于青青 唐 雋 王躍建 許玉霞 劉美華

廣東省佛山市第一人民醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科，廣東佛山 528000

變應(yīng)性鼻炎（allergic rhinitis，AR）是常見呼吸道變應(yīng)性疾病，近年來發(fā)病率明顯上升[1]，特異性皮下免疫治療（subcutaneous immunotherapy，SCIT）因具有阻斷和逆轉(zhuǎn)疾病自然進程的優(yōu)點，近期和遠(yuǎn)期療效肯定，已被推薦為變應(yīng)性鼻炎的一線治療方案[2-3]，但SCIT 治療過程中可能發(fā)生不良反應(yīng)，甚至嚴(yán)重過敏反應(yīng)危及生命，故本研究回顧性分析了我科362 例使用阿羅格標(biāo)準(zhǔn)化塵螨變應(yīng)原制劑免疫治療患者的不良反應(yīng)情況，以期探討不良反應(yīng)發(fā)生的規(guī)律及特點。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2016 年6 月～2018 年9 月在佛山市第一人民醫(yī)院耳鼻喉科門診就診診斷為AR、同意進行阿羅格標(biāo)準(zhǔn)化塵螨變應(yīng)原制劑SCIT 治療并完成連續(xù)16 周以上的362 例患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡5 ～60 歲。（2）符合變應(yīng)性鼻炎診斷和治療指南（2015，天津）[3]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)。①癥狀：打噴嚏、清水樣涕、鼻癢和鼻塞等癥狀出現(xiàn)兩個或以上，每天癥狀持續(xù)或累計1h 以上，可伴有眼癢、流淚和眼紅等眼部癥狀；②體征：常見鼻黏膜蒼白、水腫，鼻腔水樣分泌物；③變應(yīng)原檢測：皮膚點刺試驗屋塵螨和粉塵螨變應(yīng)原陽性2 級以上和血清屋塵螨和粉塵螨變應(yīng)原特異性IgE（sIgE）≥0.70KU/L。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）妊娠及哺乳期婦女；（2）伴有嚴(yán)重的或未控制的哮喘（FEV1 ＜70%預(yù)計值）以及不可逆的呼吸道阻塞性疾??；（3）合并高血壓、冠心病等不宜使用腎上腺素治療的患者；（4）嚴(yán)重的免疫性疾?。唬?）嚴(yán)重的心理障礙或患者無法理解治療的風(fēng)險性和局限性；（6）惡性腫瘤。

1.2 方法

1.2.1 標(biāo)準(zhǔn)化塵螨變應(yīng)原制劑免疫治療 皮下免疫治療使用德國默克公司的阿羅格標(biāo)準(zhǔn)化塵螨變應(yīng)原制劑，療程分2 個階段：劑量累加階段和劑量維持階段。在劑量累加階段，每周注射1 次，前12 周的注射劑量分別為濃度1 級（50TU/mL）的變應(yīng)原注射液0.1、 0.2、0.4、0.8mL，濃度2 級（500TU/mL）的變應(yīng)原注射液0.1、 0.2、0.4、0.8mL，濃度3 級（5000TU/mL）的變應(yīng)原注射液0.1、 0.2、0.4、0.6mL。13、14、16 周分別注射濃度3 級（5000TU/mL）的變應(yīng)原注射液0.8、1.0、1.0mL。16 周后進入劑量維持階段，保持濃度3 級（5000TU/mL）的變應(yīng)原注射液1.0mL 劑量不變， 注射間隔時間從4 周逐漸延長至 6 周左右，總療程3 年。

1.2.2 不良反應(yīng)觀察 不良反應(yīng)分為局部不良反應(yīng)和全身不良反應(yīng)，局部反應(yīng)包括輕度和嚴(yán)重局部反應(yīng)，輕度局部反應(yīng)指注射部位局部瘙癢、紅暈、腫脹，局部紅腫直徑≤4cm，于24h 內(nèi)自行消退；嚴(yán)重局部不良反應(yīng)指局部紅腫直徑＞4cm，紅腫可出現(xiàn)偽足[4]。全身不良反應(yīng)根據(jù)歐洲變態(tài)反應(yīng)與臨床免疫學(xué)會（European Academy of Allergology and Clinical Immunology，EAACI）指南進行級別評估[5]，分為5 級：0級，無癥狀或癥狀免疫治療無關(guān)；1級（輕度全身反應(yīng)），局部蕁麻疹、鼻炎或輕度哮喘（PEF 較基線下降＜20%）；2級（中度全身反應(yīng)），發(fā)生緩慢（＞15min），出現(xiàn)全身性蕁麻疹和（或）中度哮喘（PEF 較基線下降＜40%）；3級（嚴(yán)重全身反應(yīng)），發(fā)生迅速（＜15min），出現(xiàn)全身性蕁麻疹、血管性水腫或嚴(yán)重哮喘（PEF 較基線下降＞40%）；4級（過敏性休克），迅速出現(xiàn)全身瘙癢、潮紅、紅斑、全身性蕁麻疹、喘鳴（血管性水腫）、哮喘發(fā)作、低血壓休克等。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

所有數(shù)據(jù)采用SPSS25.0 統(tǒng)計軟件處理，計量資料用（）表示。不良反應(yīng)發(fā)生率用 Pearson χ2檢驗，檢驗水準(zhǔn)α=0.05，P ＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 研究對象一般情況及不良反應(yīng)情況

362 例AR 患者中男195 例，女167 例，男女比例約為1.2 ∶1，年齡5 ～51 歲，平均（16.2±1.0）歲，其中年齡≤14 歲213 例，年齡＞14 歲149 例，合并哮喘31 例。362 例患者中輕度局部不良反應(yīng)發(fā)生率為85.1%（308/362），嚴(yán)重局部不良反應(yīng)發(fā)生率為2.2%（8/362）；全身不良反應(yīng)發(fā)生率為8.8%（32/362），其中輕度全身反應(yīng)發(fā)生率為7.7%（28/362），中度全身反應(yīng)發(fā)生率為0.6%（2/362），嚴(yán)重全身反應(yīng)發(fā)生率為0.6%（2/362），無患者發(fā)生過敏性休克。8 例嚴(yán)重局部不良反應(yīng)患者共發(fā)生不良反應(yīng)9 次，有1 例患者在劑量累加階段和劑量維持階段各發(fā)生1 次，9 次不良反應(yīng)中有6 次注射后30min 內(nèi)出現(xiàn)，1 次注射后6h 出現(xiàn)，另外2 次出現(xiàn)在注射后第2 天。全身不良反應(yīng)的32 例患者共發(fā)生全身不良反應(yīng) 87 次，最多者發(fā)生6 次，有71次注射后30min 內(nèi)出現(xiàn)，10 次注射后24h 內(nèi)出現(xiàn)，4 次第2 天出現(xiàn)，最晚的2 次發(fā)生在2d 后。局部和全身不良反應(yīng)多發(fā)生在劑量累加階段中后期及維持階段早期。

表1 不良反應(yīng)發(fā)生情況（n）

表2 全身不良反應(yīng)癥狀分布（次數(shù)）

2.2 全身不良反應(yīng)的年齡、性別分布及合并哮喘情況

發(fā)生全身不良反應(yīng)的32 例患者中男18 例，女14 例，男女比例約為1.5 ∶1，年齡5 ～43 歲，平均（14.2±1.2）歲，其中年齡≤14 歲22 例，合并哮喘13 例，年齡＞14 歲10 例，合并哮喘6 例。全身不良反應(yīng)主要發(fā)生于5 ～11 歲，共18 例，占全身不良反應(yīng)總發(fā)生率的56.3%。男女全身不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.777），合并哮喘的患者與不伴哮喘的患者全身不良反應(yīng)發(fā)生率差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.000），兩個年齡段患者全身不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.233）。見表1。

2.3 全身不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)

參考世界過敏組織皮下免疫治療全身反應(yīng)分級系統(tǒng)[6]，全身不良反應(yīng)可以表現(xiàn)在以下7 個方面。（1）皮膚：全身瘙癢，蕁麻疹，潮紅；（2）上呼吸道：鼻炎發(fā)作、咽癢清嗓，上呼吸道癥狀引發(fā)的咳嗽或喉、懸雍垂、舌水腫；（3）結(jié)膜：充血、瘙癢、流淚；（4）下呼吸道：哮喘發(fā)作；（5）胃腸道：痙攣、嘔吐或腹瀉；（6）心血管：低血壓伴或不伴意識喪失。

32 例患者發(fā)生的87 次全身不良反應(yīng)統(tǒng)計結(jié)果見表2，伴有哮喘與不伴哮喘的兩組患者上下呼吸道不良反應(yīng)發(fā)生率差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.000），伴有哮喘與不伴哮喘的兩組患者皮膚結(jié)膜不良反應(yīng)發(fā)生率差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.049），兩個年齡段患者上下呼吸道不良反應(yīng)發(fā)生率差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.001），兩個年齡段患者皮膚結(jié)膜不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.289）。

3 討論

SCIT 是對變應(yīng)性疾病患者注射逐步增加劑量的變應(yīng)原疫苗，使機體免疫系統(tǒng)逐漸適應(yīng)外界環(huán)境中的變應(yīng)原刺激，最終誘導(dǎo)免疫耐受的方法，是治療AR、哮喘和毒液過敏的有效方法，治療中有發(fā)生危及生命的嚴(yán)重過敏反應(yīng)風(fēng)險。除了與變應(yīng)原疫苗的種類、純度、劑量有關(guān)外，SCIT 不良反應(yīng)的發(fā)生還與變應(yīng)性疾病患者治療前疾病嚴(yán)重程度、用藥[7]，患者全身狀態(tài)有關(guān)[8]，關(guān)于SCIT 治療塵螨致敏的變應(yīng)性疾病的不良反應(yīng)國內(nèi)外報道結(jié)果不盡相同，本研究中362 例患者局部不良反應(yīng)發(fā)生率為87.3%，全身不良反應(yīng)發(fā)生率為8.8%，這與易華容等[9]研究數(shù)據(jù)90.16%、9.3%相近，日本一篇對屋塵螨過敏的AR 和哮喘患者SCIT 治療長期不良反應(yīng)統(tǒng)計的多中心開放試驗的文章報道，44 例患者中有4 例（9.1%）發(fā)生全身不良反應(yīng)，而局部與全身不良反應(yīng)總發(fā)生率只有50%[10]。統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)局部不良反應(yīng)中以瘙癢、輕微腫脹最多，紅腫直徑一般在5 ～20mm，嚴(yán)重局部不良反應(yīng)只有9 次，多為速發(fā)型反應(yīng)。本研究發(fā)現(xiàn)全身不良反應(yīng)率男女間無顯著性差異，而Di Bona 等[11]在一項SCIT 治療安全性30 年的回顧研究中報道女性性別是發(fā)生不良反應(yīng)的一項獨立因素，本研究不良反應(yīng)主要發(fā)生于5 ～11 歲，可能與兒童免疫系統(tǒng)不穩(wěn)定有關(guān)，但≤14 歲的兒童與＞14 歲的青少年和成人兩個年齡段患者全身不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，合并哮喘的患者發(fā)生率高，這與國內(nèi)一項屋塵螨SCIT 治療的多中心、大樣本臨床研究結(jié)果一致，其報道全身不良反應(yīng)發(fā)生率多見于兒童或合并哮喘的患者，全身反應(yīng)級別中1 級74.47%，2 級15.96%，3 級7.45%[12]，本研究的數(shù)據(jù)與上述報道接近，1 級輕度反應(yīng)最多見占全身不良反應(yīng)的87.5%，2 級中度和3 級嚴(yán)重反應(yīng)均為6.3%，無過敏性休克死亡病例。統(tǒng)計還發(fā)現(xiàn)大多數(shù)局部和全身不良反應(yīng)均為速發(fā)型，但也有注射后2d 后才出現(xiàn)不良反應(yīng)的病例，提示我們確應(yīng)加強與患者的隨訪聯(lián)系，確?；颊甙l(fā)生不良反應(yīng)后得到及時處理，防止嚴(yán)重后果的發(fā)生。本研究中局部和全身不良反應(yīng)大多發(fā)生在劑量累加階段中后期及維持階段早期，考慮與個人所耐受的最大劑量有關(guān)，應(yīng)遵循專家共識中的劑量調(diào)整策略，根據(jù)患者的不良反應(yīng)情況適時調(diào)整注射劑量。

SCIT 治療全身不良反應(yīng)主要表現(xiàn)在皮膚結(jié)膜、上下呼吸道、胃腸道和心血管方面[13]，本研究中合并哮喘的患者全身不良反應(yīng)主要表現(xiàn)在下呼吸道，≤14 歲的兒童患者呼吸道不良反應(yīng)發(fā)生率高于青少年和成人患者，所以建議伴有哮喘的AR 患兒家長在整個SCIT 過程中督促患兒認(rèn)真做好哮喘日記，讓治療者動態(tài)掌握患兒癥狀、用藥情況及PEF 值的變化，以利于準(zhǔn)確的治療前風(fēng)險評估。因SCIT 治療起效需要時間，根據(jù)我們的經(jīng)驗，建議哮喘患者在劑量累加階段繼續(xù)原來的哮喘治療，至少是維持哮喘控制的最低劑量吸入激素。值得注意的是不伴哮喘的患者注射后出現(xiàn)的呼吸道不良反應(yīng)，注射前需要排除呼吸道急性感染情況，1 周內(nèi)有急性呼吸道感染病史為SCIT 注射禁忌證[3]，有些患者急性感染已超過 1 周，臨床癥狀已不明顯，但仍存在氣道高反應(yīng)，對于大劑量的變應(yīng)原刺激仍然十分敏感，注射后有誘發(fā)哮喘的危險，更有患者自訴既往時有咳嗽，但無哮喘病史，注射前無急性呼吸道感染病史及臨床表現(xiàn)，注射后出現(xiàn)咳嗽、胸悶等下呼吸道速發(fā)不良反應(yīng)，減量后仍連續(xù)出現(xiàn)速發(fā)不良反應(yīng)，后完善肺功能及呼氣一氧化氮（fractional exhaled nitric oxide，F(xiàn)eNO）檢測發(fā)現(xiàn)輕度通氣功能受限、支氣管激發(fā)試驗陰性、一氧化氮值明顯高于正常參考值，臨床上一些特殊類型的哮喘如咳嗽變異性哮喘平時可無喘息、胸悶等癥狀，臨床診斷困難，在臨床基礎(chǔ)上可以通過支氣管激發(fā)舒張試驗等氣道可逆性試驗來幫助確診[14]，而這部分患者在無明顯咳嗽癥狀時仍存在一定程度的氣道炎癥，而峰流速PEF 值無法作為評估氣道炎癥程度的指標(biāo)，在氣道炎癥檢測中，一氧化氮具有較好的特異性和敏感性[15]。AR 是哮喘發(fā)作的獨立危險因素，40%的AR 患者可合并哮喘[16]，所以在SCIT 治療開始前應(yīng)將肺功能及FeNO 檢測列入常規(guī)評估檢測項目中。本研究還發(fā)現(xiàn)不伴哮喘的AR 患兒全身不良反應(yīng)主要表現(xiàn)在皮膚結(jié)膜，查閱文獻尚未發(fā)現(xiàn)相似結(jié)果，有待進一步探究。

綜上所述，AR 患者標(biāo)準(zhǔn)化塵螨變應(yīng)原制劑SCIT 治療全身不良反應(yīng)低，多發(fā)生于伴有哮喘的兒童，哮喘控制穩(wěn)定、每次注射前對患者行全面仔細(xì)的風(fēng)險評估以及優(yōu)化的治療方案可以降低不良反應(yīng)的發(fā)生。