盧茜 朱敏洪道俊

1 臨床資料

患者男性，24歲，因 “肢體震顫1年，踮腳無力6個月”于2019年12月11日就診于我院。

患者自1年前無明顯誘因出現(xiàn)雙上肢震顫，主要為手指的低幅高頻震顫，持物時有時加重，緊張時也有時加重。癥狀持續(xù)存在，逐步出現(xiàn)手掌和腕部的震顫，影響持筷進食，有時持筆書寫也受影響。不伴行動遲緩，不伴心慌和心悸，無食欲改變，無肌無力和肌肉跳動。數(shù)個月后出現(xiàn)雙下肢震顫，主要為膝關(guān)節(jié)及以下低幅高頻震顫，特別容易出現(xiàn)在起步階段，或者久站后，無肢體無力麻木，無肢體酸脹痙攣。此次就診6個月前患者走路時感覺腳掌蹬地?zé)o力，隨后發(fā)現(xiàn)不能踮腳走路，患者非常在意這個癥狀，開始在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院多次就診，具體診療不詳，但癥狀持續(xù)存在，且于5個月前出現(xiàn)雙足底麻木，行走踩棉花感。肢體震顫癥狀持續(xù)存在，且更易在活動或者用力情況下出現(xiàn)。患者蹲下站起、上樓、上肢抬舉等活動均不受影響，無上肢麻木，無肢體發(fā)涼和疼痛感。無皮膚和口腔潰瘍，無肢體水腫。自發(fā)病以來，精神、飲食、睡眠尚可，無發(fā)熱，體重?zé)o明顯改變，無大小便功能障礙。既往史無其他特殊疾病，自幼按計劃進行免疫接種，無特殊藥物史，也無特殊毒物接觸史，家族內(nèi)無特殊遺傳病史，也無類似家系患者。

體格檢查：體溫36.5℃，脈搏109次/min，呼吸16次/min，血壓104 mmHg/77 mmHg，在前胸、腹部、腰部可見隆起皮膚表面的暗紅色、多發(fā)散在、大小不等、形狀不規(guī)則、壓之不褪色的皮疹，心肺腹查體未見明顯異常。意識清楚，言語流利清晰，智能檢查正常。顱神經(jīng)檢查未見明確異常。雙側(cè)乳頭平面以下疼溫覺減退，足底尤甚。雙側(cè)肘、膝關(guān)節(jié)以下音叉震動覺減退。雙側(cè)踝關(guān)節(jié)和足趾跖伸肌力4-級，雙側(cè)踝關(guān)節(jié)和足趾背屈肌力5-級，其余肢體肌力5級。無肌肉萎縮。肌張力正常。四肢腱反射未引出。腹壁反射對稱引出。病理征陰性。雙側(cè)指鼻試驗?zāi)芡瓿桑梢娨庀蛐哉痤?，雙側(cè)輪替試驗和跟膝脛試驗穩(wěn)準。閉目難立征陽性。雙側(cè)下眼瞼，以及四肢呈低幅高頻意向性震顫，緊張時肢體震顫加重，引起四肢遠端關(guān)節(jié)的抖動。腦膜刺激征陰性。

輔助檢查：血常規(guī)、大小便常規(guī)、肝腎功能、凝血功能、血糖、血脂、電解質(zhì)、肌酶譜、同型半胱氨酸、甲狀腺功能、維生素B12、葉酸、銅藍蛋白、C反應(yīng)蛋白、抗CCP抗體、抗核抗體、風(fēng)濕抗體未見明顯異常。血尿λ和κ輕鏈水平正常，血清免疫固定電泳IgM/A/G未見異常條帶，血清蛋白電泳無異常。腦脊液初壓130 mmH2O，無色清亮透明，無凝塊，潘氏試驗 4+，白細胞總數(shù) 2×106/L（正常值：0～8×106/L），腦脊液蛋白 2791 mg/L（正常值：150～450 mg/L），腦脊液糖4.12 mmol/L（正常值：2.8～4.5 mmol/L），腦脊液氯 121 mmol/L（正常值：120～132 mmol/L），腦脊液革蘭染色、改良抗酸染色、墨汁染色、脫落細胞學(xué)均陰性。經(jīng)免疫斑點法檢測患者血清與腦脊液周圍神經(jīng)抗體譜，顯示NF155 IgG4抗體陽性（血清 1：100，腦脊液 1：10）。頭顱和頸胸脊髓核磁成像未見明顯異常。運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度顯示雙側(cè)脛神經(jīng)和腓總神經(jīng)未記錄到動作電位；左側(cè)正中神經(jīng)傳導(dǎo)速度23 m/s，伴傳導(dǎo)阻滯；右側(cè)正中神經(jīng)傳導(dǎo)速度11 m/s，伴傳導(dǎo)阻滯；尺神經(jīng)傳導(dǎo)速度左側(cè)20 m/s，右側(cè)21 m/s，均伴傳導(dǎo)阻滯。感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度顯示左側(cè)腓淺神經(jīng)和左尺神經(jīng)未記錄到動作電位，右側(cè)正中神經(jīng)和尺神經(jīng)傳導(dǎo)速度和潛伏期正常。雙側(cè)正中神經(jīng)F波未引出。針刺肌電圖顯示右側(cè)大魚際肌和右腓腸肌呈神經(jīng)源性改變，右三角肌、左脛前肌、左股四頭肌未見異常。全脊神經(jīng)核磁成像（圖1A）顯示雙側(cè)頸叢神經(jīng)根和臂叢神經(jīng)及其分支正中神經(jīng)、尺神經(jīng)、橈神經(jīng)（圖1B），以及腰叢及其分支坐骨神經(jīng)、閉孔神經(jīng)、股神經(jīng)明顯對稱性增粗和水腫（圖1C），脛神經(jīng)和腓總神經(jīng)遠端累及相對輕微（圖1D）。

病理檢查：治療前經(jīng)患者知情同意，行左側(cè)腓腸神經(jīng)活體組織檢查。蘇木精-伊紅（HE）染色顯示神經(jīng)外衣結(jié)構(gòu)正常，血管壁未見壞死和炎細胞浸潤，神經(jīng)束衣內(nèi)結(jié)構(gòu)正常，未見明顯水腫和吞噬現(xiàn)象 （圖2A）。髓鞘堿性蛋白（myelin basic protein，MBP）免疫組化染色顯示髓鞘形態(tài)正常，但密度輕度下降（圖 2B）。神經(jīng)絲蛋白（neurofilament，NF）免疫組化顯示大有髓神經(jīng)纖維密度輕度減少，無髓神經(jīng)纖維密度基本正常（圖2C）。淋巴細胞分類免疫組化染色未見 CD3、CD4、CD8、CD20陽性細胞，僅見個別 CD68吞噬細胞浸潤（圖2D）。根據(jù)患者臨床-免疫-病理檢測結(jié)果，該患者診斷NF155 IgG4抗體陽性慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)病[anti-neurofascin-155（NF155）immunoglobulin G4 （IgG4） antibody associated with chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy]。

治療：確診后給予甲基強的松龍1000 mg 5 d，500 mg 5 d，改為醋酸潑尼松60 mg/d，同時給予多種維生素營養(yǎng)神經(jīng)治療。激素沖擊治療后，患者雙下肢無力和麻木癥狀無好轉(zhuǎn)，震顫癥狀反而加重。建議患者使用靜注人丙種球蛋白，因經(jīng)濟原因患者未接受。出院后患者繼續(xù)口服激素治療，隨后因新型冠狀病毒肺炎疫情，患者缺藥未再堅持口服激素治療。2020年4月電話隨訪，患者仍存在肢體震顫和肢體麻木，及足部踮腳無力，癥狀無明顯改善，也無明顯加重。

圖1 脊神經(jīng)核磁成像 A：全部脊神經(jīng)根及主干增粗和水腫；B：雙側(cè)頸神經(jīng)根和臂叢神經(jīng)尤為增粗和水腫；C：腰叢及其分支坐骨神經(jīng)、閉孔神經(jīng)、股神經(jīng)對稱性增粗和水腫；D：脛神經(jīng)和腓總神經(jīng)增粗和水腫稍輕微

圖2 腓腸神經(jīng)活檢病理改變 A：HE染色可見神經(jīng)外衣和束衣結(jié)構(gòu)正常，血管壁正常；B：MBP免疫組化染色可見有髓神經(jīng)纖維形態(tài)正常，但密度輕度下降；C：NF免疫組化染色可見有髓神經(jīng)纖維密度減少，無髓神經(jīng)纖維密度基本正常；D：CD68免疫組化染色顯示神經(jīng)內(nèi)衣個別巨噬細胞浸潤

2 討論

慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)病 （chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy，CIDP）是以周圍神經(jīng)近端慢性脫髓鞘為主要病變的自身免疫性運動感覺性周圍神經(jīng)病[1-2]。其發(fā)病率在1.9/100000～7.7/100000，發(fā)病年齡多在20～60歲之間，經(jīng)典型CIDP病程呈慢性進展或緩解-復(fù)發(fā)型，大部分患者對免疫治療反應(yīng)良好[3]。除了經(jīng)典型CIPD，臨床上會遇到一些病例對免疫治療反應(yīng)不佳，且臨床癥狀進行性發(fā)展伴震顫，此類CIDP相對罕見，多和朗飛結(jié)旁抗體——NF155抗體和接觸蛋白1（contactin-1，CNTN1）抗體等相關(guān)[4-5]。

CIDP患者中NF155抗體陽性的比率為3%～7%，抗體以IgG4亞型為主，個別可以是IgG1/2/3[6-8]。陽性患者多青年起病，平均年齡在30歲左右，臨床常表現(xiàn)為遠端受累更為明顯的對稱性脫髓鞘性周圍神經(jīng)病[9-10]。本例患者為青年男性，起病緩，病程長，進行性加重，表現(xiàn)為四肢遠端獲得性脫髓鞘性對稱性周圍神經(jīng)??；查體可見雙下肢運動和深淺感覺障礙，感覺性共濟失調(diào)，四肢反射均未引出；腦脊液蛋白顯著增高且存在蛋白-細胞分離現(xiàn)象；因此符合經(jīng)典的NF155 IgG4抗體陽性CIDP臨床特點[10-11]。然而，患者出現(xiàn)足跖伸肌力明顯下降，導(dǎo)致足掌踮腳無力，而不同于多數(shù)長度依賴性周圍神經(jīng)病患者以足背屈肌力下降為突出[12]，是否具有疾病特異性尚需進一步觀察。

本例患者以肢體震顫作為首發(fā)癥狀，表現(xiàn)為低幅高頻意向性和姿勢性震顫，此臨床癥狀在NF155 IgG4抗體陽性CIDP患者中需要引起重視。震顫是神經(jīng)系統(tǒng)常見的臨床癥狀，一般在錐體外系病變中常見，然而在神經(jīng)肌肉病患者中震顫也常能遇到[13]。文獻報告顯示42%～53.8%的NF155抗體相關(guān)CIDP患者中可以觀察到震顫，表現(xiàn)為特征性低頻率、高波幅、致殘性的姿勢性和意向性震顫，多分布在雙上肢遠端，罕見頭部和下肢震顫[7,9,14]。然而本例患者同時伴隨了下肢和下眼瞼的震顫，提示震顫的分布可以有泛化的趨勢。NF155 IgG4抗體陽性CIDP患者發(fā)生震顫的病理生理過程尚未完全闡明，研究表明周圍神經(jīng)傳導(dǎo)異常在震顫的發(fā)生中具有一定作用，支持牽張反射機制的參與[15]，另有研究顯示NF155敲除大鼠小腦浦肯野神經(jīng)元變性，出現(xiàn)明顯的震顫和共濟失調(diào)[16]，因此周圍和中樞神經(jīng)機制可能都參與震顫的發(fā)生。研究顯示此類患者的震顫對多數(shù)傳統(tǒng)治療震顫的藥物效果不敏感，而病因治療可改善部分患者的震顫[16]，我們的臨床觀察也支持該觀點?？傊?，NF155 IgG4抗體陽性CIDP患者發(fā)生震顫比率較高，又可能加重患者的功能殘疾，因此敏銳地在此類患者中識別震顫的存在，既能幫助鑒別診斷，也有利于改善患者的生活質(zhì)量。

本例患者的脊神經(jīng)核磁成像顯示幾乎所有的脊神經(jīng)都存在增粗和水腫，頸叢和腰叢的神經(jīng)根尤為突出，而肢體遠端受累相對輕。文獻報告抗NF155 IgG4抗體陽性CIDP患者核磁可見神經(jīng)根和神經(jīng)叢粗大和水腫，神經(jīng)干節(jié)段性增粗，也有表現(xiàn)為普遍輕微增粗或正常者，可能與病程長短和嚴重程度等因素有關(guān)[7,9,17]。盡管神經(jīng)核磁改變不具特異性，但是目前文獻報告的進行了神經(jīng)核磁的NF155抗體相關(guān)CIDP患者，幾乎都表現(xiàn)為神經(jīng)根的顯著粗大和水腫，甚至如本例患者一樣出現(xiàn)假性脊髓感覺平面，因此當(dāng)核磁顯示神經(jīng)根顯著粗大時，要想到抗NF155 IgG4抗體陽性CIDP患者的可能。

電生理檢查是CIDP最核心的輔助檢查，此例患者出現(xiàn)神經(jīng)傳導(dǎo)速度的顯著下降伴隨傳導(dǎo)阻滯，符合CIDP的診斷標(biāo)準[2]。但患者青年男性，慢性起病，顯著的脫髓鞘性周圍神經(jīng)病，在入院初期臨床上較難和遺傳性運動感覺神經(jīng)病鑒別，因此神經(jīng)活檢對鑒別診斷有一定幫助[18]。腓腸神經(jīng)活檢僅顯示大有髓神經(jīng)纖維密度輕度減少，未見神經(jīng)內(nèi)衣的巨噬細胞侵入，此改變符合結(jié)旁抗體相關(guān)CIDP的病理改變特點，而不同于一般CIDP的有髓神經(jīng)纖維出現(xiàn)節(jié)段性脫髓鞘，雪旺細胞增生并形成洋蔥球樣結(jié)構(gòu)，以及神經(jīng)內(nèi)膜水腫和單核細胞浸潤等[19]。

糖皮質(zhì)激素是CIDP的首選治療藥物，37%～62%NF155 IgG4抗體陽性CIDP對激素敏感，其中口服激素的有效率高于靜脈激素（62.5%vs.37.5%），這可能是由于口服激素有助于長時間維持治療[9]。但本例患者使用激素后，震顫較前加重，說明該患者對激素治療效果差，但加重原因不明。文獻報告對丙種球蛋白和激素?zé)o效的患者，可嘗試予以利妥昔單抗[20]或嗎替麥考酚酯[21]以緩解癥狀并預(yù)防復(fù)發(fā)。神經(jīng)損害程度與病程長短是影響該病療效的主要因素?？傮w而言，限于目前樣本量小，NF155 IgG4抗體陽性CIDP的治療尚沒有明確的指南推薦意見。

3 點評

近年來朗飛結(jié)/結(jié)旁病（nodo-paranodopathy）日益受到關(guān)注，該病是一種臨床表型類似于CIDP的周圍神經(jīng)病，常見的靶抗原均位于朗飛結(jié)或結(jié)旁區(qū)，包括：NF155、NF186、CNTN1、CNTN2、Gliomedin、CASPR1、NrCAM、VGKC 等。其中NF155是位于朗飛結(jié)旁區(qū)髓襻上的粘附蛋白，與軸突膜接觸蛋白CNTN1、接觸蛋白相關(guān)蛋白CASPR1連接，使髓襻錨定于軸突上，形成間隔樣連接，有助于髓鞘絕緣以完成電信號跳躍式傳導(dǎo)[22]。NF155 IgG4抗體陽性CIDP具有相對特異的臨床和預(yù)后，日常臨床工作中只要保持對該病的警惕性，應(yīng)該不難認識。隨著近年來周圍神經(jīng)抗體檢測的普及，CIDP特異性抗體陽性率可能越來越高，朗飛結(jié)/結(jié)旁病概念將受到更多重視。這些抗體的發(fā)現(xiàn)有助于深入了解非典型CIDP的病理生理機制和臨床表型，有助于制定個體化治療方案，以改善癥狀并預(yù)防進一步的神經(jīng)損傷。