吳 晞 譚 雯 蔣 琳

(復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院內(nèi)分泌科，上海 200040)

我國是糖尿病的高發(fā)國家之一，調(diào)查顯示，隨著糖尿病的發(fā)病率日益增高，成年人發(fā)病率約為9.7%[1-2]。糖尿病腎病(diabetic nephropathy,DN)是糖尿病的一種慢性進(jìn)展性并發(fā)癥，病因是長(zhǎng)期慢性高血糖導(dǎo)致腎損害[3]，病變可累及腎小球、腎小管、腎血管、腎間質(zhì)等，是導(dǎo)致慢性腎功能不全的主要病因。DN主要表現(xiàn)為持續(xù)性白蛋白尿，腎小球?yàn)V過率進(jìn)行性下降，發(fā)病約占糖尿病患者的30%～50%[4]。DN會(huì)出現(xiàn)代謝紊亂，腎功能受損，腎臟纖維化改變，最終發(fā)展為腎衰竭，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量及生命安全[5]。早期積極有效的治療是阻止疾病進(jìn)展的有效方法。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療DN主要為降糖、降壓、調(diào)脂結(jié)合生活飲食干預(yù)等基礎(chǔ)治療[6]，但治療后患者癥狀改善不明顯，獲益患者不多。2017-01—2017-12，我們采用丹芪益腎湯聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療早期DN 71例，并與西醫(yī)常規(guī)治療71例對(duì)照觀察，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部142例均為我院內(nèi)分泌科門診早期DN患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為2組，每組71例，最終完成研究135例。治療組67例，男34例，女33例；年齡32～70歲，平均(62.03±14.24)歲；DN病程1～18年，平均(6.01±0.99)年；體質(zhì)量指數(shù)(BMI)24.19±4.02；合并癥：原發(fā)性高血壓37例，高脂血癥28例。對(duì)照組68例，男35例，女33例；年齡33～69歲，平均(61.07±14.22)歲；DN病程1～18年，平均(5.99±1.21)年；BMI 24.17±3.92；合并癥：原發(fā)性高血壓36例，高脂血癥29例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)微血管并發(fā)癥學(xué)組制訂的《糖尿病腎病防治專家共識(shí)(2014年版)》[7]確診為早期DN。中醫(yī)診斷參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[8]，辨證為氣陰兩虛、脈絡(luò)瘀結(jié)證。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合以上中、西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡30～70周歲；③患者知情同意，并簽署知情同意書。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①其他類型糖尿病，如1型糖尿病、妊娠期糖尿病等；②妊娠期或哺乳期婦女；③入組前1個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)糖尿病高滲狀態(tài)、酮癥酸中毒等危重癥者；④合并下肢血管病變、腦血管意外等大血管并發(fā)癥者；⑤合并心、肝、腎、血液等嚴(yán)重原發(fā)性疾病者。

1.2.4 剔除標(biāo)準(zhǔn) 失訪患者；自覺療效差，退出治療者，或治療依從性差，勸其退出者；出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥或不良事件者。

1.3 治療方法

1.3.1 對(duì)照組 予西醫(yī)常規(guī)治療。①降糖治療：根據(jù)患者情況予雙胍類、磺脲類、格列奈類、α糖苷酶抑制劑、胰島素等降糖藥；②降壓治療：合并高血壓患者予血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)和(或)血管緊張素受體阻滯劑(ARB)類降壓藥；③調(diào)脂治療：合并高脂血癥患者予他汀類藥物；④綜合治療：指導(dǎo)患者合理飲食，規(guī)律作息，適當(dāng)運(yùn)動(dòng)。

1.3.2 治療組 在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用丹芪益腎湯治療。藥物組成:丹參、黃芪各50 g，沙參、黨參、石韋各30 g，澤瀉、生地黃、山茱萸15 g。合并高脂血癥者加決明子、山楂、茵陳；原發(fā)性高血壓者加鉤藤、天麻、磁石；面部紅赤、心煩不寐者加枳實(shí)、竹茹、梔子。日1劑，水煎共取汁400 mL，分早、晚飯后2次服。另水蛭3 g研末吞服，日1次。

1.3.3 療程 2組均治療6個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo) 觀察2組治療前后尿蛋白指標(biāo)[尿微量白蛋白/肌酐比值(ACR)、24 h尿蛋白定量(24 h UTP)]、血糖指標(biāo)[空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)]、營養(yǎng)學(xué)指標(biāo)[血清白蛋白(Alb)、前白蛋白(PA)、血紅蛋白(Hb)]、腎功能指標(biāo)[血清β2微球蛋白(β2-MG)、肌酐(Cr)、尿酸(UA)]及氧化應(yīng)激指標(biāo)[總抗氧化能力(T-AOC)、超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)]水平變化，以及不良反應(yīng)情況。采用南京舒普思達(dá)醫(yī)療設(shè)備有限公司生產(chǎn)的PUXS-300型全自動(dòng)生化分析儀，血清Cr、HbA1c、Alb、PA、Hb采用化學(xué)發(fā)光法，β2-MG、UA采用放射免疫法，尿微量白蛋白、Cr采用速率散射比濁法。24 h UTP采用南京舒普思達(dá)醫(yī)療設(shè)備有限公司生產(chǎn)的PUXS-300型尿液分析儀檢測(cè)。T-AOC、SOD、MDA采用上海榮盛生物技術(shù)有限公司生產(chǎn)的全自動(dòng)生化分析儀進(jìn)行測(cè)定，采用酶聯(lián)免疫吸附法。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 顯效：癥狀、體征基本消失， 24 h尿白蛋白排泄率(UAER)降低≥ 50%，腎功能指標(biāo)恢復(fù)正常；有效：癥狀、體征有所好轉(zhuǎn)， 24 h UAER 降低20%～50%，腎功能指標(biāo)有所好轉(zhuǎn)；無效：癥狀、體征無任何好轉(zhuǎn)， 24 h UAER 降低≤20%[9]。

2 結(jié) 果

2.1 病例完成情況 入組病例共142例，最終完成135例，其中治療組最終完成67例，對(duì)照組最終完成68例。脫落原因：①納入后未按照試驗(yàn)方案進(jìn)行治療者；②觀察過程中自行或親屬要求退出試驗(yàn)者；③資料不全，影響最終效果判斷者。

2.2 2組臨床療效比較 見表1。

表1 2組臨床療效比較 例(%)

與對(duì)照組比較，*P<0.05

由表1可見，2組總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),治療組療效優(yōu)于對(duì)照組。

2.3 2組治療前后尿蛋白指標(biāo)比較 見表2。

治療組(n=67)治療前治療后對(duì)照組(n=68)治療前治療后ACR74.59±11.9768.06±10.81?73.28±12.6467.93±11.27?24 h UTP(mg)377.82±53.67291.59±41.29?△374.26±60.48340.51±50.15?

與本組治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P<0.05

由表2可見，治療后2組ACR、24 h UTP均較本組治療前降低(P<0.05)。治療后2組ACR組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療組24 h UTP低于對(duì)照組(P<0.05)。

2.4 2組治療前后血糖指標(biāo)比較 見表3。

治療組(n=67)治療前治療后對(duì)照組(n=68)治療前治療后FPG(mmol/L)7.89±0.966.76±0.71?7.82±1.076.89±0.81?HbA1c(%)7.71±0.916.82±0.86?7.69±0.867.04±0.74?

與本組治療前比較，*P<0.05

由表3可見，治療后2組FPG、HbA1c均較本組治療前降低(P<0.05)，但2組組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.5 2組治療前后營養(yǎng)學(xué)指標(biāo)比較 見表4。

治療組(n=67)治療前治療后對(duì)照組(n=68)治療前治療后Alb(g/L)23.82±3.0846.09±4.25?△35.61±3.3245.98±4.22?PA(mg/L)237.79±22.85297.53±28.82?△252.83±27.74296.99±28.76?Hb(g/L)61.36±7.51101.35±11.01?△72.73±9.26100.87±10.95?

與本組治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P<0.05

由表4可見，治療后2組Alb、PA及Hb均較本組治療前升高(P<0.05)，且治療組高于對(duì)照組(P<0.05)。

2.6 2組治療前后腎功能指標(biāo)比較 見表5。

治療組(n=67)治療前治療后對(duì)照組(n=68)治療前治療后β2-MG(mg/L)6.98±0.513.75±0.29?△7.09±0.535.39±0.27?Cr(μmol/L)192.93±14.83106.73±8.91?△193.65±15.01144.69±9.26?UA(μmol/L)437.74±31.62265.08±22.93?△437.02±31.28359.16±23.17?

與本組治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P<0.05

由表5可見，治療后2組β2-MG、Cr及UA均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組均低于對(duì)照組(P<0.05)。

2.7 2組治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)水平比較 見表6。

治療組(n=67)治療前治療后對(duì)照組(n=68)治療前治療后T-AOC(U/mL)9.13±0.5929.34±1.99?△9.17±0.6221.94±1.93?SOD(U/L)73.11±6.99108.37±8.92?△73.61±7.0399.04±9.16?MDA(μmol/L)9.15±0.642.59±0.23?△9.17±0.664.38±0.29?

與本組治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P<0.05

由表6可見，治療后2組T-AOC、SOD均較本組治療前升高(P<0.05)，且治療組均高于對(duì)照組(P<0.05)；治療后2組MDA均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組低于對(duì)照組(P<0.05)。

2.8 2組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 治療組67例，出現(xiàn)發(fā)熱1例，惡心1例，不良反應(yīng)發(fā)生率2.99%；對(duì)照組68例，出現(xiàn)發(fā)熱3例，惡心6例，皮疹4例，瘙癢3例，不良反應(yīng)發(fā)生率23.53%。治療組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組(P<0.05)。

3 討 論

糖尿病是一種常見的內(nèi)分泌代謝性疾病。DN為糖尿病并發(fā)癥，通常伴有血壓升高，引起蛋白尿?yàn)V過和排泄異常及終末期腎病，且使患者心血管疾病死亡風(fēng)險(xiǎn)增加[10-11]。DN的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，可能是多因素共同作用的結(jié)果。尿蛋白水平升高是反映DN病情嚴(yán)重程度的重要指標(biāo)之一。腎小球?yàn)V過膜是阻止蛋白質(zhì)等大分子物質(zhì)濾過的最后屏障，由腎小球基底膜、足細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞共同組成，蛋白尿的出現(xiàn)是由于腎小球?yàn)V過膜損害所致。近年來，隨著生化技術(shù)的發(fā)展，逐漸認(rèn)識(shí)到足細(xì)胞在DN發(fā)生和發(fā)展中起著重要作用，被認(rèn)為是引起腎小球硬化和蛋白尿的關(guān)鍵因素[12]。而且足細(xì)胞在分化成熟后就會(huì)失去再生功能，其數(shù)量減少會(huì)直接影響腎小球?yàn)V過膜的屏障功能，而且這種損傷是不可逆的。糖尿病患者的高血糖、終末糖基化產(chǎn)物、氧化應(yīng)激、血流動(dòng)力學(xué)改變、各種代謝紊亂都能導(dǎo)致足細(xì)胞損傷。足細(xì)胞的損傷與蛋白尿的出現(xiàn)有相互影響，互為因果的關(guān)系。

DN屬中醫(yī)學(xué)“消渴”“腎消”等范疇，為本虛標(biāo)實(shí)之證，其本為腎、脾、肺受損，其中腎虛為病機(jī)根本，血瘀為病機(jī)要點(diǎn)。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為， DN 是消渴的變證，繼發(fā)于消渴氣陰兩虛基礎(chǔ)上，在整個(gè)病程發(fā)展過程中，日久氣陰虛甚，氣虛則血運(yùn)無力，陰虛則虛火灼津，乃至脈絡(luò)瘀結(jié)[13-15]。其中“血瘀”既是致病因素，又是病理產(chǎn)物，貫穿于“腎消”始終，也是DN產(chǎn)生蛋白尿的中心環(huán)節(jié)[16]。丹芪益腎湯方中黃芪益氣健脾，為君藥；丹參活血祛瘀，為臣藥；黨參、山茱萸、沙參、生地黃益氣養(yǎng)陰補(bǔ)腎，為佐藥；石韋、澤瀉清熱利水，為使藥。諸藥合用，共奏補(bǔ)腎養(yǎng)陰、健脾益氣、活血化瘀之效?，F(xiàn)代藥理研究表明，黃芪含多糖類、苷類、葉酸、氨基酸及黃酮類等多種化學(xué)成分，其中的有效成分皂苷、甲苷可以改善腎小球血流動(dòng)力學(xué)的高濾過、高灌注和高壓力狀態(tài)，從而改善腎小球?yàn)V過屏障障礙，有效減少蛋白尿，達(dá)到改善腎功能的目的，降低早期DN患者24 h UTP[17-18]；丹參可延緩腎小球硬化，保護(hù)腎小球微血管內(nèi)皮細(xì)胞,減少尿蛋白排泄[19]。陳殊君等[20]動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，給予糖尿病大鼠由黃芪、大黃、丹參等中藥制成的尿毒清顆粒后，其尿白蛋白排泄率、血糖、血Cr、尿Cr較治療前明顯降低，認(rèn)為尿毒清顆粒通過上調(diào)糖尿病大鼠足細(xì)胞相關(guān)蛋白的分子水平，從而改善腎臟病理，減輕足突融合，減輕足細(xì)胞的損傷。

ACR是糖尿病早期腎損傷的敏感指標(biāo)，相對(duì)較為穩(wěn)定，不受高血糖、運(yùn)動(dòng)、發(fā)熱、飲食中蛋白質(zhì)的攝入、藥物等因素影響，是反映腎功能損傷的一項(xiàng)敏感指標(biāo)。24 h UTP是一種可反映腎功能的尿液檢測(cè)指標(biāo)，可體現(xiàn)腎小球?yàn)V過與重吸收功能。血清β2-MG、Cr及 UA可直觀體現(xiàn)腎功能現(xiàn)狀[21]。研究結(jié)果表明，治療后2組ACR、24 h UTP均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組24 h UTP低于對(duì)照組(P<0.05)；治療后2組β2-MG、Cr及UA均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組均低于對(duì)照組(P<0.05)，說明丹芪益腎湯聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療早期DN較單純西醫(yī)常規(guī)治療可以更有效降低尿蛋白含量，提高腎小球?yàn)V過、重吸收能力，改善腎功能。

FPG為機(jī)體空腹?fàn)顟B(tài)的血糖水平，可以體現(xiàn)機(jī)體的糖代謝水平；HbA1c能夠反映過去2～3個(gè)月血糖控制的平均水平，其不受偶爾一次血糖升高或降低的影響，可以比較全面地了解過去一段時(shí)間的血糖控制水平。研究結(jié)果表明，治療后2組FPG、HbA1c均較本組治療前降低(P<0.05)，但2組組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

Alb是人體血清中最主要的蛋白質(zhì)，維持機(jī)體營養(yǎng)與滲透壓。PA由肝細(xì)胞合成，在電泳分離時(shí)，常顯示在白蛋白的前方，其半衰期很短，比白蛋白和轉(zhuǎn)鐵蛋白具有更高的敏感性。Hb是紅細(xì)胞內(nèi)運(yùn)輸氧的特殊蛋白質(zhì)，是使血液呈紅色的蛋白，由珠蛋白和血紅素組成，其珠蛋白部分是由2對(duì)不同的珠蛋白鏈(α鏈和β鏈)組成的四聚體。DN 患者存在蛋白質(zhì)—能量代謝紊亂，加上食物攝入減少等，Alb、 PA及Hb水平明顯降低[22]。研究結(jié)果表明，治療后2組Alb、 PA 及Hb均較本組治療前升高(P<0.05)，且治療組均高于對(duì)照組(P<0.05)，說明丹芪益腎湯聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療較單純西醫(yī)常規(guī)治療可以更好地改善早期DN患者的營養(yǎng)狀態(tài)。

T-AOC反映總抗氧化能力，SOD具有清除氧自由基，阻斷氧化反應(yīng)的作用，MDA為脂質(zhì)氧化終產(chǎn)物，其水平可反映氧化應(yīng)激反應(yīng)程度，與DN病情嚴(yán)重程度密切相關(guān)[23]。研究結(jié)果表明，治療后2組T-AOC、SOD均較本組治療前升高(P<0.05)，且治療組均高于對(duì)照組(P<0.05)；治療后2組MDA均降低(P<0.05)，且治療組低于對(duì)照組(P<0.05)，說明丹芪益腎湯聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療較西醫(yī)常規(guī)治療早期DN可以更進(jìn)一步提高機(jī)體的抗氧化、清除氧自由基能力。此外，從整體臨床療效來看，治療組臨床療效優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組(P<0.05)，說明丹芪益腎湯聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療的有效率及安全性均優(yōu)于單純西醫(yī)常規(guī)治療。

綜上所述，丹芪益腎湯聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療早期DN療效確切，可改善腎功能及營養(yǎng)狀況，減少機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)，降低不良反應(yīng)，值得臨床推廣應(yīng)用。