鄭瑜 李樹仁 劉肖 張一峰

隨著心臟介入技術的廣泛應用，急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）已成為直接經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（primary percutaneous coronary intervention， PPCI）的常見并發(fā)癥之一。根據(jù)不同的診斷標準，急性ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）患者AKI的發(fā)病率在5%～30%，并與不良預后相關［1-2］。傳統(tǒng)觀念認為，對比劑是PPCI術后STEMI患者發(fā)生AKI的主要原因，然而越來越多的證據(jù)表明，血流動力學、再灌注時間、炎癥與代謝因子等參與腎功能損傷。本研究旨在分析STEMI患者AKI的發(fā)病率和風險因素，以及AKI對住院期間不良事件的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象

本研究為回顧性研究，連續(xù)納入2016年12月至2018年8月于河北省人民醫(yī)院行PPCI術的286例STEMI患者為研究對象。納入標準：（1）有典型胸痛癥狀發(fā)作；（2）心電圖有不少于2個相鄰導聯(lián)ST段上移≥0.1 mV， 或新發(fā)完全性左束支傳導阻滯；（3）接受PPCI。排除標準：（1）接受溶栓或保守治療未行PPCI術；（2）入院24 h內死亡；（3）術前已發(fā)生AKI或者維持性血液透析或腹膜透析的慢性腎病患者；（4）住院期間重要檢驗數(shù)據(jù)缺失。根據(jù)改善全球腎病預后組織制定的KDIGO標準［3］。將286例患者，根據(jù)是否發(fā)生AKI分為AKI組和非AKI組。本研究中符合如下任一項則可定義為AKI：（1）48 h內血清肌酐升高≥0.3 mg/dl （≥26.5 μmol/L）；（2）在已知或推測發(fā)生AKI的之前7 d內，血清肌酐升高至基線值的1.5倍及以上；尿量＜0.5 ml/（kg · h）持續(xù)6 h。本研究經(jīng)河北省人民醫(yī)院倫理委員會批準實施。

1.2 治療方法

PPCI實施的人群為發(fā)病12 h內且無禁忌證者或發(fā)病12～48 h仍有胸痛癥狀存在且無禁忌證者。心肌梗死患者術前均給予患者阿司匹林＋氯吡格雷／替格瑞洛負荷劑量抗血小板及抗凝治療，術中依據(jù)病情使用主動脈內球囊反搏 （intra-aortic balloon pumping，IABP）、臨時起搏器、除顫儀等操作裝置，術后常規(guī)給予雙聯(lián)抗血小板藥物及他汀、硝酸酯類等藥物綜合治療。根據(jù)心電圖及冠狀動脈造影結果判斷梗死相關血管，根據(jù)不同病變行PPCI，由2～3名經(jīng)驗豐富的介入醫(yī)師實施操作，并決定對比劑種類，應用對比劑碘普羅胺、碘海醇或碘克沙醇。術后均給予0.9%生理鹽水以1 ml/（kg · h）劑量水化持續(xù)12 h以加速對比劑排出，在明確心力衰竭患者中，根據(jù)主治醫(yī)師的判斷適當減少水化量。

1.3 統(tǒng)計學分析

所有數(shù)據(jù)采用SPSS 21.0軟件進行統(tǒng)計學處理。符合正態(tài)分布的連續(xù)變量以均數(shù)±標準差表示，不符合正態(tài)分布以中位數(shù)和四分位數(shù)間距表示，組間比較用獨立樣本t檢驗或秩和檢驗；分類變量以例（率）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法；以logistic多因素回歸分析AKI發(fā)生的影響因素。采用雙側檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者一般資料比較

本研究共納入286例患者，AKI發(fā)生率為9.4%。AKI組（27例）和非AKI組（259例）患者在性別、吸煙史、高血壓病、糖尿病、總缺血時間、發(fā)病-首次醫(yī)療接觸（symptom-to-first medical contact，S2FMC） 時間、罪犯血管、手術入徑、對比劑劑量、再灌注心律失常、總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、空腹血糖、白細胞計數(shù)、中性粒細胞計數(shù)、血小板計數(shù)等項比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。其中，AKI組術中對比劑劑量雖大于非AKI組［（162.4±68.4）ml比（151.3±62.2）ml，P=0.339］，但差異無統(tǒng)計學意義。AKI組與非AKI組年齡比較［（70.5±9.8）歲比（60.0±12.5）歲， P＜0.001］，差異有統(tǒng)計學意義。AKI組心肌梗死病史、腦血管病史、Killip心功能分級≥Ⅱ級、多支血管病變（≥2支）、無復流/慢血流、IABP比例等項與非AKI組比較，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。AKI組在左心室射血分數(shù)（left ventricular ejection fraction， LVEF）、估算的腎小球濾過率、血紅蛋白水平較低，而尿酸、肌酐、對比劑劑量/估算的腎小球濾過率（volume/ estimated glomerular filtration rate， V/eGFR）、中性粒細胞/淋巴細胞計數(shù)比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio， NLR）、CRUSADE評分、Mehran評分、心肌梗死溶栓治療試驗（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）風險評分等項水平較高，與非AKI組比較，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05，表1）。

2.2 AKI發(fā)生的影響因素

根據(jù)基線資料結果，選取有統(tǒng)計學意義的變量及認為對AKI發(fā)生有影響的自變量（如總缺血時間）納入logistic單因素回歸分析。結果顯示，年齡、心肌梗死病史、腦血管病史、Killip心功能分級≥Ⅱ級、多支血管病變、無復流/慢血流、IABP、LVEF＜50%、V/eGFR、尿酸、肌酐、eGFR、NLR、血紅蛋白與AKI發(fā)生相關（P＜0.05，表2）。

logistic單因素回歸分析后，篩選P＜0.1的變量全部納入多因素分析。在logistic多因素回歸前完善共線性診斷排除自變量間的強共線性，將方差膨脹因子＜3的變量全部納入多因素分析（表3）。采用logistic多因素分析中的向后逐步回歸法進行自變量的篩選，以確定PPCI術后發(fā)生AKI的獨立危險因素。腦血管病史（OR 8.896，95%CI 2.310～34.264，P=0.001）、無復流/慢血流（OR 6.033，95%CI 1.066～34.156，P=0.042）、LVEF＜50%（OR 5.696，95%CI 1.636～19.832，P=0.006）、IABP（OR 9.218，95%CI 1.860～45.683，P=0.007）、V/eGFR增大（OR 1.861， 95%CI 1.338～2.589，P＜0.001）、尿酸升高（OR 1.009， 95%CI 1.003～1.016，P=0.005）、血紅蛋白降低（OR 0.966， 95%CI 0.937～0.997，P=0.030）是PPCI術后STEMI患者發(fā)生AKI的獨立危險因素。經(jīng)向后逐步回歸法，總缺血時間、年齡、心肌梗死病史、Killip心功能分級≥Ⅱ級、多支血管病變、NLR逐步消除，差異無統(tǒng)計學意義（表4）。

2.3 兩組患者住院期間并發(fā)癥及死亡率比較

AKI組在住院期間心力衰竭（59.3%比19.7%，P＜0.001）、醫(yī)院獲得性感染（48.1%比21.6%，P=0.002）、出血并發(fā)癥（11.1%比1.9%，P=0.031）及院內死亡率（44.4%比0.4%，P＜0.001）均顯著高于非AKI組，差異均有統(tǒng)計學意義（表5）。

3 討論

AKI是STEMI患者術后嚴重并發(fā)癥之一，國內外文獻報道其發(fā)病率為5%～30%，住院期間并發(fā)癥及死亡率明顯增加［1］。來自Bremen心肌梗死注冊中心，經(jīng)過對3810例接受PPCI的STEMI患者的研究發(fā)現(xiàn)，在AKI患者Stage3組中30 d死亡率可高達58%［4］。本研究入選STEMI患者286例，其中AKI的發(fā)生率為9.4%，AKI組院內死亡率顯著高于非AKI組。TIMI風險評分常用于評估死亡風險，在本研究中，TIMI評分在兩組患者間比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.001）。STEMI患者中AKI的高發(fā)病率及高死亡率，仍是我們亟待解決的問題。

心臟泵功能和血流動力學是造成AKI的重要危險因素。在Mehran評分關于評估對比劑急性腎損傷（contrast-induced acute kidney injury，CI-AKI）發(fā)生的8個相關因素中，其中低血壓、充血性心力衰竭、IABP與心臟泵功能及血流動力學因素相關［5］。本研究中Mehran評分在兩組患者中同樣差異具有統(tǒng)計學意義。Shacham等［6］研究示，LVEF每減少1%，發(fā)生AKI的風險就增加10%（OR 1.1， 95%CI 0.86～0.96，P=0.001）。Sinkovi?等［7］提示，急性心力衰竭和超聲心動圖評估的LVEF降低是AKI的獨立危險因素。同樣有研究表明，IABP輔助行PCI的急性冠狀動脈綜合征合并心原性休克患者AKI等院內不良事件發(fā)生率較高［8］。與上述研究一致，本研究發(fā)現(xiàn)LVEF＜50%、應用IABP是AKI的危險因素，其機制可能是STEMI患者心肌的突然損傷導致心輸出量的急性減少。這種早期血流動力學的惡化導致腎有效血流量的減少，從而導致缺氧改變和氧自由基的合成。此外，激活的交感神經(jīng)及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，可引起腎血管強烈收縮，進而導致腎血流量減少，腎小球濾過率低，更易發(fā)生AKI。本研究發(fā)現(xiàn)術后無復流/慢血流是AKI發(fā)生的危險因素（OR 6.033，95%CI 1.066～34.156，P=0.042），同樣有研究提示eGFR降低與STEMI患者行急診PCI術后無復流的發(fā)生密切相關［9］。因此，對無復流/慢血流及腎損傷的相關機制研究可以為減少AKI的發(fā)生提供一個新的靶點。

表1 兩組患者一般資料比較

表2 PPCI 術后發(fā)生AKI 的 logistic 單因素分析

表3 PPCI 術后發(fā)生AKI 單因素分析中變量共線性診斷

表4 PPCI 術后患者發(fā)生AKI 的logistic 多因素分析

表5 兩組患者住院期間并發(fā)癥發(fā)生率［例（ %）］

在本研究中，血紅蛋白降低與尿酸升高水平影響AKI的發(fā)生率。入院血紅蛋白水平是接受PPCI術患者發(fā)生CI-AKI的重要預測因子［10］。最近的研究［11］顯示，PPCI術后的STEMI患者中，入院血紅蛋白水平是發(fā)生AKI的獨立危險因素［（13.6±1.7）g/dl比（14.4±1.5）g/dl，P＜0.001］，且更容易發(fā)生貧血（27%比12%，P＜0.001），貧血患者AKI的發(fā)生率是非貧血患者的2倍，血紅蛋白降低可減少氧氣的輸送，進而導致腎髓質缺氧，在STEMI患者中可以進一步加重腎缺血，導致更易發(fā)生AKI。高尿酸血癥與痛風、非酒精性脂肪肝、心血管事件和糖尿病有關。在最近對18 444例住院患者的研究顯示，高尿酸血癥能夠增加AKI的風險，并且增加住院患者的全因死亡率［12］。 Mora-Ramírez等［13］研究顯示，入院高尿酸血癥與STEMI患者的短期死亡率相關。尿酸水平升高可能導致腎灌注減少，加重缺血/再灌注損傷，進一步加重腎缺血損傷，導致AKI的發(fā)生［14］。腦血管病史也因往往合并全身動脈粥樣硬化而成為AKI的危險因素之一。

眾所周知，年齡是AKI的重要危險因素。Khoury等［15］對年齡＞75歲的老年患者研究發(fā)現(xiàn)，AKI發(fā)生率可達23%。隨著年齡的增長，腎小球濾過率降低和儲備下降，功能儲備缺乏，使老年腎更容易遭受急性應激，從而發(fā)展成AKI。本研究雖然兩組年齡有統(tǒng)計學差異［（70.5±9.8）歲比（60.0±12.5）歲，P＜0.001］，但經(jīng)過logistic多因素逐步回歸法發(fā)現(xiàn)年齡不具有統(tǒng)計學意義。Margolis等［16］經(jīng)過logistic多因素回歸分析同樣發(fā)現(xiàn)，年齡不是AKI發(fā)生的獨立危險因素（OR 1.005 95%CI 0.98～1.07，P=0.711）。本研究患者數(shù)量相對較少，年齡是否為AKI的獨立危險因素還需要通過更大樣本量研究驗證。

值得注意的是，既往HORIZONS-AMI亞研究報告了在PPCI患者中對比劑劑量與AKI發(fā)生率成正相關［17］。然而本研究發(fā)現(xiàn)AKI與對比劑劑量無關［（162.4±68.4）ml比（151.3±62.2）ml， P=0.339］，差異無統(tǒng)計學意義。logistic多因素回歸顯示AKI與V/eGFR相關。Caspi等［18］首次采取傾向性評分配比法設置對照組證明，未行PCI和行急診PCI的STEMI患者相比，AKI發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學意義，同樣證明與對比劑劑量無關。眾多研究顯示，V/eGFR可以預測接受PPCI的患者發(fā)生AKI的風險［4，16］，其原因可能是對比劑腎毒性不是通過劑量而是通過暴露時間介導的，因為較低的eGFR意味著對比劑清除較慢。本研究同樣證明了這一點。

本研究發(fā)現(xiàn)，出血并發(fā)癥在AKI組中發(fā)生較多。出血定義為顱內出血或其他癥狀性出血，并伴隨血紅蛋白的下降，癥狀性出血包括消化道出血、便血、皮膚黏膜出血等［19］。既往很少有研究將住院期間出血作為AKI相關的并發(fā)癥。在ACTION Registry-GWTG注冊中心，經(jīng)過對90 273例急性心肌梗死患者研究，出血事件發(fā)生率10.8%，表明患者院內出血是常見的并發(fā)癥［20］。本研究中AKI患者出血并發(fā)癥發(fā)生率更高（P=0.031），并且CRUSADE評分有顯著的意義。然而，Sinkovi?等［7］顯示，AKI組患者較非AKI組出血率高，但差異無統(tǒng)計學意義（P=0.484）。所以院內出血事件是否在AKI人群中顯著增高仍是應該繼續(xù)關注的問題。

本研究同樣提示感染在AKI患者中的重要作用，因為與非AKI組相比，院內感染在AKI患者中更為常見。一項關于調查STEMI患者感染的發(fā)病率和臨床影響顯示，2006年在佛羅里達州共11 879例STEMI住院患者，感染發(fā)病率為16% ，合并感染的危險因素包括AKI、急性心力衰竭、主要外科手術、留置導尿管等。STEMI患者的院內感染可導致住院時間延長和不良臨床結局，包括住院死亡率增加［21］。Sinkovi?等［7］對245例患者的研究，發(fā)現(xiàn)院內獲得性感染在AKI患者與非AKI患者比較，差異有統(tǒng)計學意義（79.4%比18.0% P＜0.001），與本文結果一致。嚴重感染引起的炎癥會激活凝血途徑，導致微血管功能障礙、內皮細胞、線粒體和腎小管損傷，所有這些都會損傷腎功能。所以在住院期間預防感染，對感染的早期診斷和治療，對改善預后有重要的意義［22］。

STEMI患者腎功能的惡化可能是由于心肌梗死的嚴重程度、血流動力學及各種代謝因素引起，相比之下，急診PCI中使用的對比劑劑量對STEMI患者AKI的發(fā)生無影響。STEMI患者合并AKI后住院期間并發(fā)癥及死亡率顯著增高，應密切關注出血及感染事件，并積極采取措施進行預防。

本研究仍有如下不足之處：研究人群來自同一家醫(yī)院，為回顧性研究，缺乏前瞻性；本研究樣本量較少；本研究只分析了患者院內結局，缺乏對遠期預后的跟蹤。今后需要進行多中心的前瞻性研究來驗證其結論，并深入研究。