陳玉霞

商丘市第三人民醫(yī)院，河南 商丘 476000

癲癇是小兒多發(fā)疾病，超過一半的癲癇患兒首次發(fā)作是在兒童時(shí)期，癲癇發(fā)病緩慢、病程長(zhǎng)、難以徹底治愈、容易反復(fù)發(fā)作，對(duì)患兒生活以及生長(zhǎng)發(fā)育都有嚴(yán)重影響[1]。其致病因素尚未明確，是一種發(fā)作性、慢性疾病，由多種原因引起的腦功能障礙[2]。小兒時(shí)期癲癇發(fā)病的主要原因是顱腦外傷、熱驚厥、中樞系統(tǒng)感染、代謝障礙、遺傳、圍生期和產(chǎn)前等多種因素。醫(yī)學(xué)界大多認(rèn)為癲癇是由大腦灰質(zhì)神經(jīng)元超同步化、反復(fù)異常的放電所致，具體是因不同病因?qū)е碌碾娦盘?hào)、腦部神經(jīng)元電位傳遞異常，而引發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)短暫、突然的障礙，屬于一類慢性疾病[3-4]。West綜合征為癲癇的一個(gè)亞型，能夠極大的影響患兒的認(rèn)知能力與心理健康，病情較為嚴(yán)重，一般情況下，原發(fā)性癲癇不會(huì)影響患兒的智力[5]。研究發(fā)現(xiàn)，目前臨床大多數(shù)癲癇患兒對(duì)癲癇不同程度發(fā)作均產(chǎn)生擔(dān)憂，自身社會(huì)角色出現(xiàn)弱化，恥辱感逐漸形成，小兒生長(zhǎng)發(fā)育受到影響，同時(shí)會(huì)產(chǎn)生心理疾病。兒童階段機(jī)體各個(gè)系統(tǒng)還未完全成熟發(fā)育，尤其是神經(jīng)系統(tǒng)在兒童時(shí)期受影響的可能性很大，很容易出現(xiàn)智力、認(rèn)知方面的發(fā)育異常，所以對(duì)于小兒癲癇，在明確診斷后必須積極實(shí)施治療，以最大程度控制病情，緩解癥狀，減輕對(duì)小兒生長(zhǎng)發(fā)育的影響[6]。

癲癇的發(fā)生發(fā)展與免疫有著密切關(guān)系，因此還是一種免疫相關(guān)性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，癲癇的發(fā)生與進(jìn)展與炎性因子密切相關(guān)，癲癇發(fā)作時(shí)，各種炎性因子加重神經(jīng)元損傷，補(bǔ)體級(jí)聯(lián)反應(yīng)和IL-6、TNF和IL-1β等前炎癥因子均能明確促進(jìn)癲癇的發(fā)生、發(fā)展。研究證實(shí)，神經(jīng)元細(xì)胞在腦內(nèi)炎癥的作用下興奮性明顯增高，并加速癲癇發(fā)生，而大腦膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元的損傷又加劇炎癥。研究發(fā)現(xiàn)，癲癇患者血清hs-CRP、IL-6、TNF-α水平是炎性反應(yīng)的重要指標(biāo)，較健康人群有較大的差異，因此為了解癲癇的炎性反應(yīng)情況，檢測(cè)患者血清hs-CRP、IL-6、TNF-α水平非常必要。同時(shí)，癲癇反復(fù)、長(zhǎng)期發(fā)作的重要發(fā)病機(jī)制之一是炎癥和免疫因素，癲癇治療中減少顱內(nèi)的免疫炎癥反應(yīng)起著重要的作用。核因子(NF-kB)與炎癥免疫反應(yīng)密切相關(guān)，參與多種基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控，是一種具有多向轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)作用的蛋白質(zhì)。Toll樣受體(Toll like receptor，TLR)可激活NF-kB，TLR4活化后，通過調(diào)節(jié)TLR4/NF-kB信號(hào)通路來(lái)緩解神經(jīng)元凋亡發(fā)生，它是先天性免疫反應(yīng)識(shí)別病原體的一個(gè)重要分子[7]。左乙拉西坦能夠通過調(diào)節(jié)患兒機(jī)體神經(jīng)遞質(zhì)釋放，進(jìn)而控制癲癇發(fā)作，是一類新型抗癲癇藥物；本研究具體分析其用于小兒癲癇治療中的效果及對(duì)Toll樣受體4(TLR4)、核因子(NF-kB)及炎癥因子IL-6、TNF-α、hs-CRP水平的影響。

1 對(duì)象及方法

1.1對(duì)象以商丘市第三人民醫(yī)院2015-04—2019-04收治的103例小兒癲癇為對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為2組，觀察組52例，男30例，女22例，年齡3～10(6.38±2.70)歲；病程1～8(4.63±2.19)個(gè)月。對(duì)照組51例，男28例，女23例，年齡4～11(6.95±2.94)歲；病程2～8(5.02±2.33)個(gè)月。2組年齡、性別、病程比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合癲癇診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡不超過12歲；③癲癇發(fā)作頻率2次/月以上；④參與研究前未接受過相關(guān)治療；⑤患兒家長(zhǎng)對(duì)本研究?jī)?nèi)容知情并簽署同意書，研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①病變導(dǎo)致大腦多個(gè)部位受侵，存在嚴(yán)重生命危險(xiǎn)；②近期接受過抗癲癇治療；③對(duì)研究藥物過敏；④合并其他嚴(yán)重疾?。虎萜渌环霞{入標(biāo)準(zhǔn)者。

1.2方法2組患兒均先接受常規(guī)治療，控血壓、抗感染、水電解質(zhì)紊亂糾正等。對(duì)照組加用卡馬西平治療，每天5 mg/kg，間隔1周增加一次用藥劑量，至每天10 mg/kg，最大劑量不超過每天20 mg/kg。持續(xù)治療3個(gè)月。

觀察組患兒接受左乙拉西坦治療，初始給藥劑量為每天8～24 mg/kg，間隔1周增加一次用藥劑量，維持劑量為每天20～50 mg/kg，最大劑量不超過每天50 mg/kg。治療期間如果患兒癲癇發(fā)作，增加用藥劑量，但每天控制在2 g/d以下，持續(xù)治療3個(gè)月。

1.3評(píng)價(jià)指標(biāo)

1.3.1 療效標(biāo)準(zhǔn)：完全控制：治療后患兒癲癇完全無(wú)發(fā)作，停藥后無(wú)復(fù)發(fā)；基本控制：治療后患兒癲癇發(fā)作頻率下降超過四分之三，其他伴隨癥狀消失；好轉(zhuǎn)：治療后患兒癲癇發(fā)作頻率下降1/2～3/4，其他伴隨癥狀消失；無(wú)效：治療后患兒癲癇發(fā)作頻率下降不足50%，其他伴隨癥狀仍明顯?？傆行?完全控制率+基本控制率+好轉(zhuǎn)率[8]。

1.3.2 Toll樣受體4(TLR4)/核因子(NF-kB)水平：分別在治療前、治療后抽取患兒清晨空腹?fàn)顟B(tài)下6 mL靜脈血液，低溫下行15 min離心處理，離心速度2 000 r/min，進(jìn)行血清的常規(guī)分離，通過酶聯(lián)免疫吸附法(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)對(duì)血清TLR4、NF-kB水平進(jìn)行測(cè)定，選擇美國(guó)R&D公司的試劑盒，嚴(yán)格依據(jù)說明書進(jìn)行操作。

1.3.3 炎癥因子水平：分別在治療前、治療結(jié)束后抽取患兒清晨空腹?fàn)顟B(tài)下6 mL靜脈血液，低溫下行15 min離心處理，離心速度2 000 r/min，進(jìn)行血清的常規(guī)分離，血清白介素6(interleukin-6，IL-6)采用人IL-6 ELISA 試劑盒(南京裴爾森生物科技有限公司)進(jìn)行檢測(cè)，血清腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)采用人TNF-αELISA試劑盒(上海億欣生物科技有限公司)進(jìn)行檢測(cè)，血清超敏C反應(yīng)蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP)采用人 hs-CRP ELISA 試劑盒(上海源葉生物科技有限公司)進(jìn)行檢測(cè)。

2 結(jié)果

2.12組患兒總有效率比較觀察組治療總有效率為94.23%，對(duì)照組為78.43%(P<0.05)。見表1。

2.22組治療前后TLR4/NF-kB水平比較觀察組治療前 TLR4、NF-kB水平無(wú)顯著性差異(P>0.05)，治療后2組患兒TLR4、NF-kB水平均有下降，與組內(nèi)治療前比較有顯著性差異(P<0.05)，觀察組治療后 TLR4、NF-kB水平明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

2.3炎癥因子水平比較治療前觀察2組炎癥因子IL-6、TNF-α、hs-CRP水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后2組IL-6、TNF-α、hs-CRP水平均有下降，與組內(nèi)治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療后觀察組IL-6、TNF-α、hs-CRP水平均明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。

表1 2組患兒總有效率比較 [n(%)]

表2 2組治療前后TLR4/NF-kB水平比較

注：與組內(nèi)治療前比較，*P<0.05

3 討論

小兒癲癇多發(fā)于兒童，易引發(fā)患兒反復(fù)發(fā)作的肌肉抽搐和出現(xiàn)情感、意識(shí)、感覺等方面短暫異常等癥狀，一般發(fā)作時(shí)會(huì)持續(xù)十幾秒到數(shù)分鐘?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，一般與中毒性腦病、腦變性病、腦腫瘤、復(fù)雜型高熱驚厥后腦損傷、外傷、腦血管病、內(nèi)分泌及營(yíng)養(yǎng)代謝障礙疾病、顱內(nèi)感染、圍產(chǎn)期腦損傷、遺傳代謝病、神經(jīng)皮膚綜合征以及先天腦發(fā)育畸形等因素密切相關(guān)，發(fā)病機(jī)制及病因復(fù)雜[9-10]。癲癇的發(fā)作實(shí)際上是大腦神經(jīng)元異常放電，大腦功能會(huì)出現(xiàn)短暫性、突發(fā)性障礙，癲癇的發(fā)作會(huì)一定程度破壞患兒神經(jīng)系統(tǒng)，影響患兒智力發(fā)育以及認(rèn)知功能[11]。在病情發(fā)作期間，會(huì)嚴(yán)重?fù)p傷患兒的腦結(jié)構(gòu)，并且受遺傳、治療方式等因素的影響，還會(huì)使其認(rèn)知功能受損。若不及時(shí)治療，對(duì)患兒的生長(zhǎng)發(fā)育產(chǎn)生極為不利的影響，將導(dǎo)致電解質(zhì)代謝紊亂、營(yíng)養(yǎng)不良等并發(fā)癥，損傷患兒的腦功能，嚴(yán)重威脅患兒的生命健康。

表3 2組治療前后炎癥因子水平比較

注：t1、P1為2組治療后比較，與組內(nèi)治療前比較，*P<0.05

小兒癲癇的治療方面，目前國(guó)內(nèi)外臨床主要以抗癲癇藥物治療為主，藥物一直是臨床治療癲癇的重要方法，臨床可選的藥物有多種，不同的藥物其療效也各不相同，而且部分藥物持續(xù)應(yīng)用會(huì)有明顯不良反應(yīng)，這種藥物的不良反應(yīng)對(duì)于成年患者而言，停藥以后會(huì)逐漸恢復(fù)，很少影響治療安全性。大量臨床研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，學(xué)齡期癲癇患兒長(zhǎng)時(shí)間服用抗癲癇類的藥物，會(huì)直接影響其學(xué)習(xí)能力、持續(xù)警覺性、注意力和神經(jīng)反應(yīng)，嚴(yán)重影響患兒的生長(zhǎng)發(fā)育，所以選擇高效且安全性高的藥物進(jìn)行治療非常重要[12]。本研究選擇的左乙拉西坦是一類新型抗癲癇藥物，抗癲癇機(jī)制具有特異性，經(jīng)結(jié)合中樞神經(jīng)的突觸囊泡蛋白2A實(shí)現(xiàn)對(duì)突觸囊泡內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)釋放的調(diào)控，達(dá)到阻止神經(jīng)元異常放電的傳導(dǎo)，實(shí)現(xiàn)抗癲癇效果的發(fā)揮。左乙拉西坦是一類新型抗癲癇藥物，左乙拉西坦臨床應(yīng)用中腦電圖顯示，沒有明顯影響腦電背景活動(dòng)程度，且可以抑制局灶性的癇樣放電。臨床研究發(fā)現(xiàn)，小兒癲癇的治療，在控血壓、抗感染、水電解質(zhì)紊亂糾正等常規(guī)治療的基礎(chǔ)上應(yīng)用左乙拉西坦，能夠加快恢復(fù)正常腦電圖，也能快速改善患兒臨床癥狀。

研究發(fā)現(xiàn)，檢測(cè)血清hs-CRP、IL-6、TNF-α水平能反應(yīng)小兒癲癇患者炎性反應(yīng)情況，這些都是炎性反應(yīng)的重要指標(biāo)，較健康人群比較，癲癇患者血清hs-CRP、IL-6、TNF-α水平均差異顯著[13]。其中TLR4/NF-kB信號(hào)通路在細(xì)胞氧化應(yīng)激、分化死亡、增殖凋亡等方面起到了重要的調(diào)控作用。研究顯示，NF-kB在癲癇發(fā)作中的作用復(fù)雜，與炎癥免疫反應(yīng)密切相關(guān)，參與多種基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控，是一種具有多向轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)作用的蛋白質(zhì)[14]。NF-kB在癲癇發(fā)作中表現(xiàn)為：(1)NF-kB既能夠促使神經(jīng)元死亡，又有神經(jīng)保護(hù)性作用，其不同的磷酸化形式或不同亞型激活發(fā)揮不同的功能；(2)其神經(jīng)保護(hù)作用是通過上調(diào)腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子BDNF等營(yíng)養(yǎng)因子來(lái)完成；(3)NF-kB激活后加劇癲癇發(fā)作并參與了癲癇發(fā)作過程導(dǎo)致的病理?yè)p害，這是通過使NOSⅡ、p-gP、IL-1B及TNF-α等下游炎癥基因表達(dá)增多完成。TLR4活化后，可激活NF-kB，通過調(diào)節(jié)TLR4/NF-kB信號(hào)通路來(lái)緩 解神經(jīng)元凋亡發(fā)生[15-16]。

本研究顯示，左乙拉西坦治療小兒癲癇不僅能夠更迅速控制癲癇發(fā)作，減輕臨床癥狀，還能夠有效減輕機(jī)體炎性程度。相關(guān)研究顯示[17]，左乙拉西坦組治療后TLR4、NF-kB水平明顯低于治療前，且治療后TNF-α、IL-6水平明顯低于治療前(P<0.05)，與本研究結(jié)果具有一致性。TLR4/NF-kB 信號(hào)是細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)經(jīng)典通路，在細(xì)胞炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激、細(xì)胞增殖、細(xì)胞凋亡等多類生理病理過程中均存在非常重要的作用[18]。另外研究發(fā)現(xiàn)[19]，癲癇發(fā)作狀態(tài)下，谷氨酸會(huì)產(chǎn)生興奮毒性，對(duì)巨噬細(xì)胞形成誘導(dǎo)，促使自由基形成，使血腦屏障受破壞，啟動(dòng)免疫應(yīng)答反應(yīng)，增加炎性因子的釋放，升高炎癥因子水平，所以控制炎癥因子水平也是癲癇治療的重要內(nèi)容。左乙拉西坦可以減低谷氨酸的興奮毒性，控制炎癥因子釋放，使腦內(nèi)善神經(jīng)元的受損程度減輕，減輕炎癥反應(yīng)[20]。左乙拉西坦治療小兒癲癇能夠提升臨床療效，改善TLR4/NF-kB水平及炎癥因子水平，應(yīng)用價(jià)值明顯。