(xiàn)為毛細(xì)血管和毛細(xì)血管前小動脈的增厚，常伴有內(nèi)皮功能障礙，這些變化引起小血管功能障礙，可能會導(dǎo)致患者視網(wǎng)膜病變[21]。但目前對SCH與糖尿病視網(wǎng)膜病變的關(guān)系存在爭議。

本研究發(fā)現(xiàn)合并SCH患者糖尿病視網(wǎng)膜病變患病率與甲狀腺功能正常者無明顯差異，與文獻(xiàn)[6-7，12]研究結(jié)果相似。但文獻(xiàn)[13]報(bào)道合并SCH的2型糖尿病患者視危性糖尿病視網(wǎng)膜病變（嚴(yán)重程度大于中度非增生性糖尿病視網(wǎng)膜病）風(fēng)險(xiǎn)增加;即使在甲狀腺功能正常組中，TSH介于2.0～

4.0 μIU/mL的2型糖尿病患者視危性糖尿病視網(wǎng)膜病變風(fēng)險(xiǎn)較TSH在0.4～2.0 μIU/mL的患者明顯升高。Kim等[11]也報(bào)道SCH患者重度糖尿病性視網(wǎng)膜病變（重度非增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變或增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變）的患病率明顯高于正常甲狀腺功能組，SCH與2型糖尿病患者的嚴(yán)重糖尿病視網(wǎng)膜病變獨(dú)立相關(guān)。導(dǎo)致結(jié)果的差異可能與樣本量以及是否對糖尿病視網(wǎng)膜病變進(jìn)行分層有關(guān)。

綜上所述，2型糖尿病合并SCH女性患者較多。SCH是2型糖尿病患者糖尿病腎病（ACR≥300 mg/g）的危險(xiǎn)因素，可能成為預(yù)防糖尿病腎病發(fā)展的新靶點(diǎn)。應(yīng)對2型糖尿病患者進(jìn)行甲狀腺功能篩查。進(jìn)一步的縱向研究是必要的，以確定SCH和糖尿病微血管病變之間的關(guān)系，并闡明甲狀腺素替代治療對糖尿病腎病的影響。

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（收稿日期：2020-01-14） （本文編輯：田婧）