李浩月 薛亦男 黃晨鳴

患者男性，15歲。因“頭痛1天、嘔吐伴抽搐半天”入住本院，就診于當?shù)蒯t(yī)院期間頻繁出現(xiàn)抽搐達20余次。既往心電圖有心室預(yù)激、偶發(fā)室性早搏。其父母非近親結(jié)婚，父親體健，母親有糖尿病史和聽力減退，外婆有糖尿病史。入院體格檢查：心率130 次/分，呼吸26 次/分，血壓106/70 mmhg，急性面容，精神反應(yīng)差，淺昏迷。雙肺呼吸音粗，心律規(guī)整，未聞及雜音，腹軟，肝脾肋下未及，深淺反射未引出，病理征及腦膜刺激征陰性。

輔助檢查：血糖7.46 mmol/L，尿酸601 umol/L，肌酸激酶同工酶MB 28 U/L，肌鈣蛋白0.286 ng/mL，NT-proBNP 258 pg/ml，血鉀6.49 mmol/L，乳酸11.9 mmol/L。修訂韋氏兒童智力量表測驗56分，提示智力障礙。腦電圖：背景活動基本節(jié)律慢化，以θ慢波分布為著，無后頭部α優(yōu)勢;偶見雙側(cè)額中央、顳區(qū)爆發(fā)性中-極高等波幅尖樣慢波夾雜單個尖/棘波同步或獨立發(fā)放。頭部核磁(MRI)：雙側(cè)枕葉皮層異常信號伴強化，動脈血管成像未見異常，波譜成像可見乳酸峰。雙下肢神經(jīng)肌電圖及腦干聽覺誘發(fā)電位：左側(cè)脛神經(jīng)H 反射未引出，右側(cè)脛前肌、股直肌、髂肌、三角肌輕收縮時均可見運動單位電位時限延長。主觀聽閾測聽值：左耳70dB，右耳80dB;在主觀聽閾測聽值上60dB刺激時，右側(cè)聽通路Ⅲ、Ⅴ波分化差。超聲心動圖：室間隔厚度10 mm，左室后壁9 mm，左室射血分數(shù)0.65。心電圖檢查：竇性心動過速，左室面高電壓，Ⅱ、Ⅲ、a VF、V5、V6導(dǎo)聯(lián)ST段壓低，T波倒置雙向(圖1)。

圖1 患者入院心電圖

患兒雖急性起病，有反復(fù)抽搐，但無長期毒物接觸史及吸入史，無外傷史，既往無高血壓病史，動態(tài)監(jiān)測血壓正常，頭顱動脈無畸形，頭顱MRI病變未沿著血管分布，首先排除中毒/外傷、血管病變、出血及腫瘤等因素引起抽搐。其次患兒有發(fā)熱、頭痛等感染癥狀，頭部影像學示雙側(cè)枕葉皮層異常信號伴強化，需警惕顱內(nèi)感染，但患兒腦脊液檢查并無異常，頭顱影像學檢查卻出現(xiàn)乳酸峰，且無法解釋患兒血乳酸及腦脊液乳酸明顯升高，故也不支持。而患兒線粒體病評分：肌電圖異常(1 分)＋抽搐、頭痛(1分)＋3次乳酸升高、乳酸峰(4分)＝6 分，臨床擬診為線粒體病。為了進一步確診，對患者及其一級親屬分別進行高精度線粒體基因組全長PLUS檢測和分析，結(jié)果顯示患兒編碼線粒體tRNA 基因突變m.3243 A＞G，突變負荷為71.2%(圖2)，該變異導(dǎo)致線粒體蛋白合成受損，線粒體功能失調(diào)，同時驗證該變異遺傳自患兒的母親(23.6%)?；驒z測也證明患兒攜帶有致病意義未明的線粒體ATP8區(qū)基因突變m.8531 A＞G，p.T56 A，同樣也來源于患兒母親(99.5%)(圖3)，而患兒的父親未見此突變，至此該患兒確診為線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中 樣 發(fā) 作(mitochondrial myopathy，encephalopathy，lactic acidosis and stroke-like episodes，MELAS)合并心肌病。

患兒使用B族維生素(復(fù)合維生素片，每日1片)、艾地苯醌片30 mg，每日3次、左卡尼丁1 g，每日1次，3個月后，間斷自行停藥四月于該月18日，30日因頭痛、聽力下降、雙下肢乏力，運動不耐受，再發(fā)抽搐先后兩次入住本院，在第3次住院期間患兒出現(xiàn)反復(fù)卒中發(fā)作，分別查心電圖如圖4和圖5所示。

圖2 基因檢測結(jié)果圖

圖3 基因檢測結(jié)果圖

圖4 患者第2次住院心電圖

討論線粒體疾病是由于線粒體DNA 或核DNA 突變引起的線粒體氧化磷酸化、ATP合成障礙，從而導(dǎo)致的一組神經(jīng)肌肉性疾病，尤其作用于對能量依耐大的組織器官，如腦、心肌、骨骼肌等，且具有獨特母系遺傳特點。線粒體心肌病(mitochondrial cardiomyopathy，MCM)是由于線粒體結(jié)構(gòu)和功能障礙，心肌能量代謝紊亂和長期的缺氧狀態(tài)，造成細胞結(jié)構(gòu)和/或功能異常，多表現(xiàn)為心肌肥厚[1]。符合以下任何一條即可考慮診斷為MCM：①肌肉、成纖維細胞或血小板中發(fā)現(xiàn)呼吸鏈酶缺陷;②肌肉活檢組織Gomori染色時發(fā)現(xiàn)有破碎紅纖維或細胞色素C氧化酶染色降低等特征性改變;③超微結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)大量異常的線粒體堆積;④線粒體DNA 突變或缺失;⑤一級親屬中已證實有線粒體病。

患兒心電圖示左室面高電壓、T 波深倒置、間歇性心室預(yù)激、心室復(fù)極不一致圓頂尖角樣T 波;超聲心動圖示室間隔及左室后壁增厚，基因檢測示線粒體DNA 突變，遺傳變異來源于其母親，符合MCM 診斷標準中的第4條。而線粒體疾病雖為母系遺傳疾病，卻存在異質(zhì)性，患兒的母親可不發(fā)病。且本例患兒以中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害為主要表現(xiàn)，經(jīng)診斷發(fā)現(xiàn)卒中樣發(fā)作、癲癇、偏頭痛、顱內(nèi)鈣化、智力障礙;血糖升高;視神經(jīng)功能障礙，視力減退;雙下肢乏力，無氧酵解增強，乳酸丙酮酸水平升高;腦電圖和肌電圖均顯示傳導(dǎo)異常?；純撼霈F(xiàn)的多系統(tǒng)功能損害均不能用單一的心肌肥厚進行解釋。相關(guān)研究表明MELAS同屬于線粒體DNA 點突變疾病的一個亞型。約1/3MELAS最易合并MCM，多與m.3243A(G)位點突變有關(guān)[2－3]。故結(jié)合病史和基因檢測考慮診斷為MELAS合并MCM。

圖5 患者第3次住院心電圖

MELAS合并MCM 目前國內(nèi)報道較少，臨床對其存在嚴重漏診。國外Lev等[4]對一組線粒體病患兒進行研究，發(fā)現(xiàn)合并MCM 發(fā)病率24%;Holmgren等[2]回顧性研究顯示線粒體病患者中合并MCM 者占17%。且線粒體患兒合并MCM，其病情易迅速惡化進展至心力衰竭。此類患者生活中應(yīng)避免饑餓、飲酒、高脂肪低糖飲食，配合有氧耐力鍛煉運動治療，臨床服用抗氧化、清除自由基類、補充代謝輔酶類藥物并采用抗癲癇、保護心肌、手術(shù)等對癥支持治療[5]。

通過對本例患者的報道，加強臨床工作中對線粒體疾病的診斷和認識，提示當遇到心肌肥厚性病變合并多系統(tǒng)功能損害時，需結(jié)合組織病理、生化酶學檢測及分子生物學檢測等諸多方面進行綜合分析探討，以達到早期明確診斷的目的。