基于數(shù)據(jù)挖掘和網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的《臨證指南醫(yī)案·癥瘕》用藥研究

黃羚 江媚 馬麗然 康佳

〔摘要〕 目的 挖掘《臨證指南醫(yī)案·癥瘕》的組方用藥規(guī)律，探索治療癥瘕基本組方的主要活性成分，初步研究治療癥瘕基本組方的治療機(jī)制。方法 收集《臨證指南醫(yī)案·癥瘕》的病案，采用TCMISS軟件進(jìn)行組方數(shù)據(jù)分析，探討用藥規(guī)律，挖掘核心藥物及新處方，運用TCMSP、TCM-Mesh、HIT、TCM-ID、HPO、DrugBank、CTDg及KEGG數(shù)據(jù)庫分析治療癥瘕基本組方各藥物靶標(biāo)間相互作用關(guān)系及相關(guān)通路。運用STRING探討其相關(guān)性。結(jié)果 得到組方32則，藥物75種，挖掘出2個核心藥物組合和治療癥瘕基本組方，得到治療癥瘕基本組方的靶標(biāo)基因1 397個，癥瘕的靶標(biāo)基因46個，藥物-疾病交集靶標(biāo)基因15個，相關(guān)通路75條，其中女性腹部贅生物相關(guān)通路8條。結(jié)論 葉天士治療癥瘕以痰瘀同治、理氣化痰、活血化瘀為主，其機(jī)制可能為機(jī)體激素應(yīng)答和免疫應(yīng)答等，同時受“下丘腦-垂體-卵巢生殖軸”相關(guān)通路和女性腹部贅生物相關(guān)通路等多靶標(biāo)復(fù)雜通路的共同影響。

〔關(guān)鍵詞〕 臨證指南醫(yī)案;癥瘕;數(shù)據(jù)挖掘;網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué);理氣化痰;活血化瘀;葉天士

〔中圖分類號〕R271.1 ? ? ? 〔文獻(xiàn)標(biāo)志碼〕A ? ? ? 〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2020.07.015

〔Abstract〕 Objective To excavate medication rules of prescriptions in Abdominal Mass， Guide to Clinical Practice with Medical Records， to explore active ingredients of the basic prescription in the treatment of abdominal mass， and to initially analyze the treatment mechanism of the basic prescription for abdominal mass. Methods Medica cases in Abdominal Mass， Guide to Clinical Practice with Medical Records were collecteds. TCMISS was used to analyze data of prescriptions， to explore the medication rules， core drugs and new prescriptions. TCMSP， TCM-Mesh， HIT， TCM-ID， HPO， DrugBank，CTDg and KEGG were used to analyze interaction between herb-disease targets and the related pathways in the treatment of abdominal mass. The correlation was analyzed by STRING. Results Totally 32 prescriptions were included， containing 75 herbs. 2 core drug-pairs and basic prescriptions for abdominal mass treatment were evacuated. 1397 targets genes of basic prescriptions for abdominal mass treatment and 46 targets genes for abdominal mass， 15 drug-disease intersection targets genes， 75 related pathways were obtained. Among them， 8 pathways were mainly related to female abdominal neoplasm. Conclusion The general rules of YE Tianshi in treating abdominal mass are treating both phlegm and stasis， regulating Qi and resolving phlegm， promoting blood circulation and removing blood stasis. Its mechanism might be the hormone response and immune response. It was affected by complex multi-targets and multi-pathways related with "hypothalamus-pituitary-ovary reproductive axis" and female abdominal neoplasm's pathways.

〔Keywords〕 Guide to Clinical Practice with Medical Records; abdominal mass; data mining; network pharmacology; regulating Qi and resolving phlegm; promoting blood circulation and removing blood stasis; YE Tianshi

《臨證指南醫(yī)案》是清代杰出醫(yī)家葉天士的醫(yī)案集，較完整地展現(xiàn)了葉天士對于當(dāng)時臨床各科常見病及各類疑難雜癥的診療經(jīng)驗，充分體現(xiàn)了葉天士及其代表流派的臨床診療思想。癥瘕是婦女腹中結(jié)塊的病，聚散無常，痛無定處，可對應(yīng)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)范圍內(nèi)的“子宮肌瘤、卵巢囊腫、子宮內(nèi)膜異位綜合征包塊、盆腔炎性疾病包塊”等[1]。葉天士治療“癥瘕”經(jīng)驗豐富，在《臨證指南醫(yī)案》中專設(shè)一章節(jié)進(jìn)行了闡述。本研究借助中醫(yī)傳承輔助平臺挖掘《臨證指南醫(yī)案·癥瘕》的用藥規(guī)律，并通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法對葉天士的用藥經(jīng)驗進(jìn)行疾病靶點的關(guān)聯(lián)研究，充分挖掘葉天士治療癥瘕的現(xiàn)代藥理學(xué)意義，為臨床治療子宮肌瘤、卵巢囊腫等婦科難治疾病提供理論依據(jù)。

1 研究資料

選錄葉天士《臨證指南醫(yī)案·癥瘕》[2]患者病案，記錄全部診次組方用藥。

2 方法

2.1 ?資料錄入及處理

將上述篩選后的病案中的藥物錄入中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)（traditional Chinese medicine inheritance support system， TCMISS）2.5版本，由雙人負(fù)責(zé)審核。通過“數(shù)據(jù)分析”模塊中的“方劑分析”功能，進(jìn)行用藥規(guī)律挖掘。依據(jù)《中華人民共和國藥典》[3]統(tǒng)一藥物名稱，如“新絳”統(tǒng)一為“茜草”，“制蒺藜”統(tǒng)一為“白蒺藜”，“蓬莪術(shù)”統(tǒng)一為“莪術(shù)”，“雞肫皮”統(tǒng)一為“雞內(nèi)金”，“老韭根”統(tǒng)一為“韭根”。

2.2 ?組方數(shù)據(jù)分析

2.2.1 ?頻次統(tǒng)計分析 ?將醫(yī)案中每首方劑中每味藥的出現(xiàn)頻次從大到小排序，以各屬性的數(shù)量與分類總數(shù)量的比值為所占比，分別將結(jié)果導(dǎo)出。

2.2.2 ?性味歸經(jīng)分析 ?依據(jù)《中華人民共和國藥典》[3]，對藥物的四氣（寒、涼、溫、熱、平）、五味（酸、苦、甘、辛、咸、澀）、歸經(jīng)（肝、心、脾、肺、腎、膽、小腸、胃、大腸、膀胱、三焦、心包經(jīng)）進(jìn)行統(tǒng)計。

2.2.3 ?組方規(guī)律分析 ?“支持度個數(shù)”設(shè)為6（支持度為8.0%），置信度設(shè)為0.6，按藥物組合出現(xiàn)頻次從大到小的順序進(jìn)行排序;點擊“規(guī)則分析”分析所得的規(guī)則。

2.2.4 ?新組方分析 ?結(jié)合臨床經(jīng)驗和不同參數(shù)的數(shù)據(jù)預(yù)讀，設(shè)置相關(guān)度為5，懲罰度為2，進(jìn)行聚類分析;以改進(jìn)的互信息法藥物關(guān)聯(lián)度分析結(jié)果為基礎(chǔ)，按照相關(guān)度與懲罰度約束，基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類，演化出藥物核心組合;在以上核心組合提取的基礎(chǔ)上，運用無監(jiān)督熵層次聚類算法，發(fā)現(xiàn)新組方，并進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)可視化展示。

2.3 ?治癥瘕基本組方機(jī)制研究

2.3.1 ?相關(guān)作用靶標(biāo)數(shù)據(jù)庫的構(gòu)建 ?在中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫和分析平臺（traditional Chinese medicine systems pharmacology， TCMSP）、中藥網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫及分析系統(tǒng)（the database and analytical system fornetwork， TCM-Mesh）、中藥成分靶點數(shù)據(jù)庫（herbal ingredients' targets database， HIT）、中藥信息數(shù)據(jù)庫（traditional Chinese medicine information database， TCM-ID）數(shù)據(jù)庫中，預(yù)測“半夏、當(dāng)歸、桃仁、橘紅、白芥子”的靶標(biāo)。因牡蠣為礦物藥，研究團(tuán)隊通過美國化學(xué)文摘社（chemical abstracts service， CAS）查得其有效活性成分，并通過上述平臺間接搜索其藥物靶標(biāo)。隨后，提取共有藥物靶標(biāo)，形成基本組方-中藥-靶標(biāo)聯(lián)系網(wǎng)絡(luò)。在人類表型術(shù)語集（human phenotype ontology， HPO）、DrugBank數(shù)據(jù)庫、毒性與基因比較數(shù)據(jù)庫（the comparative toxicogenomicsdatabase， CTD）中，因子宮內(nèi)膜異位癥包塊、盆腔炎性疾病包塊尚未入疾病數(shù)據(jù)庫，故暫且以子宮肌瘤和卵巢囊腫的英文病名“uterine fibroids、oophoritic cyst”搜索疾病靶標(biāo)，提取交集后作為“癥瘕”的疾病靶標(biāo)，形成疾病-靶標(biāo)聯(lián)系網(wǎng)絡(luò)。

2.3.2 ?各靶標(biāo)間相互作用關(guān)系的構(gòu)建 ?在蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)搜索工具（search tool for the retrieval of interacting genes/proteins， STRING）中，選擇“multiple proteins”后，輸入相關(guān)靶標(biāo)名稱，在“organism”中選擇“homo sapiens”進(jìn)行檢索，得到相應(yīng)蛋白關(guān)系圖，選擇“molecular action”進(jìn)行分析，記錄蛋白間相互作用類型及得分。

2.3.3 ?治癥瘕組方相關(guān)生物功能和通路富集分析

在STRING平臺進(jìn)行京都基因和基因組百科全書（Kyoto encyclopedia of genes and genomes， KEGG）的信號通路富集分析和基因本體（gene ontology， GO）的生物過程富集分析，以P<0.05進(jìn)行靶基因篩選，分析新組方發(fā)揮藥理作用的主要信號通路及生物過程，整理相關(guān)通路數(shù)據(jù)。

3 結(jié)果

3.1 ?用藥頻次

本研究共篩選并錄入病案25則，組方32則，共使用藥物75種。使用頻次最多的藥物是當(dāng)歸，使用19次，超過10次的藥物依次是茯苓、小茴香、香附。見表1。

3.2 ?藥物性味歸經(jīng)

75味藥物的屬性中，四氣屬性以性溫的藥最多，占49.25%;五味屬性以辛味藥最多，占34.89%;歸肝經(jīng)的藥最多，占22.50%。見表2。

3.3 ?藥物功用分類

基于《中藥學(xué)》[4]對使用頻次≥3的藥物進(jìn)行主要功用分類，發(fā)現(xiàn)使用頻次最多的是理氣藥，如香附、川楝子、青皮、橘紅、瓜蔞皮等。延胡索、桃仁、川芎、降香等活血祛瘀藥的使用僅次于理氣藥。此外，補血藥、補陽藥、溫里藥也是常用配伍。見表3。

3.4 ?基于關(guān)聯(lián)規(guī)則分析的組方規(guī)律

得到常用藥物組合共7個，頻次最大的藥物組合為“當(dāng)歸、小茴香”，出現(xiàn)12次;其次為“當(dāng)歸、茯苓”，出現(xiàn)10次;第3位為“茯苓、小茴香”，出現(xiàn)9次。見表4。

以下的藥物組合。在置信度較高的藥物組合中，顯示茯苓-小茴香-當(dāng)歸、延胡索-川楝子、小茴香-當(dāng)歸、當(dāng)歸-茯苓-小茴香等為常用藥物組合，按出現(xiàn)頻次由高到低排序。見表5。

3.5 ?基于改進(jìn)的互信息法的藥物間關(guān)聯(lián)度分析

得到組方中兩兩藥物間的關(guān)聯(lián)度共2 638條，將關(guān)聯(lián)系數(shù)0.05以上的藥對列表，共21條，見表6。

基于熵聚類算法得出的關(guān)聯(lián)度結(jié)果，以相關(guān)度與懲罰度為規(guī)范，演算出治療癥瘕組方中的的核心組合，見表7?；趶?fù)雜熵聚類算法的治癥瘕新方，見表8。

3.6 ?治癥瘕基本組方的主要活性成分

篩選出“牡蠣、半夏、當(dāng)歸、桃仁、橘紅、白芥子”的主要活性成分，交集后為治瘕基本組方的主要活性成分。見表9。

3.7 ?各靶標(biāo)間的相互作用

通過檢索，得到治療癥瘕基本組方的靶標(biāo)基因為1 397個，癥瘕的靶標(biāo)基因為46個，經(jīng)交集顯示，藥物-疾病交集靶標(biāo)基因為15個。治療癥瘕基本組方的潛在靶標(biāo)與疾病靶標(biāo)之間的蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用信息（protein-protein interaction，PPI）通過STRING獲得。網(wǎng)絡(luò)中包含15個節(jié)點，平均局部聚類系數(shù)為3.07。見圖1。

其中，有23項相關(guān)靶標(biāo)的相互作用，見表10。

3.8 ?治療癥瘕基本組方的GO功能富集

對交集靶標(biāo)基因進(jìn)行GO生物過程富集，篩選到P<0.05的GO條目73個，按照P值由小到大排列的前20條主要生物過程見表11。結(jié)果顯示，其GO基因生物功能主要涉及：激素應(yīng)答，對有機(jī)氮化合物的反應(yīng)，T細(xì)胞受體信號通路，運輸?shù)恼{(diào)控;脂質(zhì)生物合成過程的調(diào)控，對內(nèi)源性刺激的反應(yīng)，生殖發(fā)育過程，多糖生物合成過程的調(diào)控，化學(xué)反應(yīng)，蛋白激酶B信號，細(xì)胞對內(nèi)源性刺激的反應(yīng)，細(xì)胞對化學(xué)刺激的反應(yīng)，免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)細(xì)胞表面受體信號通路，F(xiàn)c-ε受體信號通路，腺體發(fā)育，生殖結(jié)構(gòu)發(fā)育，生殖系統(tǒng)發(fā)育，對脂質(zhì)的反應(yīng)，對有機(jī)環(huán)化合物的反應(yīng)，單體生物合成過程的調(diào)控，見表11。

3.9 ?治療癥瘕基本組方的KEGG信號通路分析

篩選出P<0.05的信號通路共75條，按照P值由小到大排列的前20條主要KEGG信號通路見圖2。女性腹部贅生物相關(guān)通路8條：催乳素信號通路、缺氧誘導(dǎo)因子（hypoxia inducible factor-1，HIF-1）信號通路、叉頭盒蛋白O（forkhead box O，F(xiàn)oxO）信號通路、磷脂酰肌醇三激酶-絲氨酸/蘇氨酸激酶（phosphatidylinositol 3 kinase-protein kinase B， PI3K-Akt）信號通路、卵巢類固醇生成、子宮內(nèi)膜癌、哺乳動物類雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamy？鄄cin，mTOR）信號通路、大鼠肉瘤（rat sarcoma，Ras）信號通路;其他腫瘤相關(guān)信號通路5條：前列腺癌、小細(xì)胞肺癌、胰腺癌、膠質(zhì)瘤、黑色素瘤;免疫相關(guān)通路1條：B細(xì)胞受體信號通路。另發(fā)現(xiàn)在肝病、白血病、美洲錐蟲病的治療中有潛在的應(yīng)用價值。

4討論

4.1 ?癥瘕的病因病機(jī)

癥瘕，最早記載于《黃帝內(nèi)經(jīng)·素問》，“任脈為病……女子帶下瘕聚”?！杜谱C治準(zhǔn)繩》曰：“腹中瘀血，則積而未堅，未至于成塊者也?！笔悄壳拜^公認(rèn)的瘕的解釋，為婦人腹中的結(jié)塊，其中推之不移，痛有定處謂之“癥”;推之可移，痛無定處謂之“瘕”?！鹅`樞·百病始生》謂：“若內(nèi)傷于憂怒則氣上逆，氣上逆則六輸不通，溫氣不行，凝血蘊里而不散，津液澀滲，著而不去而積皆成矣?！薄堆C論·瘀血》云：“血積既久，亦能化為痰水?！薄堆C論·咳嗽》云：“須知痰水之壅，由瘀血使然?！庇纱丝梢?，津血同源，如素體脾虛，或酒食不節(jié)，或恣食肥厚生冷，損傷脾胃，運化失司，使津液不布，化濁停聚成痰;又婦人新產(chǎn)，余血未盡，或情志抑郁，氣郁血滯血不循經(jīng)，留于脈外而成瘀。痰聚礙血，血瘀停痰，故痰瘀同源，痰瘀相互轉(zhuǎn)化，膠結(jié)不解而致病?！兜は姆āぬ凳费裕骸白詺獬煞e，自積成痰，痰夾瘀血，遂成窠囊?！碧叼龌ソY(jié)于沖任、胞宮胞脈，阻滯氣機(jī)，血運受阻，日久發(fā)為瘕。而血瘀日久，氣機(jī)不利，亦可生痰，致痰瘀互結(jié)，阻滯沖任氣血，致使癥瘕愈加堅固。

4.2 ?葉天士治療癥瘕思想

癥瘕病的主要病機(jī)為痰瘀互結(jié)，故治則為痰瘀同治。本研究納入組方32則，共使用藥物75種。通過統(tǒng)計用藥頻次，可知葉天士治療癥瘕使用最頻繁的香附、川楝子、青皮、橘紅、瓜蔞皮等，性溫歸肝經(jīng)，多有理氣之功?！杜谱C治準(zhǔn)繩》所述，癥瘕屬肝，而血歸于肝，故葉天士用活血祛瘀藥配伍理氣藥，佐以補血藥、補陽藥、溫里藥。理氣化痰、活血化瘀是葉天士治療癥瘕病的總則。

研究團(tuán)隊通過熵聚類分析得出葉天士治療癥瘕病基本方的組成為：半夏、當(dāng)歸、桃仁、橘紅、白芥子、牡蠣。方中半夏、橘紅為芳香理氣，燥濕化痰之要藥，當(dāng)歸、桃仁活血祛瘀，牡蠣化瘀軟堅，白芥子辛能入肺，溫能散寒濕，善行皮里膜外之痰，善去胞宮停積之瘀，全方共奏理氣活血，化痰散瘕之功。正如葉氏所言：“阻則痛，非辛香何以入絡(luò)，苦溫可以通降”“辛香專治于氣，血痹絡(luò)迸失和者，辛香專理其血?！睆墓胖两?，主張?zhí)叼鐾蝸碇委煱Y瘕的記載很多。如《太平惠民和劑局方·卷一治諸風(fēng)》之小活絡(luò)丹，張仲景所著《金匱要略》之桂枝茯苓丸、鱉甲煎丸、當(dāng)歸芍藥散、當(dāng)歸貝母苦參丸等?，F(xiàn)代臨床中，陳國念[5]用蒼砂白芥湯（由蒼術(shù)、砂仁、膽南星、肉桂、白芥子、僵蠶、沒藥、地龍、香附、炙甘草、昆布、山楂、丹參等組成）治療痰瘀互結(jié)型子宮肌瘤，觀察2個月總有效率達(dá)93.93%;徐萍[6]運用《外科正宗》之透膿散加味治療81例痰瘀互結(jié)型卵巢囊腫，療效滿意;劉曉杰[7]通過臨床觀察發(fā)現(xiàn)，消癥湯（由三棱、莪術(shù)、桃仁、紅花、水蛭、土鱉蟲、浙貝母、玄參、制半夏、川牛膝、制香附、枳殼、雞內(nèi)金、山藥等組成）對痰瘀互結(jié)型子宮內(nèi)膜異位癥包塊具有很好的治療作用。國醫(yī)大師柴嵩巖聯(lián)合化濕濁、祛瘀滯法治療子宮內(nèi)膜異位癥，臨床療效顯著[8]。

4.3 ?治療癥瘕基本組方的核心靶標(biāo)及可能的作用途徑

女子以肝為先天，肝氣不舒，故婦人多郁，氣滯成癥瘕，癥瘕發(fā)病率高，常影響育齡期女性。而子宮、卵巢等部位均有豐富的雌激素靶點，單純的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療有許多不良反應(yīng)：藥物治療容易激素依賴;采用微創(chuàng)手術(shù)有易粘連、易復(fù)發(fā)的不良反應(yīng);全切手術(shù)會影響女性內(nèi)分泌，有損女性生殖功能等等[9]。中醫(yī)治療癥瘕有整體治療的優(yōu)勢，中藥具有多成分、多靶點、多途徑的特點，越來越多地被運用到癥瘕的治療當(dāng)中。

研究團(tuán)隊通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法預(yù)測治療癥瘕基本組方的GO功能富集和KEGG信號通路發(fā)現(xiàn)，治療癥瘕基本組方的生物功能主要集中在調(diào)節(jié)激素應(yīng)答及免疫應(yīng)答等方面，可能通過作用于泌乳素信號通路、HIF-1信號通路、FoxO信號通路、PI3K-Akt信號通路、卵巢類固醇生成、子宮內(nèi)膜癌、mTOR信號通路、Ras信號通路等女性腹部贅生物相關(guān)通路治療癥瘕。

泌乳素是由腦垂體分泌的，與生殖系統(tǒng)密切相關(guān)的一個多肽激素，通過“下丘腦-垂體-卵巢生殖軸”影響癥瘕的發(fā)生發(fā)展。如常見的癥瘕，子宮肌瘤為激素依賴性腫瘤，雌激素分泌過高是子宮肌瘤的重要病因。HIF-1是腫瘤細(xì)胞生長過程中重要的調(diào)控因子，研究表明缺氧對子宮內(nèi)膜細(xì)胞增殖、凋亡、遷移、侵襲以及炎癥等方面有調(diào)控作用[10]。劉蓉等[11]發(fā)現(xiàn)，中藥復(fù)方桂枝茯苓丸可能通過提高HIF-1蛋白表達(dá)水平改善子宮內(nèi)膜異位癥。PI3K-Akt信號通路是細(xì)胞內(nèi)重要信號傳導(dǎo)通路，與子宮、卵巢相關(guān)贅生物密切相關(guān)。中藥可以提高雌激素受體活性，通過PI3K-Akt通路促進(jìn)人子宮肌瘤細(xì)胞的凋亡[12]。桃仁等中藥可以調(diào)控PI3K/Akt，促進(jìn)內(nèi)皮新生，起到改善局部微循環(huán)的作用[13]。mTOR是一種絲/蘇氨酸蛋白激酶，其在平滑肌組織的表達(dá)水平被證實與子宮肌瘤的發(fā)病相關(guān)[14]，而黃酮類、生物堿類藥物可通過調(diào)節(jié)mTOR的表達(dá)改善血液流變起到活血化瘀的作用，從而治療子宮肌瘤[15]。

5 結(jié)論

葉天士治療癥瘕以痰瘀同治、理氣化痰、活血化瘀為主，其機(jī)制可能為機(jī)體激素應(yīng)答和免疫應(yīng)答等，同時受“下丘腦-垂體-卵巢生殖軸”相關(guān)通路和女性腹部贅生物相關(guān)通路等多靶標(biāo)復(fù)雜通路的共同影響。

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