黃穎欣（廣西柳州市柳鐵中心醫(yī)院藥劑科 柳州 545007）

靜脈用藥集中調(diào)配，是指醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥學(xué)部門(mén)根據(jù)醫(yī)師處方或用藥醫(yī)囑，經(jīng)藥師進(jìn)行適宜性審核，由藥學(xué)專(zhuān)業(yè)技術(shù)人員按照無(wú)菌操作要求，在潔凈環(huán)境下對(duì)靜脈用藥進(jìn)行加藥混合調(diào)配，使其成為可供臨床直接靜脈輸注使用的成品輸液操作過(guò)程[1]。對(duì)于成品輸液質(zhì)量來(lái)說(shuō)，藥效的發(fā)揮與溶媒選配密切相關(guān)，影響因素主要包括注射用溶媒、稀釋用靜脈滴注液、成品輸液濃度等[2]。藥品說(shuō)明書(shū)是載明藥品的重要信息的法定文件，是藥品使用的法定指南，藥品說(shuō)明書(shū)記載的用法是通過(guò)科學(xué)驗(yàn)證的，并在藥品說(shuō)明書(shū)中作了明確的規(guī)定。臨床藥師對(duì)靜脈用藥醫(yī)囑的適宜性審核起到至關(guān)重要的作用，靜脈用藥的溶媒載體選擇不適宜也是不合理醫(yī)囑中所占比例較大的部分。調(diào)配注射用粉針劑選擇適宜的溶媒載體時(shí)，應(yīng)考慮藥品與溶媒的理化性質(zhì)以及配伍的相容性及配伍后的穩(wěn)定性是否適宜。為了避免溶媒影響成品輸液質(zhì)量，應(yīng)根據(jù)藥品說(shuō)明書(shū)要求進(jìn)行靜脈用藥調(diào)配，保障成品輸液質(zhì)量穩(wěn)定，安全有效。此次主要是分析靜脈用藥成品輸液注射用粉針劑集中調(diào)配溶媒適宜性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料：資料來(lái)源于我院靜配中心2019年4—11月在用注射用粉針劑211種，對(duì)靜脈調(diào)配注射用粉針劑成品輸液集中調(diào)配溶媒適宜性進(jìn)行探討分析。

1.2 方法：參考藥品說(shuō)明書(shū)以及2015版《中國(guó)藥典》、2017版《新編藥物學(xué)》、2012版《注射藥物應(yīng)用指南》、《中西藥物注射劑使用指南》、《注射藥物相容性手冊(cè)》、《臨床靜脈用藥調(diào)配與使用指南》、《藥品注射劑使用指南》等文獻(xiàn)進(jìn)行整理分析。

2 結(jié)果

2.1 注射用粉針劑與注射用溶媒及用量：注射用粉針劑是將在水溶液中不穩(wěn)定的原料藥物與適宜的輔料制成的用無(wú)菌溶液配制成注射液的無(wú)菌粉末或無(wú)菌塊狀物，如某些抗生素青霉素類(lèi)、頭孢菌素類(lèi)，注射用復(fù)合輔酶、輔酶A等酶制劑制成注射用無(wú)菌粉末。靜配中心集中調(diào)配注射用粉針劑，先通過(guò)適宜性注射用溶媒進(jìn)行溶解，待至藥物充分溶解澄清，再注入靜脈輸液瓶中稀釋供臨床靜脈滴注。注射用溶媒包含藥品自帶專(zhuān)用溶媒、（0.9%）氯化鈉注射液、（5%或10%）葡萄糖注射液、（5%或10%）葡萄糖氯化鈉注射液以及滅菌注射用水等；注射用粉針劑自帶專(zhuān)用溶媒，必須應(yīng)用自帶專(zhuān)用溶媒溶解藥物，見(jiàn)表1。對(duì)注射用溶媒無(wú)特殊要求的，則根據(jù)用藥醫(yī)囑選擇適宜的靜脈滴注液進(jìn)行溶解。溶媒用量與藥物濃度是配制輸液時(shí)控制輸液質(zhì)量的重要參數(shù)。有些藥品說(shuō)明書(shū)未直接規(guī)定溶媒用量，而是對(duì)配制后的最終濃度、輸注時(shí)間等作出要求，所以應(yīng)換算后再根據(jù)所需溶媒量進(jìn)行配制。無(wú)具體用量要求的，則采用“適量標(biāo)準(zhǔn)”，通常為5 mL[2]。

表1 我院自帶專(zhuān)用溶媒的藥品

2.2 稀釋用靜脈滴注液用量與用藥療效

2.2.1 稀釋用靜脈滴注液：我院在用注射用粉針劑自帶專(zhuān)用溶媒的藥品有11種，經(jīng)專(zhuān)用溶媒調(diào)配溶解后加入靜脈滴注液稀釋后供臨床治療使用，見(jiàn)表1。在用注射用粉針劑可使用葡萄糖注射液（5%）進(jìn)行稀釋的藥物有22種，可使用葡萄糖注射液（10%）進(jìn)行稀釋的藥物有11種，僅可用氯化鈉（0.9%）注射液進(jìn)行稀釋的藥物12種；其余藥物均可任意使用葡萄糖注射液、氯化鈉注射液進(jìn)行稀釋?zhuān)瑒t需要靜配中心藥師進(jìn)行醫(yī)囑審核選擇適宜的靜脈滴注液進(jìn)行稀釋。我院靜配中心2019年4—11月集中調(diào)配成品輸液98271組，以葡萄糖注射液（5%）、氯化鈉注射液（0.9%）作為稀釋載體用量最大。

表2 不同類(lèi)型稀釋載體調(diào)配比例

2.2.2 稀釋用靜脈滴注液用量和成品輸液濃度：對(duì)于靜脈用藥合理選用載體溶媒及用量，可降低成品輸液濃度過(guò)高或過(guò)低引起的藥品不良反應(yīng)，保證成品輸液的療效和質(zhì)量。稀釋用靜脈滴注液用量體現(xiàn)了藥物溶解后的濃度，藥液濃度過(guò)高或過(guò)低會(huì)影響溶解度，導(dǎo)致藥品不良反應(yīng)發(fā)生或療效下降[3]。靜脈用藥稀釋滴注液的劑量為100 mL，共涉及21種藥物；劑量在100～200 mL以?xún)?nèi)的藥物29種，劑量在500 mL的藥物有18種。針對(duì)無(wú)明確規(guī)定稀釋靜脈輸液的劑量、成品輸液濃度，則應(yīng)當(dāng)按照醫(yī)囑執(zhí)行。溶媒稀釋量過(guò)大，藥物濃度低可致使某些濃度依賴(lài)的藥物失去藥效，如吉西他濱溶媒量以選擇0．9%氯化鈉注射液100 mL為宜，輸注時(shí)間控制在30 min左右。長(zhǎng)春瑞濱、長(zhǎng)春新堿、絲裂霉素等多種細(xì)胞毒藥物應(yīng)溶于少量溶劑（50～100 mL）中快速輸注，以免刺激周?chē)窠?jīng)，引起血管損傷[4]。當(dāng)藥物所選的溶媒稀釋量過(guò)低時(shí)，藥物濃度高，超過(guò)安全范圍引起毒性反應(yīng)。如萬(wàn)古霉素濃度過(guò)高或滴注過(guò)快可引起“紅人綜合征”。氨基糖苷類(lèi)抗生素，若溶媒量過(guò)少產(chǎn)生耳毒性反應(yīng)，嚴(yán)重者可導(dǎo)致永久性耳聾。蔗糖鐵注射液，每5 mL本品最多只能稀釋到氯化鈉100 mL中，其滴注的速度須根據(jù)每分鐘給予鐵的數(shù)量來(lái)確定，為了保證藥液的穩(wěn)定，不允許選擇更大的溶媒量配制成更稀的溶液，因此建議臨床根據(jù)藥物的濃度要求選擇溶媒稀釋量[5]。有的藥物被稀釋后，濃度過(guò)低，導(dǎo)致輸注時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，藥品分解或達(dá)不到有效血藥濃度。有的藥物由于穩(wěn)定性原因，需要短時(shí)間輸注，如稀釋量過(guò)大，則導(dǎo)致藥物輸注時(shí)間控制不當(dāng)。有的藥物有規(guī)定的濃度要求，不可濃度過(guò)高，否則會(huì)引起藥物不良反應(yīng)，如低鉀血癥引起嚴(yán)重快速型異位心律失常時(shí)，補(bǔ)鉀濃度可提高到0.5%，個(gè)別可達(dá)1%，但滴注的同時(shí)必須加強(qiáng)心臟監(jiān)測(cè)[6]。

2.3 成品輸液的穩(wěn)定性和用藥時(shí)限：注射用粉針劑使用相同靜脈滴注液調(diào)配的成品輸液，在不同條件下，不同的化學(xué)穩(wěn)定性、物理穩(wěn)定性、生物穩(wěn)定性等條件下，各時(shí)限應(yīng)用的情況不盡相同。如成品輸液在常溫下需配制后立即使用，而在4℃～8℃的條件下則可保存7 d[7]。靜脈用藥從藥物調(diào)配、成品輸液配送到臨床滴注，須將時(shí)間控制在4 h以?xún)?nèi)。在完成調(diào)配之后，要及時(shí)將成品輸液配送到病區(qū)供治療，以此確保成品輸液的質(zhì)量及穩(wěn)定性。

3 討論

3.1 注射用無(wú)菌粉末、溶媒與成品輸液質(zhì)量的影響關(guān)系：注射用無(wú)菌粉末在進(jìn)行溶解時(shí)要確保藥物完全溶解，確保藥物與溶媒理化穩(wěn)定性。滅菌注射用水的酸堿度在5～7之間，因此為中性液體，可以作為無(wú)菌粉末的溶媒。然而由于滲透壓比較低，無(wú)法作為稀釋溶媒。比如混合氯化鈉注射液和乳糖酸紅霉素，會(huì)產(chǎn)生沉淀現(xiàn)象。氯化鈉注射液會(huì)影響藥物的抗菌活性。所以，需要使用滅菌注射水進(jìn)行溶解之后，加入氯化鈉注射液，配制成品輸液。部分學(xué)者研究分析了他唑巴坦鈉、頭孢哌酮鈉與滅菌注射用水、葡萄糖注射液（5%）、氯化鈉注射液的影響關(guān)系，結(jié)果顯示，溶解至澄清時(shí)間最短的是滅菌注射用水，其次為氯化鈉注射液，葡萄糖注射液（5%）應(yīng)用的時(shí)間最長(zhǎng)。需要將滅菌注射用水作為溶媒。其次，溶媒使用量也會(huì)對(duì)成品輸液質(zhì)量造成影響。當(dāng)溶解度比較小時(shí)，則需要加大溶媒使用量。例如4.5 g哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉，需要的溶媒劑量為20 mL。同時(shí)也需要關(guān)注無(wú)菌粉末的調(diào)配方法，注射用替考拉寧進(jìn)行調(diào)配時(shí)，需要使用3 mL專(zhuān)用溶媒，并且沿著瓶壁緩慢注入，滾動(dòng)瓶身確保完全溶解。在滾動(dòng)瓶身時(shí)應(yīng)當(dāng)防止出現(xiàn)泡沫。如發(fā)現(xiàn)泡沫，則需要將溶液靜置15 min。注射用鹽酸多柔比星進(jìn)行調(diào)配時(shí)，小瓶?jī)?nèi)容物使用氯化鈉注射液（5 mL）進(jìn)行溶解，添加溶解液之后，輕輕搖晃瓶身，待內(nèi)容物完全溶解，之后再使用靜脈輸注液進(jìn)行稀釋。

3.2 稀釋用靜脈滴注液種類(lèi)與成品輸液質(zhì)量的影響關(guān)系：對(duì)于藥物注射用溶媒來(lái)說(shuō)，需要按照實(shí)際病情，合理選擇靜脈滴注液類(lèi)型。審方藥師在審核醫(yī)囑時(shí)，不僅需要考慮病情，還需要分析稀釋滴注液與成品輸液穩(wěn)定性的影響關(guān)系。（1）氯化鈉注射液為電解質(zhì)類(lèi)注射液，有助于糾正水電解質(zhì)代謝紊亂，維持機(jī)體滲透壓，屬于常用的藥品稀釋溶媒。氯化鈉注射液的酸堿度為4.5～7.0，屬于中性溶媒，多數(shù)β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素在中性溶液中具備較高穩(wěn)定性，堿性或者酸性溶液極易導(dǎo)致β-內(nèi)酰胺環(huán)開(kāi)環(huán)，喪失抗菌活性。因此可以使用氯化鈉注射液作為稀釋溶媒。部分藥物混合氯化鈉注射液極易產(chǎn)生沉淀，但是也只能使用氯化鈉注射液作為稀釋溶媒，例如依托泊苷。由于氯化鈉注射液中含有氯離子，和氯離子存在配伍禁忌的藥物，不可以使用氯化鈉注射液作為溶媒。此外，兩性霉素、乳酸紅霉素等藥物極易在氯化鈉注射液中產(chǎn)生沉淀，不能使用氯化鈉注射液作為溶媒。（2）葡萄糖注射液是一種營(yíng)養(yǎng)型輸注液，可以被應(yīng)用到低血糖癥治療中，屬于臨床常用稀釋溶媒。葡萄糖注射液包括5%濃度和10%濃度。5%濃度屬于等滲溶液；10%濃度是高滲溶液。葡萄糖注射液的酸堿值在3.1～6.5之間，是酸性溶液，不能和堿性溶液聯(lián)合使用。部分藥物在葡萄糖注射液中會(huì)析出晶體，例如羥喜樹(shù)堿、布美他尼等，不能將葡萄糖注射液作為溶媒。

3.3 稀釋用靜脈滴注液與成品輸液質(zhì)量的影響關(guān)系：藥物劑量、溶媒劑量、輸注濃度等都會(huì)影響靜脈用藥的效果和不良反應(yīng)，部分藥物由于穩(wěn)定性問(wèn)題，需要縮短輸注時(shí)間。部分藥物由于半衰期短，體內(nèi)清除率大，為了確保血藥濃度大于最低抑菌濃度，需要在短時(shí)間內(nèi)輸注完。所以，成品輸注濃度和溶媒使用量影響藥物分布、吸收代謝與排泄。必須嚴(yán)格控制成品輸液濃度，提升靜脈用藥的治療效果。

靜脈給藥的注射藥物越來(lái)越多，我們進(jìn)行靜脈藥物的溶媒載體的選擇，既要保證各種藥物的安全、有效、穩(wěn)定，又要防止因發(fā)生溶媒選擇不當(dāng)、配伍禁忌等帶來(lái)的痛苦與危害。因此，在醫(yī)療機(jī)構(gòu)如何最大限度減少靜脈用藥的不合理醫(yī)囑或溶媒載體的錯(cuò)誤選擇是每一位藥學(xué)工作者面臨的課題[8]。