血清CA19-9與前白蛋白對(duì)膽總管結(jié)石梗阻性黃疸患者發(fā)生急性膽管炎的預(yù)測(cè)價(jià)值

張玉富，張 磊，李曉勇

(延安大學(xué)附屬醫(yī)院肝膽外科，陜西 延安 716000)

急性膽管炎是一種潛在危及生命的全身性疾病，是外科常見(jiàn)急腹癥之一，發(fā)病急，進(jìn)展迅速，若不能早期診斷并及時(shí)治療，隨著梗阻及感染的進(jìn)一步加重，極易進(jìn)展為重癥膽管炎，危及生命，死亡率高達(dá)11%～27%[1]。其發(fā)病原因主要是各種原因?qū)е碌哪懣偣懿煌潭鹊墓Ｗ瑁瑫r(shí)合并不同程度的感染所致，以膽總管結(jié)石最為常見(jiàn)。其典型的臨床表現(xiàn)為Charcot三聯(lián)征[2]，即右上腹疼痛、發(fā)熱、黃疸，若梗阻及感染繼續(xù)加重，發(fā)展為急性梗阻性化膿性膽管炎可表現(xiàn)為典型的Reynolds五連征，即腹痛、寒戰(zhàn)高熱、黃疸、休克、精神癥狀。盡管Charcot三聯(lián)征診斷急性膽管炎的特異性高，但敏感性較低，容易漏診[3]。2018版東京急性膽道感染指南的更新，使其得到了較好的完善，使急性膽管炎診斷的靈敏度提高到91.8%[4]，大大提高了急性膽管炎的診斷，可以及時(shí)給予相關(guān)治療措施，從而降低死亡率。盡管目前對(duì)膽總管結(jié)石的檢查方法不斷的改進(jìn)，準(zhǔn)確率提高，但是臨床工作中發(fā)現(xiàn)膽總管結(jié)石梗阻性黃疸患者繼發(fā)膽管炎和病死率并沒(méi)有下降[5]，主要原因在于不能早期對(duì)其進(jìn)行診斷，無(wú)統(tǒng)一認(rèn)可的早期預(yù)測(cè)的指標(biāo)。在臨床工作中，長(zhǎng)期對(duì)膽總管結(jié)石致急性膽管炎患者的觀(guān)察中發(fā)現(xiàn)，膽總管結(jié)石梗阻性黃疸患者中，血清CA19-9升高、前白蛋白(PA)降低者，容易發(fā)生急性膽管炎。因此，對(duì)于膽總管結(jié)石梗阻性黃疸患者血清CA19-9的升高、PA降低可能對(duì)其發(fā)生急性膽管炎有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。本研究分析2016年1月至2019年6月延安大學(xué)附屬醫(yī)院肝膽外科及消化內(nèi)科收治的306例膽總管結(jié)石梗阻性黃疸病人的資料(其中123例發(fā)生急性膽管炎)，對(duì)血清WBC、CA19-9、肝功等指標(biāo)進(jìn)行分析。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2016年1月至2019年6月因膽總管結(jié)石梗阻性黃疸入住延安大學(xué)附屬醫(yī)院肝膽外科及消化內(nèi)科患者，收集其入院后相關(guān)資料。根據(jù)入院24 h后是否發(fā)生急性膽管炎(診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)2018版東京急性膽道感染指南)，分為急性膽管炎組(AC組)和梗阻性黃疸組(OJ組)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 明確診斷為膽總管結(jié)石梗阻性黃疸患者(經(jīng)超聲或MRCP檢查證實(shí)存在膽總管結(jié)石；血清TBiL>34.2 μmol/L；且以DBiL升高為主，DBiL/TBiL>50%)，入院24 h內(nèi)完善血常規(guī)、肝功、腫瘤標(biāo)記物等實(shí)驗(yàn)室檢查。入院24 h后發(fā)生或未發(fā)生急性膽管炎(發(fā)燒(T>38℃)和(或)寒戰(zhàn)；或者實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)：炎癥反應(yīng)(WBC<4×109/L或>10×109/L)；CRP≥1 mg/dL)。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①惡性病致梗阻黃疸(肝內(nèi)外膽管癌、膽囊癌、胰頭癌、壺腹部癌等；②急性活動(dòng)期肝炎、急慢性胰腺炎、急性膽囊炎、肝硬化、膽道蛔蟲(chóng)等患者；③合并糖尿病、呼吸系統(tǒng)疾病等患者；④合并肝癌、肝膿腫、婦科腫瘤、肝囊腫合并感染者等；⑤一些除膽總管結(jié)石外的良性病所致的梗阻性黃疸患者；⑥病歷資料不齊全者；⑦營(yíng)養(yǎng)不良患者。

1.3 研究方法

根據(jù)病例資料收集患者入院時(shí)年齡、性別等一般資料。所有患者入院24 h內(nèi)完善血常規(guī)、肝功、腫瘤標(biāo)志物等實(shí)驗(yàn)室檢查，并已回報(bào)結(jié)果。所有患者入院后24 h內(nèi)首先完善腹部超聲檢查，根據(jù)超聲檢查結(jié)果，確定膽總管結(jié)石；若無(wú)法明確膽道梗阻原因，可進(jìn)一步完善MRCP或上腹部增強(qiáng)CT檢查，明確膽總管梗阻原因。對(duì)所有患者住院期間進(jìn)行嚴(yán)密觀(guān)察，記錄入院后24 h是否發(fā)生急性膽管炎。收集入院后初次測(cè)得的WBC、CA19-9、PA、TBiL、DBiL、GGT、ALP、AST、ALT指標(biāo)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 OJ組與AC組患者基礎(chǔ)資料的比較

共收集患者306例，其中男143例(占46.7%)，女163例(占53.3%)，年齡16～91歲，平均年齡(58.26±3.256)歲。AC組123例，其中男60例，女63例，平均年齡(61.56±15.185)歲；OJ組(對(duì)照組)183例，男83例，女100例，平均年齡(58.08±15.543)歲。兩組患者的年齡、性別比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見(jiàn)表1)。

表1 OJ組與AC組患者基礎(chǔ)資料的比較

2.2 OJ組與AC組患者生化資料的比較

與OJ組相比，AC組患者CA19-9、TBiL、DBiL、AST、ALT、ALP，GGT升高，PA降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(見(jiàn)表2)。

表2 OJ組與AC組患者生化資料的比較

2.3 梗阻性黃疸患者生發(fā)生急性膽管炎事件的多因素分析

與OJ組相比，結(jié)果顯示：CA199、PA、GGT是膽總管結(jié)石梗阻性黃疸患者院內(nèi)發(fā)生急性膽管炎的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，相關(guān)系數(shù)(OR)分別為1.001、0.999、1.001(見(jiàn)表3)。

2.4 ROC曲線(xiàn)分析

血清CA19-9、PA、GGT曲線(xiàn)下面積分別是0.787、0.736、0.655，對(duì)應(yīng)診斷標(biāo)準(zhǔn)的最高臨界值分別是48.52 KU/L、159.5 mg/L、224.0 U/L。敏感度分別為79.7%、80.5%、79.7%，特異度分別為78.7%、56.8%、44.8%(見(jiàn)表4)。

表3 梗阻性黃疸患者院內(nèi)發(fā)生急性膽管炎事件的多因素分析

表4 CA19-9、PA與GGT的ROC分析曲線(xiàn)

3 討論

急性膽管炎的本質(zhì)是膽道梗阻繼發(fā)膽道感染，最常見(jiàn)的梗阻原因是膽總管結(jié)石[6]，隨著醫(yī)療水平的提升及飲食結(jié)構(gòu)、生活方式的改變，膽總管結(jié)石的發(fā)病率呈不斷上升趨勢(shì)，嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康。在膽總管結(jié)石患者中，伴隨膽總管梗阻的不斷加重，膽道壓力的不斷上升，極易發(fā)展為急性膽管炎，若梗阻無(wú)法解除，膽道壓力進(jìn)一步升高、感染加重，極易發(fā)展為重癥膽管炎，死亡率明顯增加[7]。因此，早期診斷、及時(shí)解除膽道梗阻是降低死亡率的關(guān)鍵。急性膽管炎的治療關(guān)鍵在于解除膽道梗阻，隨著影像學(xué)檢查準(zhǔn)確性的提高，微創(chuàng)技術(shù)的發(fā)展，腹腔鏡技術(shù)的廣泛應(yīng)用，膽總管結(jié)石的診斷率明顯升高，手術(shù)創(chuàng)傷明顯減輕，但急性膽管炎的發(fā)病率及死亡率卻沒(méi)有明顯的下降。而問(wèn)題的關(guān)鍵在于未能及時(shí)、早期的預(yù)測(cè)急性膽管炎的發(fā)生。因此，尋找急性膽管炎發(fā)生的早期預(yù)測(cè)指標(biāo)顯得尤為關(guān)鍵。

CA19-9是一種黏蛋白型的糖類(lèi)蛋白腫瘤標(biāo)志物，屬于非特異性腫瘤標(biāo)志物，主要存在于胎兒肝臟、膽囊、胰腺、腸道等組織中，成人主要存在于胰腺、膽管上皮等處，在多種腫瘤患者血清中均升高，而在胰腺癌患者中升高最為明顯，是目前被用于針對(duì)胰腺癌診斷及判斷預(yù)后的生物學(xué)指標(biāo)[8]。近年來(lái)多種研究發(fā)現(xiàn)，血清CA19-9在多種良性病中水平升高，如膽總管結(jié)石、肝膿腫、肝囊腫、糖尿病、呼吸系統(tǒng)疾病等[9]。由于膽道系統(tǒng)內(nèi)膽道上皮細(xì)胞可以產(chǎn)生CA19-9，因此，膽道系統(tǒng)疾病均可導(dǎo)致CA19-9表達(dá)水平增加。PA是由肝臟細(xì)胞合成，其半衰期較短，約2 d時(shí)間，因此，與白蛋白相比它更能早期反映肝細(xì)胞損害。PA是一種非特異性宿主防御物質(zhì)，在感染過(guò)程中可以清除釋放于血液中的有毒代謝產(chǎn)物，并被逐漸消耗[10]。相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，空腹血清PA在多種炎性病變中均可降低，與炎癥嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)。在膽總管結(jié)石急性膽管炎患者早期PA已經(jīng)降低，提示可能在出現(xiàn)膽管炎之前已經(jīng)存在不同程度的膽道炎癥病理改變[11]。谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(GGT)廣泛分布于人體許多組織，血清中80%GGT來(lái)自肝膽系統(tǒng)，由肝細(xì)胞和肝內(nèi)膽管內(nèi)皮細(xì)胞合成分泌，膽道梗阻時(shí)，膽道壓力增加，GGT排泄不暢，刺激肝細(xì)胞分泌增加，從而使血清GGT升高[12]。

本研究顯結(jié)果示，在膽總管梗阻性黃疸患者中，兩組患者血清CA19-9相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，通過(guò)構(gòu)建受試者ROC曲線(xiàn)圖，發(fā)現(xiàn)曲線(xiàn)下面積為0.787(>0.7)，對(duì)于發(fā)生急性膽管炎的診斷準(zhǔn)確度最高時(shí)的臨界值48.52 KU/L(正常參考值<27 KU/L)，對(duì)于的其診斷的靈敏度(79.7%)和特異度(78.7%)均較高。說(shuō)明CA19-9水平在梗阻性黃疸患者中進(jìn)一步升高，與發(fā)生急性膽管炎關(guān)系密切。血清CA19-9在發(fā)生急性膽管炎患者中升高，其原因可能為膽道梗阻，炎癥早期膽管內(nèi)皮細(xì)胞大量增生，大量釋放CA19-9，隨著膽管內(nèi)壓力升高，CA19-9逆流入血，最終導(dǎo)致血清CA19-9升高。因此，對(duì)于膽總管結(jié)石梗阻性黃疸患者，血清CA19-9值明顯升高，大于上述臨界值時(shí)，應(yīng)高度警惕患者可能發(fā)生急性膽管炎，早期及時(shí)給予相關(guān)抗感染治療及解除膽道梗阻，提高患者預(yù)后。本研究還發(fā)現(xiàn)急性膽管炎組患者與未發(fā)生組血清前白蛋白有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，其與急性膽管炎的發(fā)生呈負(fù)相關(guān)性，通過(guò)構(gòu)建受試者ROC曲線(xiàn)圖，發(fā)現(xiàn)曲線(xiàn)下面積為0.736(>0.7)，對(duì)于發(fā)生急性膽管炎的診斷準(zhǔn)確度最高時(shí)的臨界值159.5 mg/L(正常參考值<200-400 mg/L)，對(duì)于的其診斷的靈敏度(80.5%)和特異度(56.8%)，其特異性較差。說(shuō)明在梗阻性黃疸患者出現(xiàn)急性膽管炎早期，已經(jīng)存在感染，隨著感染的加重、肝功能的異常，PA的消耗增加，合成減少，當(dāng)?shù)陀谂R界值159.5 mg/L時(shí)，提示有進(jìn)展為急性膽管炎的可能，需早期及時(shí)臨床干預(yù)，但其特異性較CA19-9差。在研究的同時(shí)，還發(fā)現(xiàn)谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(GGT)在兩組間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，在ROC曲線(xiàn)下面積為0.655(<0.7)，其靈敏度(79.7%)和特異度(44.8%)，特異性較差，容易出現(xiàn)假陽(yáng)性結(jié)果，其升高的原因可能是在發(fā)生膽管炎之前，膽道已存在梗阻，并且存在一定的膽道感染，隨著感染及梗阻的加重，刺激肝內(nèi)膽管及肝細(xì)胞大量釋放GGT，當(dāng)GGT大于224 U/L時(shí)，提示可能發(fā)生急性膽管炎，但其特異性差。結(jié)合ROC曲線(xiàn)圖分析，其指導(dǎo)價(jià)值不大。因此，筆者認(rèn)為WBC、TBIL、DBIL、AST、ALT、ALP、GGT對(duì)膽總管結(jié)石梗阻性黃疸患者發(fā)生急性膽管炎可能沒(méi)有臨床指導(dǎo)價(jià)值。

綜上所述，血清CA19-9升高、PA降低，對(duì)膽總管結(jié)石梗阻性黃疸患者發(fā)生急性膽管炎有較大的早期預(yù)測(cè)價(jià)值，血清CA19-9、PA亦可能是急性膽管炎的非特異性炎性標(biāo)記物。