鄭慧琳，張 瑾，王 程，柴科杰，徐偉明，章鵬飛

(杭州師范大學(xué)材料與化學(xué)化工學(xué)院，浙江 杭州 31112)

三氯三嗪是一種重要的精細(xì)化工產(chǎn)品，具有廣泛的用途，不僅是農(nóng)藥工業(yè)的中間體和制造活性染料的原料，也是醫(yī)藥農(nóng)藥工業(yè)用于合成藥物的原料[1-6].市場(chǎng)上的產(chǎn)品如三嗪類除草劑撲滅津、西馬津和莠去津，農(nóng)藥敵菌靈等都含有不同取代的三氯三嗪結(jié)構(gòu)[7-8].而三氯三嗪分子中有3個(gè)相同的氯原子，所以利用單取代反應(yīng)后分子上的氯、雙取代反應(yīng)后分子上的氯和原料三氯三嗪分子上的氯活性的差異，通過(guò)反應(yīng)類型的遴選、反應(yīng)次序和條件的優(yōu)化來(lái)選擇性取代制備2,4,6-各異三取代三嗪分子很有意義，并有很好的應(yīng)用前景.

本文以三氯三嗪為起始原料，通過(guò)點(diǎn)擊反應(yīng)、親核取代，將疊氮、氨基、羥基、巰基、苯硒基、白藜蘆醇活性基團(tuán)鏈接到三氯三嗪分子上，合成了一系列2,4,6-不同取代的三嗪分子.

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器和試劑

DF-101S集熱式恒溫磁力攪拌器、XS204電子天平、R-201旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀、ZF-1型紫外分析儀.

三氯三嗪、疊氮化鈉、苯乙炔、氨水、丙酮、碳酸氫鈉、三乙胺、冰醋酸、無(wú)水硫酸鎂、L-抗敗血酸鈉、無(wú)水硫酸銅、叔丁醇、甲醇、乙醇、乙醚等.

試劑均系市售商品，用前未經(jīng)處理.

1.2 2-氨基-4,6-二氯-三嗪的合成[9](圖1)

圖1 合成路線1Fig.1 Synthesis route 1

三氯三嗪0.184 g(1 mmol)用10 mL丙酮溶解，在室溫下，滴加1 mL氨水，攪拌2 h后，會(huì)有白色粉末析出，抽濾后，烘干處理，即可得到產(chǎn)物1，產(chǎn)量為0.135 g，產(chǎn)率為82%.

1.3 2-疊氮-4,6-二氯-三嗪的合成及與苯乙炔反應(yīng)[10-11](圖2)

圖2 合成路線2Fig.2 Synthesis route 2

三氯三嗪0.184 g(1 mmol)用10 mL丙酮溶解后加入2～3滴CH3COOH，在冰浴下，滴加用2 mL水溶解的0.65 g NaN3固體，反應(yīng)2 h后，先把丙酮旋干，二氯甲烷萃取后水洗，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，旋干后得到白色油狀液體.用V石油醚∶V乙酸乙酯=100∶1的淋洗液柱層析，得到產(chǎn)物2，產(chǎn)量為0.115 g，產(chǎn)率為60%.

0.191 g(1 mmol)產(chǎn)物2，0.025 g(1 mmol)無(wú)水硫酸銅，0.198 g(1 mmol)L-抗敗血酸鈉，20 mL叔丁醇，2 mL水，溶解攪拌，后加入苯乙炔，加熱至90 ℃，反應(yīng)12 h后冷卻，把叔丁醇旋干，用乙酸乙酯萃取，無(wú)水硫酸鎂干燥.用V石油醚∶V乙酸乙酯=100∶1的淋洗液柱層析，得到產(chǎn)物2a，產(chǎn)量為0.267 g，產(chǎn)率為91%.

1.4 2-氨基-4-疊氮-6-氯-三嗪的合成[9-10](圖3)

圖3 合成路線3Fig.3 Synthesis route 3

0.165 g(1 mmol)產(chǎn)物1用10 mL丙酮，2 mL水溶解后，室溫下，加入0.065 g的疊氮化鈉和1滴冰醋酸，反應(yīng)2 h，有白色粉末析出，抽濾后，烘干處理，乙醇重結(jié)晶即得到產(chǎn)物3，產(chǎn)量為0.089 g，產(chǎn)率為52%.

0.191 g(1 mmol)產(chǎn)物2用10 mL丙酮溶解后，室溫下，加入1 mL氨水，反應(yīng)2 h后有白色粉末析出，抽濾后，乙醇重結(jié)晶得到產(chǎn)物3，產(chǎn)量為0.115 g，產(chǎn)率為67%.

1.5 三嗪化合物與紫檀茋及康普瑞汀反應(yīng)[9,12](圖4)

圖4 合成路線4Fig.4 Synthesis route 4

0.382g(2 mmol)產(chǎn)物2用15 mL丙酮溶解后，加入已經(jīng)用1 g K2CO3水解的紫檀茋0.512 g(2 mmol).35 ℃反應(yīng)5 h，把丙酮旋干后用二氯甲烷萃取，洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，旋干，用V石油醚∶V乙酸乙酯=100∶1的淋洗液柱層析，得到產(chǎn)物4，產(chǎn)量為0.550 g，產(chǎn)率為67%；在同樣條件下，將紫檀茋替換成康普瑞汀，得到產(chǎn)物4′，產(chǎn)量為0.669 g，產(chǎn)率為71%.

0.411 g(1 mmol)產(chǎn)物4用15 mL丙酮溶解，室溫下，加入4滴氨水，有黃色固體析出，反應(yīng)過(guò)夜，過(guò)濾，將固體溶解，取有機(jī)相，甲醇重結(jié)晶后得白色純品為產(chǎn)物5，產(chǎn)量為0.247 g，產(chǎn)率為63%.

0.188 g(0.6 mmol)二苯基二硒醚與1 g NaBH4，用20 mL乙醇作溶劑，在冰浴下反應(yīng)2 h后，把1 mmol產(chǎn)物4/4′放入溶液中，并加熱至40 ℃，反應(yīng)2 h后點(diǎn)板確定原料已經(jīng)反應(yīng)完全，將乙醇旋干后，用二氯甲烷萃取洗滌，干燥，旋干，用V石油醚∶V乙酸乙酯=100∶1的淋洗液柱層析，得產(chǎn)物6，產(chǎn)量為0.314 g，產(chǎn)率59%；產(chǎn)物6′，產(chǎn)量為0.367 g，產(chǎn)率62%.

2 結(jié)果與討論

2.1 實(shí)驗(yàn)總結(jié)

以三氯三嗪為起始原料，利用分子在發(fā)生單取代或雙取代反應(yīng)后，氯原子的活性發(fā)生改變，通過(guò)對(duì)反應(yīng)類型、反應(yīng)溫度、酸堿性和加料次序的調(diào)整，達(dá)到不同的官能團(tuán)取代的目的.由于2-疊氮-4,6-氯-三嗪分子在核磁和與原料基本一致，我們通過(guò)它與苯乙炔發(fā)生偶極環(huán)加成生成2,4-二氯-6-(5-苯基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-1,3,5-三嗪加以驗(yàn)證.進(jìn)一步通過(guò)條件的優(yōu)化，將不同官能團(tuán)氨基、疊氮、羥基、巰基、有機(jī)硒等與三氯三嗪反應(yīng)，逐步形成3個(gè)不同官能團(tuán)取代的三嗪化合物.具體反應(yīng)結(jié)果見(jiàn)表1.

續(xù)表1

a產(chǎn)品通過(guò)將2 mL水溶解的0.65 g NaN3固體替換成0.2 mL飽和NaOH水溶液制得；

b產(chǎn)品通過(guò)將2 mL水溶解的0.65 g NaN3固體替換成0.25 mL飽和NaHS水溶液制得；

c產(chǎn)率為以三氯三嗪作為起始原料，經(jīng)一步或多步反應(yīng)后的總產(chǎn)率.

2.2 產(chǎn)物表征

4,6-Dichloro-[1,3,5]triazin-2-ylamine (1)[9]

Mp: 235～236 ℃.

IRvmax/cm-1: 3490,3320,3195,1680,1622,1532,1505,1292.

MS (ESI):m/z(%) 164.9547 [M+H]+.

1H NMR(400 MHz, DMSO): δ 8.58 ( bs , 1H ).

13C NMR (100 MHz, DMSO): δ 166.92 (s), 169.17 (s).

2-Azido-4,6-dichloro-[1,3,5]triazine (2)[10]

Mp: 55～57 ℃.

IRvmax/cm-1: 2174,1497,1391,1258,1188.

MS (ESI):m/z(%) 190.9628 [M+H]+.

2,4-Dichloro-6-(5-phenyl-[1,2,3]triazol1yl)-[1,3,5]triazine (2a)

Mp: 126～127 ℃.

Elemental analysis. Calcd for C11H6Cl2N6, C 45.18; H 2.08; N 28.62; Found C 45.07; H 2.06; N 28.67.

1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.03 (s, 1H), 7.90～7.82 (m, 2H), 7.45 (dt,J=34.7, 7.3 Hz, 3H).

4-Azido-6-chloro-[1,3,5]triazin-2-ylamine (3)[13]

Mp: 195～196 ℃.

IRvmax/cm-1: 3160,3046,2146,1658,1552,1421,1305,930.

MS (ESI):m/z(%) 169.9985 [M-H]-.

2-Azido-4-chloro-6-{4-[2-(3,5-dimethoxy-phenyl)-vinyl]-phenoxy}-[1,3,5]triazine (4)

Mp: 90～91 ℃.

MS (ESI):m/z(%) 411.1595 [M+H]+.

IRvmax/cm-1: 2908,2149,1590,1550,1530,1501,1348,1287,1202,1154.

1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.56 (d,J=8.6 Hz, 2H), 7.18 (d,J=8.6 Hz, 2H), 7.06 (d,J=19.1 Hz, 2H), 6.69 (d,J=2.0 Hz, 2H), 6.43 (d,J=1.9 Hz, 1H), 3.85 (s, 6H).

13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 172.51 (s), 172.41 (s), 161.04 (s), 150.67 (s), 139.05 (s), 135.57 (s), 129.39 (s), 127.93 (s), 127.64 (s), 121.58 (s), 104.68 (s), 100.16 (s), 55.39 (s).

2-Azido-4-chloro-6-{2-methoxy-4-[2-(3,4,5-trimethoxy-phenyl)-vinyl]-phenoxy}-[1,3,5]triazine (4′)

Mp: 75～76 ℃.

MS (ESI):m/z(%) 471.1275 [M+H]+.

IRvmax/cm-1: 2936,2145,1548,1510,1425,1352,1291,1236,1125,1006,855,806.

1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.20 (ddd,J=8.4, 4.1, 2.1 Hz, 1H), 7.13 (d,J=2.0 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.56～6.43 (m, 4H), 3.85 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.73 (s, 6H).

13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 153.05 (s), 149.80 (s), 140.01 (s), 137.47 (s), 132.19 (s), 130.57 (s), 130.11 (s), 128.45 (s), 128.22 (s), 122.19 (s), 112.47 (s), 106.08 (s), 60.88 (s), 56.02 (s).

4-Azido-6-{4-[2-(3,5-dimethoxy-phenyl)-vinyl]-phenoxy}-[1,3,5]triazin-2-ylamine (5)

Mp: 108～109 ℃.

IRvmax/cm-1: 3160,3046,2146,1658,1552,1512,1486,1421,13951305,1242,930.

Elemental analysis. Calcd for C19H17N7O3, C 58.29; H 4.40; N 25.07; O 12.23; Found C 58.31; H 4.38; N 25.05; O 12.26.

1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.11 (d,J=10.0 Hz, 2H), 7.66 (d,J=8.6 Hz, 2H), 7.35～7.15 (m, 4H), 6.79 (d,J=2.2 Hz, 2H), 6.44 (s, 1H), 3.79 (s, 6H).

2-Azido-4-{4-[2-(3,5-dimethoxy-phenyl)-vinyl]-phenoxy}-6-phenylselanyl-[1,3,5]triazine (6)

Mp: 125～126 ℃.

MS (ESI):m/z(%) 532.4410 [M+H]+.

1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.62～7.57 (m, 3H), 7.43 (d,J=8.6 Hz, 2H), 7.27 (dd,J=12.9, 5.3 Hz, 2H), 7.04 (d,J=8.3 Hz, 2H), 6.72 (d,J=2.2 Hz, 2H), 6.45 (t,J=2.2 Hz, 1H), 5.59 (s, 2H), 3.87 (d,J=5.6 Hz, 6H).

2-Azido-4-{4-[2-(3,5-dimethoxy-phenyl)-vinyl]-phenoxy}-6-phenylselanyl-[1,3,5]triazine (6′)

Mp: 107～108 ℃.

MS (ESI):m/z(%) 592.4931 [M+H]+.

1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.61～7.54 (m, 2H), 7.30～7.23 (m, 2H), 7.13 (dd,J=8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.05 (d,J=2.0 Hz, 1H), 6.82 (d,J=8.5 Hz, 1H), 6.54～6.46 (m, 4H), 3.84 (d,J=3.2 Hz, 3H), 3.76～ 3.68 (m, 10H).

4-Chloro-6-{4-[2-(3,5-dimethoxy-phenyl)-vinyl]-phenoxy}-[1,3,5]triazin-2-ol (7)

Mp: 113～114 ℃.

IRvmax/cm-1: 3310,1489,1466,1365,1296,1273,1235,1024,1002.

Elemental analysis. Calcd for C19H16ClN3O4, C 59.21; H 4.21; N 9.13; O 16.55; Found C 59.15; H 4.18; N 9.19; O 16.59.

1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.54 (d,J=8.3 Hz, 2H), 7.25～7.14 (m, 2H), 7.04 (d,J=18.8 Hz, 2H), 6.67 (s, 2H), 6.43 (s, 1H), 5.32 (s, 1H), 3.86 (s, 6H).

13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 161.07 (s), 129.85 (s), 127.95 (s), 127.72 (s), 121.27 (s), 104.77 (s), 100.24 (s), 55.39 (s).

4-Chloro-6-{4-[2-(3,5-dimethoxy-phenyl)-vinyl]-phenoxy}-[1,3,5]triazine-2-thiol (8)

Mp: 123～124 ℃.

IRvmax/cm-1: 3692,1629,1586,1505,1465,1365,1306,1285,1165,1021.

Elemental analysis. Calcd for C19H16ClN3O3S, C 56.76; H 4.03; N 10.49; O 11.91; S 7.95; Found C 56.79; H 4.01; N 10.46; O 11.94; S 7.98.

1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.62～7.36 (m, 2H), 7.23～6.79 (m, 4H), 6.78～6.53 (m, 2H), 6.42 (ddd,J=7.3, 5.0, 2.7 Hz, 1H), 3.93～3.57 (m, 6H).

3 結(jié)論

從三氯三嗪出發(fā)，利用單取代反應(yīng)后分子上的氯、雙取代反應(yīng)后分子上的氯和原料三氯三嗪分子上的氯活性的差異，通過(guò)反應(yīng)類型的遴選、反應(yīng)次序和條件的優(yōu)化，將疊氮、氨基、羥基、巰基、苯硒基鏈接到三氯三嗪上，制備了2,4,6-各異三取代三嗪分子，實(shí)現(xiàn)了三氯三嗪分子的選擇性取代.在此基礎(chǔ)上，對(duì)一些抗氧化性能良好的活性白藜蘆醇系列分子也進(jìn)行了取代研究.這些功能性的活性分子為今后靶向藥用研究奠定了基礎(chǔ).