涂榮芳， 楊 雪， 唐映梅

昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院 消化內(nèi)科， 昆明 650101

原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)是一種慢性膽汁淤積性肝病，病理特點為進行性、非化膿性、破壞性肝內(nèi)小膽管炎癥，最終出現(xiàn)肝纖維化、肝硬化甚至肝衰竭。血清抗線粒體抗體(AMA)陽性，尤其是AMA-M2陽性對PBC的診斷具有很高的敏感性及特異性。73%的PBC患者合并肝外自身免疫性疾病[1]。合并的肝外疾病通常在PBC病程中發(fā)生，也可早于或與PBC同時發(fā)生。這些肝外并發(fā)癥可改變PBC患者的疾病進展及預(yù)后，增加其診治的難度, 迅速識別肝外疾病能改善患者的預(yù)后和生活質(zhì)量[2]。研究發(fā)現(xiàn)PBC合并肝外自身免疫性疾病涉及多個器官及系統(tǒng)，本文就PBC合并肝外自身免疫性疾病研究進展進行綜述。

1 PBC合并肝外自身免疫性疾病的疾病譜

不同國家和地區(qū)報道的PBC合并肝外自身免疫性疾病的比率存在一定差異，其中以干燥綜合征、系統(tǒng)性硬化、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等風(fēng)濕性疾病及甲狀腺疾病最為常見[2-17](表1)。

PBC合并系統(tǒng)性硬化的患者多表現(xiàn)為CREST綜合征。CREST綜合征是系統(tǒng)性硬化的一個特殊亞型，是一組表現(xiàn)為鈣質(zhì)沉著、雷諾現(xiàn)象、食管運動功能障礙、指端硬化和毛細(xì)血管擴張的綜合征。Powell等[12]回顧性分析顯示，558例美國PBC患者中3.9%合并CREST綜合征。意大利相關(guān)研究[13]則顯示，6%～15%的PBC患者合并CREST綜合征。PBC患者中最常見的甲狀腺疾病是自身免疫性甲狀腺病。自身免疫性甲狀腺病是一組由T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的以甲狀腺為靶器官的自身免疫性疾病，最常見的是格雷夫斯病和橋本甲狀腺炎。Gershwin等[5]回顧分析了1032例PBC患者的病歷資料，發(fā)現(xiàn)11%的PBC患者合并甲狀腺疾病，其中合并自身免疫性甲狀腺病的患者達9%。Floreani等[4]的研究發(fā)現(xiàn)，20.4%的PBC患者合并橋本甲狀腺炎，3.2%的PBC患者合并格雷夫斯病。

表1 PBC合并風(fēng)濕性疾病和甲狀腺疾病的發(fā)生率

除風(fēng)濕性疾病和甲狀腺疾病外，PBC患者還可合并胃腸道、肺、皮膚等多個器官的自身免疫性疾病。研究[16,18]顯示，2%～7.5%的PBC患者合并炎癥性腸病。一項納入47 325例炎癥性腸病患者的研究[19]表明，潰瘍性結(jié)腸炎患者中PBC的患病率較普通人群升高2倍以上。合并炎癥性腸病的PBC患者多為潰瘍性結(jié)腸炎，PBC合并克羅恩病患者多作為個案報道出現(xiàn)，尚無研究表明PBC患者中克羅恩病的發(fā)病率升高[20-21]。乳糜瀉是一種遺傳易感個體攝入含麩質(zhì)蛋白及其相關(guān)醇溶蛋白后引起的以小腸受累為主的自身免疫性疾病，同時也是PBC患者常見的胃腸道合并癥。研究[5,22]顯示，1.4%～11%的PBC患者合并乳糜瀉。一項納入8000多名受試者的研究[1]證實，乳糜瀉患者中PBC的患病率比普通人群高20倍。同時，短時間無麩質(zhì)飲食后PBC患者的組織學(xué)和生化學(xué)指標(biāo)均有顯著改善。

肺組織同樣是PBC患者自身免疫反應(yīng)的潛在靶點。5%～15.7%的PBC患者合并間質(zhì)性肺病，一半以上合并間質(zhì)性肺病的PBC患者同時還患有其他結(jié)締組織病[23-24]。研究[25]顯示，高達39%的PBC患者中存在肺彌散功能下降，且在合并干燥綜合征的PBC患者中更為顯著。其他研究[22-25]還發(fā)現(xiàn)，PBC患者肺彌散功能的降低還與肝病的嚴(yán)重程度、抗著絲?？贵w(ACA)陽性以及是否合并CREST綜合征有關(guān)。目前，PBC患者合并皮膚病的發(fā)生率尚存在爭議。Terziroli等[26]認(rèn)為尚無某種皮膚病與PBC存在明確相關(guān)性。然而，F(xiàn)loreani等[4]的研究則顯示，PBC患者中白癜風(fēng)、扁平苔蘚及其他自身免疫性皮膚病的發(fā)生率為5%。Efe等[27]的研究顯示，PBC患者中白癜風(fēng)的發(fā)生率為4.2%，銀屑病的發(fā)生率為2.8%。

除上述疾病外，重癥肌無力、炎癥性肌病、血管炎、1型糖尿病、原發(fā)性免疫性血小板減少癥、自身免疫性溶血性貧血、結(jié)膜炎、膜性腎小球腎炎、間質(zhì)性腎炎等疾病作為PBC的罕見合并癥，國內(nèi)外均有相關(guān)病例報道，但目前尚缺乏大型流行病學(xué)調(diào)查。

2 PBC合并肝外自身免疫性疾病的發(fā)病機制

自身免疫性疾病是由遺傳基因、感染、環(huán)境等多種因素共同參與而發(fā)生的，不同自身免疫性疾病在遺傳背景和致病機制之間存在交叉從而出現(xiàn)自身免疫重疊現(xiàn)象。隨著分子遺傳學(xué)、風(fēng)險相關(guān)單核苷酸多態(tài)性研究和人類全基因組學(xué)關(guān)聯(lián)研究的進展，很多學(xué)者認(rèn)為基因在自身免疫性疾病的共存中發(fā)揮著重要作用。信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子4及干擾素調(diào)節(jié)因子5是自身免疫性甲狀腺病、1型糖尿病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、干燥綜合征、炎癥性腸病和PBC的突出風(fēng)險基因[28]。此外，人類全基因組學(xué)關(guān)聯(lián)研究還發(fā)現(xiàn)PBC與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎存在膜型基質(zhì)金屬蛋白酶4、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4、趨化因子受體5和人類白細(xì)胞抗原(HLA)Ⅱ類抗原HLA-DQB1等多個共同易感基因[14-15，29]。蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶非受體22多態(tài)性與PBC和自身免疫性甲狀腺病的發(fā)病顯著相關(guān)[30]。而趨化因子受體5和酪氨酸蛋白質(zhì)激酶2則與PBC和系統(tǒng)性紅斑狼瘡的遺傳易感性有關(guān)[29，31]。這些共同的風(fēng)險基因可能是PBC與其他自身免疫性疾病發(fā)生重疊現(xiàn)象的遺傳背景，但仍需進行更為具體的研究和驗證。

PBC與多種自身免疫性疾病之間存在共同抗原及抗原交叉反應(yīng)可能也是發(fā)生重疊現(xiàn)象的原因之一。丙酮酸脫氫酶復(fù)合物(pyruvate dehydrogenase complex，PDC)是PBC特異性抗體AMA的主要抗原，腎小管間質(zhì)性腎炎患者的腎小管細(xì)胞中檢測到PDC的異常表達，而體外研究也證實，PBC患者體內(nèi)純化提取的免疫球蛋白可以轉(zhuǎn)移到腎小管細(xì)胞中與PDC共存，從而推測PDC可能通過干擾腎臟線粒體代謝誘發(fā)腎小管間質(zhì)性腎炎[32]。主要組織相容性復(fù)合體Ⅱ類基因在慢性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病患者的有髓神經(jīng)纖維及PBC患者的膽管中均有表達，提示膽管上皮細(xì)胞和Schwann細(xì)胞中存在共同抗原。原發(fā)性免疫性血小板減少癥患者的特異性抗體血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa與AMA-M2之間存在交叉反應(yīng)[33]，而在炎癥性肌病患者的肌肉組織中同樣發(fā)現(xiàn)AMA特異性受體蛋白的存在[34]。此外，AMA還可以通過抑制核苷酸轉(zhuǎn)運來干擾心臟能量代謝，并通過與Ca2+通道蛋白發(fā)生交叉反應(yīng)而誘導(dǎo)細(xì)胞毒性作用[35]。

干燥綜合征作為PBC最常見的肝外合并癥，在遺傳背景和發(fā)病機制方面與PBC存在諸多相似之處。干燥綜合征和PBC均以免疫介導(dǎo)的上皮組織破壞為特征，干燥綜合征患者的唾液腺和淚腺為主要靶器官，而PBC患者主要以小膽管受損為主。在擁有信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子、干擾素調(diào)節(jié)因子5、HLA DR2、HLA DR3等多個共同風(fēng)險基因的遺傳基礎(chǔ)上，感染及環(huán)境等外源性因素誘導(dǎo)唾液腺、淚腺和膽管上皮細(xì)胞凋亡，凋亡過程中因缺乏PDC的修飾保護，自身免疫耐受被含有PDC的凋亡小體打破，形成以CD4陽性T淋巴細(xì)胞浸潤為主的細(xì)胞免疫反應(yīng)和以IgA為主的黏膜免疫反應(yīng)[8]。此外，有學(xué)者[36]研究證實, PBC合并干燥綜合征的患者唾液腺上皮細(xì)胞中存在PDC。系統(tǒng)性硬化與PBC均可以導(dǎo)致靶組織纖維化，從而推測兩種疾病的靶抗原中可能存在一些相似的表位或序列。Mayo等[37]發(fā)現(xiàn)，與單純患有PBC的患者相比，合并系統(tǒng)性硬化的PBC患者體內(nèi)T淋巴細(xì)胞受體8鏈可變區(qū)3陽性T淋巴細(xì)胞明顯升高，因此推測其可能參與PBC和系統(tǒng)性硬化的發(fā)病過程。

3 PBC合并肝外自身免疫性疾病的治療

熊去氧膽酸(UDCA)是目前唯一被國際指南推薦用于治療PBC的藥物，可改善PBC患者的生化指標(biāo)，延緩對UDCA有生化應(yīng)答的PBC患者的疾病進展。PBC患者合并肝外自身免疫性疾病時，需在UDCA治療的基礎(chǔ)上選用適當(dāng)?shù)闹委煼桨?，并且在治療過程中嚴(yán)密監(jiān)測肝功能的變化。

干燥綜合征、系統(tǒng)性硬化、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性肌炎等風(fēng)濕性疾病目前尚無根治方法。對于合并風(fēng)濕性疾病的PBC患者而言，治療主要以緩解癥狀及控制病情活動為主。糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑依然是治療風(fēng)濕性疾病的主要藥物，部分患者還需配合使用腫瘤壞死因子拮抗劑進行治療。PBC合并干燥綜合征的患者應(yīng)戒煙、戒酒，可使用人工淚液、人工唾液、凝膠等局部替代品以緩解干燥癥狀，必要時可服用M3受體激動劑[20]。鈣離子通道阻滯劑是治療雷諾綜合征的一線藥物[1]。甲氨蝶呤是治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的首選藥物，對于PBC合并類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的部分患者，需采用甲氨蝶呤聯(lián)合UDCA的方案治療。然而，有研究[20]顯示，甲氨蝶呤無論是單獨或聯(lián)合UDCA使用，對患者PBC的病程進展均無明顯改善。對于PBC合并多發(fā)性肌炎患者，大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療效果較佳，并且可以降低患者病死率[7]。

合并格雷夫斯病的PBC患者治療以降低甲狀腺激素水平為主，包括抗甲狀腺藥物治療、131I治療和手術(shù)治療。對于嚴(yán)重肝功能不全的患者，一般不選擇抗甲狀腺藥物治療。合并橋本甲狀腺炎的患者主要以甲狀腺激素替代治療為主。部分PBC患者可能會使用利福平或舍曲林控制瘙癢癥狀，而有報道[20,38]發(fā)現(xiàn)，利福平和舍曲林會影響甲狀腺激素替代藥物左甲狀腺素的代謝，導(dǎo)致患者體內(nèi)促甲狀腺激素水平升高。因此，當(dāng)PBC合并甲狀腺功能減退的患者需要服用大劑量的左甲狀腺素才能使促甲狀腺激素維持正常時，應(yīng)考慮是否存在其他藥物的干擾。同時，由于缺乏針對PBC患者應(yīng)用甲狀腺激素替代治療的研究，應(yīng)注意加強對該類患者的隨訪，以防服用過量左甲狀腺素而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的發(fā)生風(fēng)險增加。

4 PBC合并肝外自身免疫性疾病的預(yù)后

PBC合并肝外自身免疫性疾病對于患者預(yù)后的影響尚存在爭議。研究[39-40]發(fā)現(xiàn)，合并干燥綜合征的PBC患者較單獨PBC患者的肝臟損傷進展緩慢，但是發(fā)生間質(zhì)性肺疾病和自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎的風(fēng)險更高。ACA是系統(tǒng)性硬化的特異性抗體之一，約30%的PBC患者ACA陽性。盡管Rigamonti等[39]的研究中，PBC合并系統(tǒng)性硬化的患者肝移植及死亡風(fēng)險顯著降低。但另有研究[14,41]發(fā)現(xiàn)，ACA陽性的PBC患者膽管損傷更嚴(yán)重，門靜脈高壓發(fā)生風(fēng)險更高。Wang等[7]發(fā)現(xiàn)，PBC合并類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的血清免疫球蛋白和堿性磷酸酶水平更高，提示合并類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎可能導(dǎo)致PBC預(yù)后欠佳。而PBC合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的GGT和免疫球蛋白水平更低，大部分患者肝損傷不明顯，提示系統(tǒng)性紅斑狼瘡可能會減緩PBC的病情進展，并使肝硬化和肝移植時間推遲[28,42]。然而，F(xiàn)an等[43]則發(fā)現(xiàn)，合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡的PBC患者接受UDCA治療后生化反應(yīng)欠佳。Floreani等[20]的研究顯示，與單純的PBC患者相比，合并甲狀腺疾病的患者在診斷時的組織學(xué)分期、失代償期及肝癌發(fā)生率、肝移植率以及對UDCA的應(yīng)答率等方面均無統(tǒng)計學(xué)差異。目前尚未發(fā)現(xiàn)合并炎癥性肌病對PBC的臨床病程和預(yù)后有負(fù)面影響，但Bian等[35]的研究顯示，4.1%的PBC患者合并心律不齊、心肌病等心臟受累表現(xiàn)，且在男性和病程長的PBC患者中更為顯著，而合并炎癥性肌病是PBC患者出現(xiàn)心臟受累表現(xiàn)的獨立危險因素。

5 小結(jié)

PBC合并肝外自身免疫性疾病可涉及多個器官及系統(tǒng)，目前發(fā)病機制尚不清楚，部分疾病與PBC的發(fā)病之間仍缺乏明確相關(guān)性。PBC合并肝外自身免疫性疾病會影響患者的臨床表現(xiàn)及預(yù)后，但如何影響患者預(yù)后尚存在爭議。因此，仍需對其發(fā)病機制、診斷、治療以及預(yù)后進一步研究。同時，臨床上應(yīng)重視篩查可能合并的肝外自身免疫性疾病，提高其診斷率，改善患者的療效及預(yù)后，提高患者生活質(zhì)量。