偏頭痛對(duì)認(rèn)知功能影響的作用機(jī)制研究進(jìn)展

崔嬌娜，牛爭(zhēng)平

偏頭痛是一種常見的慢性神經(jīng)血管性疾病，其主要臨床表現(xiàn)為單側(cè)發(fā)作性搏動(dòng)性頭痛，且常伴有自主神經(jīng)功能紊亂。2015年全球疾病負(fù)擔(dān)調(diào)查顯示，偏頭痛在全球致殘疾病中排第七名[1]，造成了巨大的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)負(fù)擔(dān)。既往研究更多關(guān)注偏頭痛的頭痛發(fā)作，而忽視了其對(duì)病人認(rèn)知功能的影響。近年來，偏頭痛與認(rèn)知功能的關(guān)系以及發(fā)病機(jī)制逐漸受到學(xué)者的重視，但二者的相關(guān)性及機(jī)制尚不明確。鑒于偏頭痛在人群中普遍存在，偏頭痛與認(rèn)知功能之間的關(guān)系可能會(huì)對(duì)公共健康產(chǎn)生重大影響。本研究就偏頭痛對(duì)認(rèn)知功能的影響及可能機(jī)制進(jìn)行綜述，以引起臨床醫(yī)生的足夠重視。

1 偏頭痛對(duì)認(rèn)知功能的影響

1.1 偏頭痛導(dǎo)致認(rèn)知功能下降 偏頭痛導(dǎo)致認(rèn)知功能下降，主要表現(xiàn)在記憶力、定向力、注意力、執(zhí)行功能、解決問題能力、閱讀速度、語言學(xué)習(xí)等方面。偏頭痛發(fā)作可分為發(fā)作期和發(fā)作間期。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為偏頭痛病人存在發(fā)作期認(rèn)知功能下降[2-6]。近年來越來越多的研究表明，不論是發(fā)作性偏頭痛亦或慢性偏頭痛，在發(fā)作間期均會(huì)引起認(rèn)知功能下降[6-12]，主要表現(xiàn)在執(zhí)行功能、視覺空間、注意、記憶、語言等認(rèn)知子域，但對(duì)于偏頭痛疼痛程度、持續(xù)時(shí)間及發(fā)作頻率與認(rèn)知下降程度是否相關(guān)，目前研究結(jié)論尚不一致[3，6，8-11]。亦有學(xué)者將偏頭痛發(fā)作分為4個(gè)時(shí)相：前驅(qū)期、先兆期、頭痛期和后遺癥期，進(jìn)行獨(dú)立評(píng)估。提出認(rèn)知障礙可發(fā)生在偏頭痛各個(gè)時(shí)相，其中前驅(qū)期和頭痛期最為顯著[13]。

國(guó)際頭痛協(xié)會(huì)將偏頭痛分為兩個(gè)類型：有先兆偏頭痛和無先兆偏頭痛。先兆癥狀主要由皮質(zhì)擴(kuò)展性抑制引起，是一個(gè)特定的偏頭痛特征。一些學(xué)者對(duì)偏頭痛先兆期相關(guān)認(rèn)知癥狀進(jìn)行研究[11-12，14]，得出認(rèn)知下降的結(jié)論。而由于一部分偏頭痛病人在先兆后并不伴隨偏頭痛癥狀，對(duì)于這一類先兆偏頭痛與認(rèn)知功能的研究尚不全面，因此先兆偏頭痛與認(rèn)知功能的關(guān)系仍存在爭(zhēng)議。無先兆偏頭痛占偏頭痛的80%，對(duì)其研究較為充分，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為無先兆偏頭痛可導(dǎo)致認(rèn)知下降[3，7-8，15]。

對(duì)于發(fā)育軌跡中較為關(guān)鍵的兒童、青少年時(shí)期，亦有學(xué)者進(jìn)行了偏頭痛相關(guān)認(rèn)知癥狀的研究，大多支持偏頭痛導(dǎo)致認(rèn)知下降這一觀點(diǎn)[12，16-18]。考慮到偏頭痛可能會(huì)持續(xù)到成年，認(rèn)知障礙將伴隨偏頭痛，故有學(xué)者提出應(yīng)將認(rèn)知功能的恢復(fù)作為偏頭痛急性期治療的次要終點(diǎn)[5，16]。

偏頭痛相關(guān)認(rèn)知下降還可能與性別及藥物治療有關(guān)。有學(xué)者認(rèn)為應(yīng)關(guān)注性別在偏頭痛所致認(rèn)知障礙中的重要性[19]，對(duì)于中年女性偏頭痛病人，其特定認(rèn)知功能受損較男性更加明顯[14]。偏頭痛致認(rèn)知下降亦可能與偏頭痛藥物治療相關(guān)。托吡酯對(duì)偏頭痛的預(yù)防性治療，可有效緩解偏頭痛，但同時(shí)也會(huì)出現(xiàn)藥物相關(guān)副作用如認(rèn)知下降[20]。

偏頭痛導(dǎo)致認(rèn)知下降，與偏頭痛的分期、分型、病人性別、用藥及特殊年齡段等方面有關(guān)，已得到大多數(shù)學(xué)者的認(rèn)可，但不能除外偏頭痛與認(rèn)知障礙之間只是關(guān)聯(lián)而非因果關(guān)系[11]，未來仍需針對(duì)特定的偏頭痛特征或時(shí)相與特定的認(rèn)知缺陷之間的關(guān)系進(jìn)行精準(zhǔn)研究。

1.2 偏頭痛不會(huì)導(dǎo)致認(rèn)知功能下降 目前大多研究認(rèn)為偏頭痛會(huì)導(dǎo)致認(rèn)知損害，但也有學(xué)者認(rèn)為，即使先兆偏頭痛病人在執(zhí)行功能方面的認(rèn)知能力較無先兆偏頭痛病人差，但偏頭痛病人，無論有無先兆，其總體認(rèn)知功能并無明顯受損[21]。一項(xiàng)針對(duì)無先兆偏頭痛兒童的研究亦發(fā)現(xiàn)，其空間注意力與正常同齡兒童并無差別[22]，但未涉及其他認(rèn)知子域，需進(jìn)一步研究。一些前瞻性研究也認(rèn)為偏頭痛不會(huì)導(dǎo)致認(rèn)知障礙[23-26]。研究顯示，隨著年齡的增加，偏頭痛病人的認(rèn)知能力下降，但與正常人群認(rèn)知能力并無明顯差異，且其認(rèn)知能力下降的風(fēng)險(xiǎn)也并不增加。

1.3 偏頭痛病人有更好的總體認(rèn)知 對(duì)中老年群體的研究發(fā)現(xiàn)，與無偏頭痛病人相比，偏頭痛病人尤其是有先兆者，發(fā)作間期有更好的總體認(rèn)知；同時(shí)，該研究表明，與無偏頭痛病人相比，非活動(dòng)性偏頭痛病人(距上一次發(fā)作后>1年)較活動(dòng)性偏頭痛病人(距上一次發(fā)作后<1年)認(rèn)知能力更好[27]。一項(xiàng)長(zhǎng)期的前瞻性研究亦提出，隨著時(shí)間的推移，先兆偏頭痛病人，其特定的認(rèn)知功能下降幅度小于非偏頭痛者[28]。偏頭痛病人認(rèn)知改善，可能與其發(fā)作間期產(chǎn)生神經(jīng)血管代償相關(guān)[2-3，27]。

關(guān)于偏頭痛對(duì)認(rèn)知功能的影響，主要有以下幾種觀點(diǎn)，即偏頭痛降低認(rèn)知功能，偏頭痛對(duì)認(rèn)知功能無明顯影響或偏頭痛改善總體認(rèn)知。造成多種觀點(diǎn)的原因可能與臨床研究樣本量小、研究方法的局限性、偏頭痛的異質(zhì)性[16]、藥物治療[6，20]、情緒障礙共病[11]等因素有關(guān)。未來需進(jìn)一步完善相關(guān)臨床或基礎(chǔ)研究，盡可能明確偏頭痛與認(rèn)知功能的關(guān)系，為臨床實(shí)踐提供幫助。

2 偏頭痛影響認(rèn)知功能的可能機(jī)制

偏頭痛影響認(rèn)知功能的機(jī)制至今尚不明確，目前關(guān)于偏頭痛影響認(rèn)知功能的可能機(jī)制主要有以下幾種。

2.1 疼痛矩陣與三叉神經(jīng)血管神經(jīng)元皮質(zhì)投射 20世紀(jì)60年代提出的“疼痛矩陣”，被認(rèn)為參與整合所有對(duì)疼痛的感覺、情感和認(rèn)知反應(yīng)[29-30]。其中，前扣帶回與選擇性注意力、工作記憶能力和錯(cuò)誤意識(shí)調(diào)控、執(zhí)行功能等認(rèn)知子域相關(guān)[31-32]。疼痛矩陣中的前額葉皮質(zhì)也與認(rèn)知子域有關(guān)。有研究表明，前額葉皮質(zhì)受損可能導(dǎo)致認(rèn)知損害，特別是靈活性方面，類似于臨床研究中的執(zhí)行功能[33]。對(duì)于偏頭痛與認(rèn)知的研究發(fā)現(xiàn)，三叉神經(jīng)血管神經(jīng)元通過三叉神經(jīng)丘腦束投射到丘腦核[34]，其主要包括腹后內(nèi)側(cè)核(ventral postermedial thalamic nuclei，VPM)、丘腦后核(posterior thalamic nuclei，PO)、外側(cè)丘腦后核(lateral posterior thalamic nuclei，LP)、外側(cè)丘腦背核(lateral dorsal thalamic nuclei，LD)等[35]。這些丘腦核除投射到疼痛矩陣以外，其中LP、LD、PO還會(huì)投射到頂葉聯(lián)合皮層、運(yùn)動(dòng)、視覺和聽覺等許多功能不同且散在分布的皮層區(qū)域[36](見圖1)。這一機(jī)制涉及情感、運(yùn)動(dòng)功能、視覺和聽覺感知、空間定位、記憶恢復(fù)等方面，可能是偏頭痛影響認(rèn)知功能的原因之一。

PFC(prefrontal cortex)：前額葉皮質(zhì)；ACC(anterior cingulate cortex)：前扣帶回；Thalamus：丘腦；Amygdala：杏仁核；S1：初級(jí)體感皮質(zhì)；S2：次級(jí)體感皮質(zhì)；Insula：島葉；M1：初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)；PAC(parietal association cortex)：頂葉聯(lián)合皮質(zhì)；Auditory cortex：聽覺皮質(zhì)；Visual cortex：視覺皮質(zhì)。

2.2 神經(jīng)遞質(zhì)-受體 偏頭痛的發(fā)病機(jī)制除三叉神經(jīng)血管學(xué)說以外，神經(jīng)學(xué)說也參與偏頭痛發(fā)作，其主要通過皮質(zhì)擴(kuò)展性抑制引起偏頭痛先兆。近期有學(xué)者認(rèn)為，可能通過神經(jīng)突觸釋放神經(jīng)遞質(zhì)，作用于相關(guān)受體，影響病人的認(rèn)知功能。

2.2.1 谷氨酸 有研究發(fā)現(xiàn)，谷氨酸通過與N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate，NMDA)等受體的結(jié)合參與長(zhǎng)時(shí)程突觸增強(qiáng)(long-term synaptic potentiation，LTP)這一過程，對(duì)于學(xué)習(xí)和記憶至關(guān)重要[37]。而谷氨酸能神經(jīng)元亦參與了可導(dǎo)致偏頭痛發(fā)作的類似于LTP的中樞敏化過程，即強(qiáng)烈的傷害性刺激引起的傷害性感覺系統(tǒng)持續(xù)敏化，是一種功能性突觸可塑性變化。疼痛刺激誘導(dǎo)的突觸可塑性被證明發(fā)生在已知認(rèn)知功能的高級(jí)大腦區(qū)域，如杏仁核[38]、前扣帶回[39]和海馬[40]等。Moriarty等[31]研究認(rèn)為，疼痛誘導(dǎo)的突觸可塑性與學(xué)習(xí)/記憶相關(guān)的LTP共同發(fā)生，導(dǎo)致整體干擾效應(yīng)，造成認(rèn)知障礙。也有一些學(xué)者認(rèn)為某些細(xì)胞因子導(dǎo)致星形膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)谷氨酸的攝取受限，引起谷氨酸在細(xì)胞外的累積，降低了谷氨酸信號(hào)的精確性，進(jìn)而機(jī)體負(fù)反饋調(diào)節(jié)引起谷氨酸釋放減少[41]。這些變化可能是偏頭痛導(dǎo)致認(rèn)知能力下降的原因之一，但仍需進(jìn)一步的研究來證實(shí)這一理論。

2.2.2 γ-氨基丁酸和單胺類 γ-氨基丁酸是一種抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，可以減輕偏頭痛發(fā)作，同時(shí)也可以減緩認(rèn)知過程[31]；單胺類物質(zhì)如5-羥色胺或多巴胺的減少，亦可改善注意力控制等認(rèn)知功能[42]。這些神經(jīng)遞質(zhì)在認(rèn)知過程及偏頭痛發(fā)作中的共同作用，可能與偏頭痛相關(guān)認(rèn)知障礙的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。

2.3 其他可能機(jī)制 除神經(jīng)元皮質(zhì)投射和神經(jīng)遞質(zhì)機(jī)制以外，血管舒縮功能障礙引起的腦血流變化亦可能會(huì)影響偏頭痛病人的認(rèn)知功能。有研究通過功能磁共振成像(fMRI)證實(shí)，在偏頭痛發(fā)作期，認(rèn)知功能下降的病人枕葉、顳葉和頂葉腦血流量降低[3]；而偏頭痛發(fā)作間期，由于基底動(dòng)脈等血管的代償，病人腦血流總量增加[43]。由此推斷，偏頭痛病人腦血流量變化可能與其認(rèn)知功能改變有關(guān)。有學(xué)者認(rèn)為，偏頭痛影響認(rèn)知功能也可能與腦白質(zhì)病變有關(guān)。偏頭痛病人腦白質(zhì)病變的風(fēng)險(xiǎn)增加[44-45]，且其認(rèn)知功能下降與腦白質(zhì)病變程度相關(guān)[46]。也有學(xué)者提出，偏頭痛引起的腦白質(zhì)病變與其認(rèn)知功能下降無關(guān)[11]，但Rist等[26]認(rèn)為尚不能除外潛在關(guān)聯(lián)。

3 小 結(jié)

偏頭痛是一種具有生理-心理-社會(huì)等多重特性的疾病，關(guān)于偏頭痛對(duì)認(rèn)知功能的影響，有以下幾種結(jié)論：偏頭痛降低認(rèn)知功能、偏頭痛改善認(rèn)知功能以及偏頭痛對(duì)認(rèn)知功能無明顯影響。參與影響偏頭痛病人認(rèn)知功能的可能機(jī)制包括神經(jīng)元皮質(zhì)投射、神經(jīng)遞質(zhì)、腦血流變化、腦白質(zhì)病變等，具體機(jī)制尚不明確，仍需進(jìn)一步深入研究，以明確偏頭痛及其特定特征對(duì)認(rèn)知功能的影響，并探討其中可能的機(jī)制，為臨床診療提供更充分的依據(jù)。