雷替曲塞聯(lián)合洛鉑、 吡柔比星治療中晚期原發(fā)性肝癌的療效及安全性

張 梅，王榮耀，王彩霞，張 俊，劉新疆

肝癌是嚴(yán)重危害人類健康的惡性腫瘤之一，我國(guó)肝癌發(fā)病率位居全球首位［1］，占全球肝癌死亡病例數(shù)的 51%［2］，患者總體 5年生存率不到 5%［3］。 目前手術(shù)切除和經(jīng)導(dǎo)管TACE 是肝癌最有效的治療手段。 臨床上常用的化療藥物主要是蒽環(huán)類、鉑類，氟尿嘧啶類和以索拉非尼為代表的分子靶向藥物［4］，但尚未形成統(tǒng)一的化療方案共識(shí)。 雷替曲塞是一種葉酸的喹唑啉衍生物，已被廣泛用于治療晚期結(jié)直腸癌［5］。本研究旨在評(píng)價(jià)雷替曲塞聯(lián)合洛鉑、吡柔比星對(duì)中晚期肝癌患者行血管性介入治療的療效和安全性。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析在我院 2016年1月至 2018年6月行TACE 治療的 90 例無(wú)外科切除指征的原發(fā)性肝癌患者資料。 納入標(biāo)準(zhǔn)：①臨床表現(xiàn)、影像學(xué)或病理學(xué)等證實(shí)為原發(fā)性肝癌；②血清AFP＞400 mg／L并持續(xù)1 個(gè)月以上；③首次使用雷替曲塞行介入治療；④預(yù)計(jì)生存期＞3 個(gè)月；⑤肝功能Child-Pugh分級(jí)A 級(jí)或B 級(jí)，無(wú)其他重要臟器功能損害；⑥具有可測(cè)量病灶（直徑＞1 cm）；⑦Karnofsky（KPS）功能狀態(tài)評(píng)分＞70 分。根據(jù)治療方案不同分為觀察組（雷替曲塞+洛鉑+吡柔比星）43 例和對(duì)照組（洛鉑+吡柔比星）47 例。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 所有研究對(duì)象在入組后均接受TACE 治療。 患者平臥于手術(shù)床上，雙下肢分開并外展。局麻下用 Seldinger 技術(shù)插管，行腹腔干造影，了解肝動(dòng)脈主干及分支走行情況，腫瘤的范圍及血供。 必要時(shí)采用 2.6 F ASAHI 微導(dǎo)管超選入腫瘤供血?jiǎng)用}，推注化療藥物及栓塞劑。 觀察組先用0.9%氯化鈉溶液稀釋雷替曲塞（2 mg）和洛鉑（50 mg）后分別進(jìn)行動(dòng)脈灌注，再用吡柔比星（40～60 mg）與碘化油混合成懸浮液行栓塞治療；對(duì)照組：先灌注用0.9%氯化鈉溶液稀釋后的洛鉑50 mg、再用吡柔比星（40～60 mg）與碘化油混合成懸浮液行栓塞治療。 灌注時(shí)間不少于20 min，治療后再次造影顯示達(dá)到碘油致密栓塞或基本栓塞。 對(duì)于部分腫瘤直徑較大、造影顯示富血供或血管直徑較粗的患者加用明膠海綿顆粒栓塞。 術(shù)后常規(guī)預(yù)防性給予解熱消炎、保肝、護(hù)胃等對(duì)癥治療，注意觀察患者有無(wú)栓塞后綜合征表現(xiàn)。 術(shù)后3～4 d 復(fù)查血常規(guī)及生化指標(biāo)，4～6 周行腹部 CT 或 MR 平掃加增強(qiáng)檢查。 全部肝癌患者需行3 次以上TACE，治療3 次后，根據(jù)病情，一般3～6 個(gè)月行介入治療1 次。 觀察患者術(shù)后1 個(gè)月的近期療效及生存時(shí)間。

1.2.2 療效及不良反應(yīng)評(píng)價(jià) 根據(jù)改良的實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（mRECIST）［6］進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）和疾病進(jìn)展（PD）。 以 CR＋PR 計(jì)算有效率（RR），以 CR＋PR＋SD 計(jì)算疾病控制率（DCR）。根據(jù)國(guó)際上通用的化療藥物不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)（NCI-CTCAE 4.0）評(píng)價(jià)該治療方案的安全性。 針對(duì)復(fù)查結(jié)果判定是否需要繼續(xù)采取介入治療，當(dāng)術(shù)后腹部 CT 或 MR 平掃加增強(qiáng)檢查顯示療效評(píng)價(jià)達(dá)CR 時(shí)，不需要再行栓塞治療，3～6 個(gè)月隨診復(fù)查即可。 記錄每名患者的PFS，本研究末次隨訪日期為2019年3月30 日。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用 SPSS 19.0 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料兩組比較采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料兩組比較采用χ2檢驗(yàn)；生存分析通過 Kaplan-Meier 方法進(jìn)行分析，P＜0.05 為差有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般情況比較

兩組患者臨床資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＞0.05，具有可比性。 見表1。

表1 兩組患者一般臨床資料比較

2.2 兩組患者近期療效比較

第一次TACE 術(shù)后開始評(píng)估療效。 觀察組43例共完成TACE 治療196 次，平均每例4.5 次。結(jié)果顯示 CR 7 例，PR 22 例，SD 10 例，PD 4 例，RR 67.44%，DCR 90.69% 。 對(duì)照組 47 例共完成 TACE 治療 198 次，平均每例 4.2 次。 CR 4 例，PR 15 例，SD 13 例，PD 15 例，RR 40.25%，DCR 68.08%。 兩組PD、RR、DCR 比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。 觀察組與對(duì)照組的平均PFS、mPFS 分別為11.55 個(gè)月、8.89 個(gè)月，11 個(gè)月、 8 個(gè)月，兩組對(duì)比有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，P＜0.05，見圖 1。

2.3 兩組患者不良反應(yīng)比較

根據(jù)NCI-CTCAE 4.0，評(píng)價(jià)該治療方案的不良反應(yīng)。 兩組患者術(shù)后主要出現(xiàn)發(fā)熱、白細(xì)胞減少、血小板下降、惡心嘔吐、肝區(qū)疼痛、轉(zhuǎn)氨酶升高等情況。 由于術(shù)后水化、保肝、止痛、護(hù)胃等措施處理比較到位故不良反應(yīng)輕，多數(shù)為Ⅰ到Ⅱ級(jí)，未見Ⅸ級(jí)不良反應(yīng)，組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

表2 兩組患者近期療效比較 n（%）

圖1 兩組患者PFS 生存曲線

表3 兩組患者TACE 術(shù)后不良反應(yīng)比較 n（%）

3 討論

TACE 作為中晚期肝癌患者的首選治療方案［7］，這是由肝動(dòng)脈栓塞的解剖學(xué)基礎(chǔ)和腫瘤生物學(xué)基礎(chǔ)決定的，目前在臨床上已得到廣泛應(yīng)用。 但由于多藥耐藥基因的高表達(dá)，肝癌對(duì)常用的化療藥物如蒽環(huán)類、 氟尿嘧啶類和鉑類不敏感，而且蒽環(huán)類藥物表現(xiàn)出的心臟毒性，與劑量呈正相關(guān)。 順鉑導(dǎo)致嚴(yán)重胃腸道反應(yīng)，5-氟尿嘧啶常見白細(xì)胞減少等不良反應(yīng)。 兩者均需聯(lián)合用藥，重復(fù)用藥加重腎臟毒性，致使臨床推廣受到嚴(yán)重限制，因此亟需更有效的 TACE 治療用藥。

圖2 觀察組患者TACE 圖像

雷替曲塞是一種新型細(xì)胞毒藥物，主要作用機(jī)制為還原型葉酸甲氨蝶呤由細(xì)胞內(nèi)的葉酸基聚谷氨酸合成酶代謝，產(chǎn)生胸腺苷酸合成酶抑制作用更強(qiáng)的的多聚谷氨酸類化合物，從而依靠抑制細(xì)胞DNA 的合成來(lái)產(chǎn)生抗腫瘤作用［8-9］。 另外，雷替曲塞配藥、給藥方便，半衰期198 h，在細(xì)胞內(nèi)存留時(shí)間長(zhǎng)，對(duì)心臟無(wú)毒性。 國(guó)內(nèi)外也有相關(guān)報(bào)道，經(jīng)動(dòng)脈灌注安全有效［10-14］。 本研究通過回顧性對(duì)比雷替曲塞聯(lián)合洛鉑、吡柔比星與吡柔比星聯(lián)合洛鉑經(jīng)導(dǎo)管行肝動(dòng)脈化療栓塞治療中晚期原發(fā)性肝癌的近期療效和安全性。 結(jié)果顯示，含雷替曲塞治療方案可延長(zhǎng)患者PFS，不良反應(yīng)小。本組肝癌患者經(jīng)治療后取得了滿意的療效，其原因分析有：①在介入治療中，將微導(dǎo)管超選入腫瘤供血?jiǎng)用}，使用BD 注射器將栓塞劑緩慢注入，達(dá)到碘油致密栓塞或基本栓塞，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療。 ②根據(jù)患者的肝功能Child-Pugh 分級(jí)及腫瘤部位、大小、血供情況，合理應(yīng)用化療藥物及栓塞劑的使用量。 Child-Pugh 分級(jí) B 者，則減少栓塞劑及化療藥物的用量，保護(hù)患者肝功能。 ③雷替曲塞進(jìn)入肝細(xì)胞，代謝成聚合谷氨酸，發(fā)揮更強(qiáng)的胸腺苷酸合成酶抑制作用，由于半衰期長(zhǎng)，抗腫瘤作用持續(xù)時(shí)間更持久。 兩組患者術(shù)后不良反應(yīng)主要和栓塞劑劑量、栓塞程度、腫瘤大小、腫瘤部位、門靜脈系統(tǒng)通暢程度及患者個(gè)人肝臟儲(chǔ)備情況等因素有關(guān)。 主要表現(xiàn)為骨髓抑制、惡心嘔吐、發(fā)熱、肝區(qū)疼痛、轉(zhuǎn)氨酶升高等。 由于術(shù)后常規(guī)預(yù)防性使用吲哚美辛栓、托烷司瓊（8 mg 靜脈注射）或昂丹司瓊（5 mg 入液靜脈輸注）以及保肝藥物（還原型谷胱甘肽、多烯磷脂酰膽堿）、預(yù)防潰瘍及消化道出血的蘭索拉唑等，兩組不良反應(yīng)均為 1～2 級(jí)，可耐受，不影響患者的后續(xù)治療與日常生活。 劉文貴等［15］報(bào)道，雷替曲塞經(jīng)動(dòng)脈灌注在肝臟內(nèi)的首過效應(yīng)，主要表現(xiàn)肝細(xì)胞炎性水腫，肝細(xì)胞壞死少見，肝酶譜升高不顯著，因而對(duì)肝功能影響的比較沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。 但是在白細(xì)胞減少、血小板下降和肝區(qū)疼痛方面，雷替曲塞組的發(fā)生率要比對(duì)照組低得多。碘化油或明膠海綿栓塞腫瘤血管，能夠?qū)е赂渭?xì)胞缺血、凝固性壞死。 兩組患者中近半數(shù)出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶一過性增高，經(jīng)積極治療，無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生。 本研究中，雷替曲塞組mPFS 1 個(gè)月，與觀察組mPFS 8 個(gè)月相比，該治療方案顯著延長(zhǎng)患者無(wú)進(jìn)展生存期。

綜上所述，在治療中晚期肝癌患者行TACE 時(shí)，雷替曲塞聯(lián)合洛鉑及吡柔比星方案有效性及安全性較好，患者能夠耐受，值得在臨床中推廣應(yīng)用。 但本研究存在一定局限性，病例數(shù)目相對(duì)較少，沒有探討患者長(zhǎng)期TACE 治療對(duì)甲胎蛋白水平的影響，以及AFP 陽(yáng)性和陰性患者使用雷替曲塞方案是否有療效差異。針對(duì)于使用此方案的患者生存率及遠(yuǎn)期療效，有待于更大樣本更長(zhǎng)時(shí)間的隨機(jī)對(duì)照研究。