何 瀟，郎小娥，薛曉燕，侯 鑫，梁 瑛，柴 娜，侯欽強(qiáng)

精神分裂癥是嚴(yán)重的精神疾病，其認(rèn)知功能損害被認(rèn)為是繼陽(yáng)性和陰性精神病性癥狀之外的第三類(lèi)核心癥狀，首發(fā)精神分裂癥病人在用藥前已經(jīng)存在廣泛的認(rèn)知損害[1]，嚴(yán)重影響病人的社會(huì)功能，給病人家庭及社會(huì)帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)，研究顯示精神分裂癥所致的傷殘相關(guān)壽命損失年(years lived with disability，YLDs)為1 340萬(wàn)人，占2016年全部YLDs的1.7%[2]。精神分裂癥病人發(fā)生代謝紊亂的風(fēng)險(xiǎn)高，其罹患糖尿病的概率是一般人群的2～4倍[3]，發(fā)生代謝綜合征的概率是普通人群的3倍[4]。精神分裂癥病人的代謝紊亂早期發(fā)生并可伴隨終生，是心血管疾病發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素，常常也預(yù)示著不良的醫(yī)學(xué)結(jié)局和精神病學(xué)預(yù)后。首發(fā)精神分裂癥(first episode schizophrenia，F(xiàn)ES)病人在使用抗精神病藥物之前已經(jīng)存在糖脂代謝紊亂，糖脂代謝可以對(duì)認(rèn)知功能產(chǎn)生多方面的影響，其機(jī)制尚不清楚且存在爭(zhēng)議，有研究認(rèn)為高糖、高脂可以加重精神分裂癥病人的認(rèn)知損害，也有研究認(rèn)為高糖、高脂可對(duì)認(rèn)知功能的某些方面產(chǎn)生一定的保護(hù)作用，本研究旨在探討FES病人血糖、血脂水平與認(rèn)知損害的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年8月—2019年12月就診于山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院精神衛(wèi)生科的92例首發(fā)精神分裂癥病人作為病例組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合美國(guó)精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第4版(DSM-Ⅳ)精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，陽(yáng)性和陰性癥狀量表(Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS)評(píng)分總分>60分；②漢族、右利手，年齡18～45歲；③首次發(fā)病，總病程<2年，未使用過(guò)任何長(zhǎng)效或者短效抗精神病藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有精神活性物質(zhì)濫用史；②患有其他精神系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)疾??；③處于妊娠期或者哺乳期婦女；④正在接受無(wú)抽搐改良電休克、經(jīng)顱磁刺激、經(jīng)顱直流電刺激等治療；⑤診斷糖尿病、高脂血癥及正在服用控制血糖及調(diào)節(jié)血脂相關(guān)藥物；⑥患有嚴(yán)重內(nèi)分泌疾??；⑦肥胖。招募與病例組年齡、性別相匹配的健康志愿者92名作為健康對(duì)照組，排除標(biāo)準(zhǔn)與病例組相同。

1.2 方法

1.2.1 研究方法 本研究為橫斷面調(diào)查研究，所有研究對(duì)象均簽署知情同意書(shū)，研究方案獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2.2 一般資料收集 收集研究對(duì)象性別、年齡、受教育年限、是否吸煙飲酒，測(cè)量身高、體重，計(jì)算體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI)等。

1.2.3 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)測(cè)定 抽取兩組研究對(duì)象的空腹靜脈血，測(cè)定空腹血糖(fasting blood glucose，F(xiàn)BG)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triglyceride，TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)、空腹胰島素(fasting serum insulin，F(xiàn)Ins)；采用穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)，即 HOMA-IR=FBG×FIns/22.5。

1.2.4 疾病嚴(yán)重程度及認(rèn)知功能評(píng)估 由兩名經(jīng)過(guò)一致性培訓(xùn)的主治醫(yī)師進(jìn)行評(píng)估，采用PANSS量表評(píng)估病例組疾病嚴(yán)重程度，采用重復(fù)性神經(jīng)心理狀態(tài)測(cè)驗(yàn)(Repeatable Battery for the Assessment of Neuropsychological Status，RBANS)評(píng)估兩組研究對(duì)象的認(rèn)知功能。RBANS由5個(gè)神經(jīng)狀態(tài)構(gòu)成：即刻記憶、視覺(jué)廣度、語(yǔ)言、注意、延遲記憶，具體分為12個(gè)分測(cè)驗(yàn)：詞匯學(xué)習(xí)、故事記憶、圖形描述、線條定位、圖片命名、語(yǔ)義流暢性、數(shù)字廣度、符號(hào)數(shù)字匹配、詞匯再現(xiàn)、詞匯再認(rèn)、故事回憶、圖形記憶，分?jǐn)?shù)越高，認(rèn)知功能越好。

2 結(jié) 果

2.1 兩組一般資料及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 兩組性別、年齡、受教育年限、BMI比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。病例組HbA1c、TG、FIns及HOMA-IR水平高于對(duì)照組(P<0.05)；病例組HDL-C水平低于健康對(duì)照組(P<0.05)；兩組FBG、TC、LDL-C水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；病例組RBANS總分及各因子分均低于對(duì)照組(P<0.05)。詳見(jiàn)表1。

表1 兩組一般資料及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

2.2 病例組血糖、血脂水平與疾病嚴(yán)重程度及認(rèn)知損害的相關(guān)性 病例組HbA1c水平與PANSS總分、陰性癥狀分及一般精神病理癥狀分呈正相關(guān)(P<0.05)；FIns、HOMA-IR水平與陰性癥狀分呈正相關(guān)，與RBANS總分、注意、延遲記憶評(píng)分呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)。詳見(jiàn)表2。病例組HDL-C水平與PANSS總分及一般精神病理癥狀分呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)，與RBANS總分及即刻記憶分呈正相關(guān)(P<0.05)，未發(fā)現(xiàn)TC、TG、LDL-C水平與認(rèn)知損害的相關(guān)性。詳見(jiàn)表3。經(jīng)年齡、性別、BMI校正后，以Pearson分析存在相關(guān)性的HbA1c、HOMA-IR、HDL-C(因HOMA-IR與FIns存在多重共線性，故只納入HOMA-IR)為自變量進(jìn)行多元線性回歸分析，結(jié)果顯示：低年齡、高HbA1c及低HDL-C水平是疾病嚴(yán)重程度的危險(xiǎn)因素，高HOMA-IR及低HDL-C水平是認(rèn)知損害的危險(xiǎn)因素。

表2 糖代謝指標(biāo)與疾病嚴(yán)重程度及認(rèn)知損害的相關(guān)性

表3 脂代謝指標(biāo)與疾病嚴(yán)重程度及認(rèn)知損害的相關(guān)性

3 討 論

本研究發(fā)現(xiàn)FES病人較健康對(duì)照組具有更高的糖脂代謝異常風(fēng)險(xiǎn)，其HbA1c、FIns、HOMA-IR、TG水平高于健康對(duì)照組，HDL-C水平低于健康對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與既往部分研究結(jié)果一致[5-7]。表明FES病人在使用抗精神病藥物之前已經(jīng)存在葡萄糖穩(wěn)態(tài)的受損及胰島素抵抗[8-9]，其機(jī)制尚不清楚，首先可以排除精神病癥狀應(yīng)激所致糖代謝異常，因?yàn)镠bA1c水平反映病人近2～3個(gè)月的血糖控制水平，應(yīng)激所致的糖代謝異常病人HbA1c水平一般不升高。但也有學(xué)者持不同的觀點(diǎn)，認(rèn)為FES在未用藥時(shí)，高FBG、TC、TG、LDL-C的發(fā)生率遠(yuǎn)低于普通人群[10]。精神分裂癥是2型糖尿病的危險(xiǎn)因素，胰島素抵抗的發(fā)生先于2型糖尿病10～15年，且會(huì)導(dǎo)致2型糖尿病和代謝綜合征。美國(guó)的大型研究RASE-ETP發(fā)現(xiàn)56.5%的精神分裂癥病人存在脂代謝異常，但只有0.5%的病人接受降脂藥的治療[11]，因此，及早檢測(cè)FES病人的糖脂代謝相關(guān)指標(biāo)，以便提前干預(yù)，減少不良事件的發(fā)生。

本研究發(fā)現(xiàn)FES病人的高HbA1c水平會(huì)加重病人的病情，尤其是陰性癥狀，高FIns、HOMA-IR水平會(huì)加重病人的陰性癥狀及認(rèn)知損害，還發(fā)現(xiàn)FES病人的FIns、HOMA-IR水平與注意、延遲記憶評(píng)分呈負(fù)相關(guān)。既往研究發(fā)現(xiàn)共病糖尿病的精神分裂癥病人比只患精神分裂癥的病人認(rèn)知損害更嚴(yán)重，尤其是即時(shí)記憶和注意方面[12]，且共病糖尿病的精神分裂癥病人的HbA1c水平與RBANS總分及各因子分存在負(fù)相關(guān)[13]，本研究在FES病人中未發(fā)現(xiàn)這種相關(guān)性。海馬在記憶中起著核心作用，研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥病人的記憶損害與海馬的激活不足有關(guān)[14]，葡萄糖調(diào)節(jié)受損及胰島素抵抗會(huì)導(dǎo)致海馬體積減小從而引起記憶受損[15]。胰島素能夠透過(guò)血腦屏障，海馬區(qū)的胰島素抵抗是認(rèn)知損害的危險(xiǎn)因素，激活胰島素受體后可以提高大鼠記憶任務(wù)的執(zhí)行能力，增強(qiáng)人的詞語(yǔ)記憶能力、注意[16]。胰島素抵抗引起認(rèn)知損害可能與以下機(jī)制有關(guān)：發(fā)生胰島素抵抗后，影響了磷脂酰激醇3-激酶/蛋白激酶B(PI3K/AKT)通路的激活，從而影響哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mTORC1)的激活，進(jìn)而調(diào)節(jié)突觸密度及突觸后致密蛋白95(PSD-95)來(lái)影響突觸可塑性，胰島素抵抗降低了突觸可塑性，加重了病人認(rèn)知損傷；胰島素抵抗還可影響PI3K/絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)/細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(ERK)通路的激活，從而影響谷氨酸和γ-氨基丁酸受體激活，減少蛋白的合成，破壞樹(shù)突棘的穩(wěn)定性，進(jìn)而影響海馬功能，加重病人記憶功能損害。精神分裂癥病人早期的糖尿病預(yù)防對(duì)改善認(rèn)知及總體健康是非常有益的[17]，因此，要早期監(jiān)測(cè)病人的糖代謝水平。

本研究發(fā)現(xiàn)血脂各指標(biāo)中，只有低HDL-C水平會(huì)加重病人病情，損害病人的即刻記憶及總體認(rèn)知功能，這與Lancon等[18]的觀點(diǎn)一致，認(rèn)為血脂4項(xiàng)中只有低HDL-C與認(rèn)知損害有關(guān)。HDL-C具有逆向轉(zhuǎn)運(yùn)膽固醇的作用，HDL-C水平下降，會(huì)導(dǎo)致脂質(zhì)沉積，使血腦屏障的通透性增加，高碳酸物質(zhì)擴(kuò)散到血管周?chē)鹕窠?jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元的損傷，從而引起認(rèn)知損傷[19]；HDL-C還通過(guò)參與胰島素抵抗的形成及血糖的調(diào)節(jié)來(lái)影響認(rèn)知功能，低HDL-C會(huì)導(dǎo)致胰島素敏感的組織膽固醇過(guò)量沉積，引起該組織的炎癥反應(yīng)，從而造成胰島素抵抗，低HDL-C和血漿胰島素可增加脂解及氧化，使血糖升高[20]，這與本研究所觀察到的胰島素抵抗導(dǎo)致認(rèn)知損傷的結(jié)論一致。但也有學(xué)者認(rèn)為高脂可能是認(rèn)知損害的保護(hù)因素，Elias等[21]認(rèn)為高膽固醇與更好的語(yǔ)言流利度、推理、運(yùn)動(dòng)速度及注意相關(guān)，Krakowski等[22]也發(fā)現(xiàn)高膽固醇水平與更好的言語(yǔ)記憶相關(guān)。

綜上所述，F(xiàn)ES病人具有更高的糖脂代謝風(fēng)險(xiǎn)，葡萄糖調(diào)節(jié)受損、胰島素抵抗、低HDL-C會(huì)加重病人的認(rèn)知損害；FES病人的FIns、HOMA-IR水平與注意、延遲記憶評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，提示要關(guān)注精神分裂癥病人的代謝風(fēng)險(xiǎn)，早期監(jiān)測(cè)，早期干預(yù)，以改善病人的總體認(rèn)知及預(yù)后。