馬韶青 司怡君 霍增輝

摘 要 目的：為完善我國(guó)藥品上市許可持有人制度下的區(qū)域協(xié)作監(jiān)管機(jī)制提供參考。方法：分析藥品上市許可持有人制度下區(qū)域協(xié)作監(jiān)管的對(duì)象及其法律責(zé)任，探討區(qū)域協(xié)作監(jiān)管存在的問(wèn)題，并提出完善區(qū)域協(xié)作監(jiān)管機(jī)制的建議。結(jié)果與結(jié)論：委托生產(chǎn)是藥品監(jiān)管部門(mén)跨區(qū)域協(xié)作監(jiān)管的主要對(duì)象。藥品上市許可持有人在藥品的整個(gè)生命周期承擔(dān)主體責(zé)任，受托生產(chǎn)企業(yè)承擔(dān)補(bǔ)充責(zé)任。目前區(qū)域協(xié)作監(jiān)管存在的問(wèn)題主要包括缺乏有針對(duì)性的執(zhí)法依據(jù)、監(jiān)管力量不足、取證困難以及監(jiān)管不及時(shí)、部門(mén)協(xié)作監(jiān)管機(jī)制不健全等。建議從完善區(qū)域協(xié)作監(jiān)管的執(zhí)法依據(jù)、構(gòu)建職業(yè)檢查員制度、健全區(qū)域協(xié)作監(jiān)管的聯(lián)動(dòng)機(jī)制、加強(qiáng)數(shù)據(jù)庫(kù)建設(shè)等方面，完善我國(guó)藥品委托生產(chǎn)的區(qū)域協(xié)作監(jiān)管機(jī)制。

關(guān)鍵詞 藥品上市許可持有人制度;區(qū)域協(xié)作;監(jiān)管機(jī)制;完善

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To provide reference for perfecting regional cooperation supervision mechanism under the marketing authorization holder （MAH） system in China. METHODS： Based on the analysis of legal responsibilities of the MAH and entrusted manufacturing enterprise， the problems were studied and suggestions for improving the regional cooperative supervision mechanism were put forward. RESULTS & CONCLUSIONS： Sub-contract production is the main target of cross-regional collaborative supervision of drug regulatory agencies. The MAH is responsible for the entire life cycle of the drug， and the entrusted manufacturing enterprise assumes supplementary responsibility. At present， the problems of regional cooperation supervision are lacking of targeted legal enforcement basis， insufficient supervision power， difficulty in obtaining evidence， untimely supervision and inadequate department cooperation supervision mechanism. It is necessary to improve the regional cooperative supervision mechanism continuously in perspectives of perfecting legislation， establishing professional inspector system， improving departmental linkage mechanism， and strenghtening the database construction.

KEYWORDS? ?MAH system; Regional cooperation; Supervision machanism; Perfection

2019年修訂的《藥品管理法》第三章重點(diǎn)規(guī)定了藥品上市許可持有人制度，明確了藥品上市許可持有人在藥品的整個(gè)生命周期承擔(dān)主體責(zé)任。2020年，國(guó)家市場(chǎng)監(jiān)督管理局通過(guò)了新修訂的《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“新《辦法》”），進(jìn)一步細(xì)化了藥品上市許可持有人的責(zé)任和藥品監(jiān)管部門(mén)的職責(zé)。從全國(guó)的實(shí)踐來(lái)看，該項(xiàng)制度前期的試點(diǎn)工作取得了一定的成效，但也給藥品監(jiān)管帶來(lái)了新的挑戰(zhàn)[1]。異地監(jiān)管則是實(shí)施藥品上市許可持有人制度的主要障礙之一[2]，其突出的問(wèn)題體現(xiàn)在執(zhí)法標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一、取證困難、部門(mén)協(xié)調(diào)機(jī)制不健全等方面[3-4]。因此，加強(qiáng)藥品上市許可持有人制度下的區(qū)域協(xié)作監(jiān)管，對(duì)提高藥品監(jiān)管效能、落實(shí)藥品安全責(zé)任、推動(dòng)醫(yī)藥事業(yè)的良性發(fā)展有著重要的意義。本文對(duì)藥品委托生產(chǎn)監(jiān)管的執(zhí)法依據(jù)、監(jiān)管力量、部門(mén)聯(lián)動(dòng)機(jī)制和數(shù)據(jù)庫(kù)建設(shè)進(jìn)行探討，旨在為完善區(qū)域協(xié)作監(jiān)管提供參考。

1 區(qū)域協(xié)作監(jiān)管的對(duì)象

《藥品管理法》第三十二條規(guī)定，藥品上市許可持有人的生產(chǎn)方式有兩種：自行生產(chǎn)和委托生產(chǎn)。委托生產(chǎn)是藥品監(jiān)管部門(mén)跨區(qū)域協(xié)作監(jiān)管的主要對(duì)象。持有人委托生產(chǎn)分為省內(nèi)委托生產(chǎn)和跨省委托生產(chǎn)兩種。省內(nèi)委托生產(chǎn)指持有人不是生產(chǎn)企業(yè)，委托本省內(nèi)企業(yè)進(jìn)行生產(chǎn)?？缡∥猩a(chǎn)指持有人委托非本省內(nèi)的生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)，受托生產(chǎn)企業(yè)可以是一個(gè)省份或多個(gè)省份的生產(chǎn)企業(yè)，也有可能地跨多省。藥品監(jiān)管部門(mén)應(yīng)當(dāng)依照法律法規(guī)的規(guī)定，對(duì)藥品相關(guān)活動(dòng)進(jìn)行監(jiān)督檢查，必要時(shí)可以對(duì)為藥品相關(guān)活動(dòng)提供產(chǎn)品或者服務(wù)的單位和個(gè)人進(jìn)行延伸檢查。因此，無(wú)論是委托省內(nèi)企業(yè)生產(chǎn)，還是委托跨省企業(yè)生產(chǎn)，持有人所在地的省級(jí)藥品監(jiān)管部門(mén)在對(duì)持有人監(jiān)管的同時(shí)，必要時(shí)還需對(duì)藥品受托生產(chǎn)企業(yè)開(kāi)展延伸監(jiān)管檢查。委托跨省多地點(diǎn)企業(yè)進(jìn)行生產(chǎn)的，還需要各省間監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)的統(tǒng)一、監(jiān)管資源的共享和監(jiān)管部門(mén)的配合。監(jiān)管手段包括對(duì)企業(yè)采取約談、出示告誡信、修訂說(shuō)明書(shū)等方式，采用限期整改、撤銷(xiāo)批準(zhǔn)證明文件，以及暫停研制、生產(chǎn)、銷(xiāo)售產(chǎn)品等。相較之前的分段式監(jiān)管，現(xiàn)階段藥品研發(fā)、生產(chǎn)、流通、使用等各個(gè)環(huán)節(jié)的聯(lián)動(dòng)監(jiān)管模式正在形成。

以上海市為例，截至2018年10月底，上海市共申報(bào)藥品上市許可持有人試點(diǎn)品種47個(gè)，明確采用委托生產(chǎn)模式進(jìn)行申報(bào)的品種有33個(gè)，占比為70.2%，其中有24個(gè)品種采用跨省委托生產(chǎn)，占委托生產(chǎn)總數(shù)的72.7%[5]?；诖?，上海、江蘇與浙江形成了江浙滬跨省域協(xié)作監(jiān)管模式，三地聯(lián)合出臺(tái)了《江浙滬藥品上市許可持有人跨省委托監(jiān)管規(guī)定（試行）》以及《江浙滬藥品檢查能力建設(shè)合作備忘錄》，規(guī)定了三省市藥監(jiān)部門(mén)協(xié)作監(jiān)管的職責(zé)分工、執(zhí)法原則、信息通報(bào)、爭(zhēng)議解決等內(nèi)容;確定了三省市藥品監(jiān)督部門(mén)在實(shí)施《生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP）中要求開(kāi)展的認(rèn)證檢查、現(xiàn)場(chǎng)檢查、飛行檢查和跨省市延伸檢查的合作范圍?？鐓^(qū)域協(xié)作監(jiān)管的典型示例還有，以北京、天津以及河北為主的三省市聯(lián)合簽署的醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)協(xié)同發(fā)展協(xié)議，實(shí)現(xiàn)了監(jiān)管資源互通共享、檢查人員互相派遣、檢查結(jié)果互相認(rèn)可，提升了監(jiān)管能力[6]。

2 區(qū)域協(xié)作監(jiān)管的責(zé)任分擔(dān)

2.1 藥品上市許可持有人的全面責(zé)任

《藥品管理法》第三十條明確規(guī)定，藥品上市許可持有人對(duì)藥品的非臨床研究、臨床試驗(yàn)、生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)、上市后研究、不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)及報(bào)告與處理等承擔(dān)責(zé)任，即在整個(gè)藥品生命周期中承擔(dān)責(zé)任。法律對(duì)持有人全面責(zé)任的明確規(guī)定，意味著之前藥品研發(fā)機(jī)構(gòu)、生產(chǎn)企業(yè)、經(jīng)營(yíng)企業(yè)以及醫(yī)療機(jī)構(gòu)之間互相推諉，使發(fā)生了藥害事件的受害者遲遲得不到有效賠償?shù)木置嬗辛送黄瓶?。藥品上市許可持有人制度下，持有人的類(lèi)型出現(xiàn)多元化趨勢(shì)，但無(wú)論持有人是研發(fā)者還是生產(chǎn)者，其承擔(dān)主體責(zé)任的法律地位不變。藥品上市許可持有人的法定代表人、主要負(fù)責(zé)人對(duì)藥品質(zhì)量全面負(fù)責(zé)。新《辦法》第二十八條規(guī)定了藥品上市許可持有人的具體職責(zé)，包括：配備專(zhuān)門(mén)質(zhì)量負(fù)責(zé)人獨(dú)立負(fù)責(zé)藥品質(zhì)量管理;配備專(zhuān)門(mén)質(zhì)量受權(quán)人獨(dú)立履行藥品上市放行責(zé)任;監(jiān)督質(zhì)量管理體系正常運(yùn)行;對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)、供應(yīng)商等相關(guān)方與藥品生產(chǎn)相關(guān)的活動(dòng)定期開(kāi)展質(zhì)量體系審核;按照變更技術(shù)要求，履行變更管理責(zé)任;對(duì)委托經(jīng)營(yíng)企業(yè)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估，與使用單位等進(jìn)行信息溝通;配合藥品監(jiān)督管理部門(mén)對(duì)持有人及相關(guān)方的延伸檢查;及時(shí)報(bào)告與藥品質(zhì)量有關(guān)的重大安全事件，并按持有人制定的風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃開(kāi)展風(fēng)險(xiǎn)處置，確保風(fēng)險(xiǎn)得到及時(shí)控制。在行政責(zé)任方面，追責(zé)時(shí)應(yīng)關(guān)注持有人是否在簽訂的《質(zhì)量協(xié)議》中進(jìn)行了責(zé)任轉(zhuǎn)移，如若未曾約定轉(zhuǎn)移，則只要其中一個(gè)環(huán)節(jié)出現(xiàn)問(wèn)題，持有人將承擔(dān)連帶責(zé)任。涉及到刑事責(zé)任的，則應(yīng)根據(jù)《刑法》中“生產(chǎn)、銷(xiāo)售假藥罪”與“生產(chǎn)、銷(xiāo)售劣藥罪”等相關(guān)條款進(jìn)行處罰。值得注意的是，持有人的全面責(zé)任并不等于持有人不分情形獨(dú)自一人承擔(dān)所有的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理責(zé)任。藥品管理責(zé)任還應(yīng)包括受托生產(chǎn)企業(yè)、經(jīng)營(yíng)使用單位的風(fēng)險(xiǎn)管理責(zé)任。

2.2 藥品生產(chǎn)企業(yè)的補(bǔ)充責(zé)任

《藥品管理法》第三十二條規(guī)定，藥品上市許可持有人和受托生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)簽訂委托協(xié)議和質(zhì)量協(xié)議。協(xié)議應(yīng)明確委托生產(chǎn)的目的、范圍，雙方的責(zé)任和義務(wù)，有效期與終止條款，糾紛的解決方式，委托生產(chǎn)的變更與審批等事項(xiàng)。受托企業(yè)應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格按照協(xié)議履行相應(yīng)的義務(wù)，并積極接受監(jiān)管部門(mén)的檢查，有效承擔(dān)起補(bǔ)充責(zé)任，例如委托生產(chǎn)中的藥品生產(chǎn)商和代理機(jī)構(gòu)，在審查其產(chǎn)品的潛在風(fēng)險(xiǎn)、藥品的標(biāo)準(zhǔn)化生產(chǎn)等方面負(fù)有重大的監(jiān)管責(zé)任。新《辦法》第二十九條規(guī)定了該補(bǔ)充責(zé)任的具體表現(xiàn)：藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)配備專(zhuān)門(mén)質(zhì)量負(fù)責(zé)人獨(dú)立負(fù)責(zé)藥品質(zhì)量管理，監(jiān)督質(zhì)量管理規(guī)范執(zhí)行;配備專(zhuān)門(mén)質(zhì)量受權(quán)人履行藥品出廠放行責(zé)任;監(jiān)督質(zhì)量管理體系正常運(yùn)行，保證藥品生產(chǎn)過(guò)程控制、質(zhì)量控制以及記錄和數(shù)據(jù)的真實(shí)性;及時(shí)報(bào)告與藥品質(zhì)量有關(guān)的重大安全事件，并按企業(yè)制定的風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃開(kāi)展風(fēng)險(xiǎn)處置，確保風(fēng)險(xiǎn)得到及時(shí)控制。受托生產(chǎn)企業(yè)未按照GMP組織藥品生產(chǎn)的，依照《藥品管理法》第一百二十六條的規(guī)定予以處罰。

3 區(qū)域協(xié)作監(jiān)管存在的問(wèn)題

跨區(qū)域協(xié)作監(jiān)管有利于進(jìn)一步統(tǒng)一政策標(biāo)準(zhǔn)、提高檢查效率、減少企業(yè)負(fù)擔(dān)、落實(shí)監(jiān)管責(zé)任。但在具體的實(shí)踐中，監(jiān)管資源是否充足、屬地監(jiān)管與異地延伸監(jiān)管的沖突[7]，主動(dòng)檢查、飛行檢查、跨省檢查等區(qū)域縱向協(xié)調(diào)和責(zé)任的落實(shí)等，是多地監(jiān)管工作面臨的突出問(wèn)題。

3.1 缺乏有針對(duì)性的執(zhí)法依據(jù)

在藥品上市許可持有人制度的試點(diǎn)過(guò)程中，由于地域資源的有限性，跨省委托生產(chǎn)情況經(jīng)常出現(xiàn)?！端幤饭芾矸ā穼?zhuān)章（第三章）規(guī)定了藥品上市許可持有人制度，新《辦法》第五十條進(jìn)一步明確了對(duì)持有人和受托生產(chǎn)企業(yè)的屬地管轄，并規(guī)定了跨省監(jiān)管的信息互相通報(bào)、更新藥品安全信用檔案、聯(lián)合檢查等內(nèi)容。在實(shí)踐中，由于各省醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展水平和監(jiān)管資源等方面的差異性，監(jiān)管核查部門(mén)的檢查內(nèi)容、檢查頻次和檢查模式等都存在差異[8]。由于目前尚未出臺(tái)統(tǒng)一的監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)和配套的規(guī)范性文件，各省藥品監(jiān)管部門(mén)在具體的執(zhí)法過(guò)程中缺乏操作層面的依據(jù)。統(tǒng)一不同省份的檢查標(biāo)準(zhǔn)，如何實(shí)現(xiàn)各省對(duì)場(chǎng)地檢查的信息共享和互認(rèn)，省內(nèi)委托生產(chǎn)的監(jiān)管、跨省委托生產(chǎn)的監(jiān)管等事中或事后的監(jiān)管措施是否齊全，目前均缺乏統(tǒng)一明確的規(guī)定。執(zhí)法依據(jù)的不健全使得各地監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一、信息共享不及時(shí)，從而影響了區(qū)域協(xié)作監(jiān)管的有效性和長(zhǎng)期性，不僅阻礙了藥品上市許可持有人制度的發(fā)展，也為藥品安全的監(jiān)管埋下極大的隱患?，F(xiàn)行法律僅規(guī)定了省級(jí)藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)承擔(dān)藥品生產(chǎn)監(jiān)管職責(zé)，沒(méi)有規(guī)定配套的省級(jí)以下地方藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)的設(shè)置標(biāo)準(zhǔn)和具體職責(zé)，降低了日常監(jiān)管的時(shí)效。在發(fā)生突發(fā)事件時(shí)，沒(méi)有合適的監(jiān)管人員第一時(shí)間到達(dá)現(xiàn)場(chǎng)處置，導(dǎo)致藥品監(jiān)管工作出現(xiàn)脫節(jié)。目前，廣東、福建、山東、浙江等7個(gè)?。▍^(qū)、市）以不同形式設(shè)置了省級(jí)藥品監(jiān)管派出機(jī)構(gòu)，但派出機(jī)構(gòu)在名稱(chēng)、職責(zé)、標(biāo)準(zhǔn)、規(guī)格和管轄范圍等方面的不統(tǒng)一，影響了藥品監(jiān)管的權(quán)威性和有效性。

3.2 監(jiān)管力量不足

隨著國(guó)務(wù)院行政機(jī)構(gòu)的改革，藥品監(jiān)管的工作和職能整合到市場(chǎng)監(jiān)管部門(mén)中。盡管多數(shù)地方市場(chǎng)監(jiān)管部門(mén)都設(shè)立了藥品監(jiān)管科室，但人員配備、辦公設(shè)施、工資薪酬等并不到位?；鶎訃?yán)重缺乏從事藥品監(jiān)管的工作人員，委托生產(chǎn)中出現(xiàn)的異地監(jiān)管、多點(diǎn)監(jiān)管、遠(yuǎn)程監(jiān)管等復(fù)雜局面，更是大大增加了基層工作人員的壓力和工作量，提高了監(jiān)管的成本與難度[3]。同時(shí)，由于基層監(jiān)管人員的技術(shù)水平有限，監(jiān)管人員的注意力仍集中在藥品的分段檢查上，無(wú)法對(duì)藥品的整個(gè)過(guò)程進(jìn)行有效監(jiān)管?？鐓^(qū)域協(xié)作監(jiān)管需要監(jiān)管人員聽(tīng)從指揮，隨時(shí)服從調(diào)度，具有“背包就走”“雷厲風(fēng)行”的工作作風(fēng)，還需要監(jiān)管人員敢于突破，具備較強(qiáng)的適應(yīng)能力和學(xué)習(xí)能力[3]。這都倒逼監(jiān)管力量必須向更專(zhuān)業(yè)、更精準(zhǔn)、更主動(dòng)的角度持續(xù)提升。新《辦法》第五十一條規(guī)定藥品監(jiān)管部門(mén)應(yīng)當(dāng)建立健全職業(yè)化、專(zhuān)業(yè)化檢查員制度，但該項(xiàng)制度仍在建設(shè)中，目前尚未形成專(zhuān)門(mén)化和職業(yè)化的國(guó)家級(jí)和省級(jí)檢查員隊(duì)伍。

3.3 取證困難、監(jiān)管不及時(shí)

持有人委托跨省的多地點(diǎn)企業(yè)生產(chǎn)的，涉及到多個(gè)不同的生產(chǎn)場(chǎng)所，地區(qū)的差異極容易造成藥品監(jiān)管的混亂。異地監(jiān)管模式的延伸，導(dǎo)致監(jiān)管范圍大、路程遠(yuǎn)、成本高等問(wèn)題，往往在前去臨檢企業(yè)調(diào)查取證的途中，就可能發(fā)生信息泄露，給取證造成很大的阻力和困難，影響了監(jiān)管工作的及時(shí)完成。目前，飛行檢查成為各級(jí)監(jiān)管部門(mén)加強(qiáng)認(rèn)證后企業(yè)監(jiān)管的主要方式，但是由于監(jiān)管資源有限、監(jiān)管力量不足，導(dǎo)致飛行檢查頻次不夠，力度也不夠大，降低了發(fā)現(xiàn)問(wèn)題的概率，不能有效地防范潛在風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，監(jiān)管手段保守且未及時(shí)更新，無(wú)法適應(yīng)藥品創(chuàng)新性的發(fā)展，存在對(duì)新問(wèn)題判斷力不足的現(xiàn)象。歐盟在藥品的跨區(qū)域生產(chǎn)問(wèn)題上，允許一批藥品的生產(chǎn)、質(zhì)量控制以及檢驗(yàn)等步驟在不同的場(chǎng)地由不同的企業(yè)完成，其成員國(guó)之間采取“審批+相互認(rèn)可”程序[9]。我國(guó)可借鑒歐盟的做法，實(shí)現(xiàn)檢查標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一、監(jiān)管手段互通、檢查結(jié)果互相認(rèn)可，就近選取監(jiān)管人員前往執(zhí)法，以最大程度節(jié)約監(jiān)管資源。

3.4 部門(mén)協(xié)作監(jiān)管機(jī)制不健全

藥品上市許可持有人制度實(shí)施涉及不同地區(qū)藥品注冊(cè)部門(mén)、藥品生產(chǎn)監(jiān)管部門(mén)以及相關(guān)政府部門(mén)彼此之間的協(xié)作配合[4]。由于目前藥品監(jiān)管部門(mén)所實(shí)施的屬地監(jiān)管原則，使得不同?。▍^(qū)、市）監(jiān)管部門(mén)之間的職責(zé)分工不明確、信息共享和聯(lián)合溝通機(jī)制不健全，導(dǎo)致多部門(mén)重復(fù)監(jiān)管現(xiàn)象嚴(yán)重，影響了異地延伸監(jiān)管的及時(shí)性和有效性，無(wú)法全面監(jiān)控持有人跨區(qū)域委托生產(chǎn)帶來(lái)的各種風(fēng)險(xiǎn)。有時(shí)還涉及到地方保護(hù)的情況，各部門(mén)仍然在進(jìn)行利益博弈，未能“放開(kāi)拳腳”對(duì)新政策下的合作監(jiān)管有力地執(zhí)行。因?yàn)槿绻诼?lián)合監(jiān)管中暴露出以前地方藥品監(jiān)管部門(mén)尚未發(fā)現(xiàn)的安全隱患，將意味著地方藥品監(jiān)管部門(mén)的失職，可能會(huì)使其受到上級(jí)管理部門(mén)的問(wèn)責(zé)，這也影響了部門(mén)協(xié)作監(jiān)管的主動(dòng)性。因此，應(yīng)加強(qiáng)藥品監(jiān)管部門(mén)之間的協(xié)作，采取就近原則，“一部門(mén)檢查，多部門(mén)結(jié)果互認(rèn)”，并共同算入績(jī)效考核標(biāo)準(zhǔn)，既能調(diào)動(dòng)監(jiān)管的熱情和積極性，也能夠保證監(jiān)管的效率和效果。

4 完善區(qū)域協(xié)作監(jiān)管機(jī)制的對(duì)策建議

4.1 完善區(qū)域協(xié)作監(jiān)管的執(zhí)法依據(jù)

根據(jù)《藥品管理法》和新《辦法》的規(guī)定，我國(guó)應(yīng)進(jìn)一步出臺(tái)規(guī)范性文件明確省級(jí)以下地方藥品監(jiān)管部門(mén)的監(jiān)管職責(zé)，出臺(tái)相應(yīng)的實(shí)施細(xì)則和檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)，完善跨區(qū)域監(jiān)管的程序，使區(qū)域協(xié)作執(zhí)法做到有法可依。藥品監(jiān)管部門(mén)應(yīng)確定以具體品種為起點(diǎn)開(kāi)展“順藤摸瓜”式檢查的原則，完善《質(zhì)量協(xié)議》中的各項(xiàng)條文，明確規(guī)定實(shí)施指定GMP活動(dòng)的主體，并詳盡界定各方權(quán)利、義務(wù)及責(zé)任分擔(dān)，列明生產(chǎn)職責(zé)和雙方的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)于各自原因所造成的不合格藥品承擔(dān)相應(yīng)的責(zé)任[10]?？山梃b歐盟的做法，通過(guò)簽訂合同的形式約定物料的質(zhì)量及采購(gòu)，物料的檢驗(yàn)及放行，生產(chǎn)實(shí)施與質(zhì)量控制，核心技術(shù)轉(zhuǎn)移，供應(yīng)鏈條各環(huán)節(jié)監(jiān)管等細(xì)節(jié)內(nèi)容[9]。藥品監(jiān)管部門(mén)應(yīng)建立操作性強(qiáng)的跨區(qū)域監(jiān)管規(guī)定和延伸監(jiān)管檢查辦法等相關(guān)規(guī)范性文件，建立健全質(zhì)量管理體系;審查持有人及其委托企業(yè)是否如實(shí)具備各項(xiàng)資質(zhì)，統(tǒng)一日常監(jiān)管、延伸監(jiān)管或飛行檢查的標(biāo)準(zhǔn);打破地方保護(hù)主義，確保企業(yè)掌握技術(shù)轉(zhuǎn)讓的最佳時(shí)機(jī)，把握發(fā)展機(jī)遇[11];落實(shí)藥品回溯制度、藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)制度、信息公開(kāi)等制度，規(guī)范藥品注冊(cè)分類(lèi)及注冊(cè)申報(bào)要求，明確屬地監(jiān)管與延伸監(jiān)管的責(zé)任，保證聯(lián)動(dòng)監(jiān)管，以發(fā)揮最大效能。

4.2 構(gòu)建職業(yè)檢查員制度

《藥品管理法》第一百零四條規(guī)定，“國(guó)家建立職業(yè)化、專(zhuān)業(yè)化藥品檢查員隊(duì)伍”。新《辦法》提出，藥品監(jiān)督管理部門(mén)應(yīng)明確檢查員的資格標(biāo)準(zhǔn)和檢查職責(zé)，確立規(guī)范的分級(jí)管理、能力培訓(xùn)、行為規(guī)范、績(jī)效評(píng)價(jià)和退出程序等，提升檢查員的專(zhuān)業(yè)素質(zhì)和工作水平。檢查員應(yīng)當(dāng)是具備藥品專(zhuān)業(yè)知識(shí)和法律專(zhuān)業(yè)知識(shí)的復(fù)合型人才。國(guó)家層面應(yīng)盡快為職業(yè)化檢查員隊(duì)伍的建設(shè)提供指導(dǎo)框架和管理模式，擴(kuò)充隊(duì)伍資源，提高專(zhuān)家型監(jiān)管人員的數(shù)量;地方層面應(yīng)盡快建立合理的人才選拔、分級(jí)管理和考核、薪酬、晉升等激勵(lì)約束機(jī)制，并形成長(zhǎng)效的培訓(xùn)機(jī)制。目前，美國(guó)已有一些大學(xué)通過(guò)設(shè)置監(jiān)管科學(xué)這門(mén)學(xué)科培養(yǎng)專(zhuān)業(yè)人才，其中喬治敦大學(xué)和馬里蘭大學(xué)還獲得了美國(guó)FDA的專(zhuān)項(xiàng)資金，以資助科研院校與監(jiān)管部門(mén)聯(lián)合培養(yǎng)監(jiān)管人才的項(xiàng)目，開(kāi)設(shè)的課程主要包括監(jiān)管科學(xué)基礎(chǔ)、監(jiān)管事務(wù)法律、監(jiān)管統(tǒng)計(jì)學(xué)等16類(lèi)監(jiān)管類(lèi)課程[12]。美國(guó)FDA提供包括食品與藥品法、公共衛(wèi)生原則以及溝通技巧等在內(nèi)的超過(guò)100門(mén)網(wǎng)絡(luò)課程，根據(jù)個(gè)人定制化課程以滿(mǎn)足不同類(lèi)型的監(jiān)管人員的工作需求[13]。我國(guó)可以借鑒美國(guó)的經(jīng)驗(yàn)，設(shè)置線(xiàn)上線(xiàn)下等多樣化的培訓(xùn)課程。目前國(guó)家藥品監(jiān)督管理局高級(jí)研修學(xué)院已在線(xiàn)上發(fā)布了10門(mén)美國(guó)FDA檢查員網(wǎng)絡(luò)培訓(xùn)課程，后續(xù)還將繼續(xù)充實(shí)完善課程內(nèi)容，從監(jiān)管干部到廣大監(jiān)管人員不斷推進(jìn)使用[14]。監(jiān)管人員可根據(jù)個(gè)人時(shí)間合理規(guī)劃，保質(zhì)保量完成課程內(nèi)容，并需通過(guò)考核獲得教育合格成績(jī)證明，才能繼續(xù)從事監(jiān)管工作。歐盟同樣實(shí)行專(zhuān)職藥品檢查員制度，檢查員須具備企業(yè)工作經(jīng)驗(yàn)且定期進(jìn)行級(jí)別考核。因此，我國(guó)應(yīng)鼓勵(lì)研發(fā)人員進(jìn)入課堂教學(xué)，建立符合實(shí)踐標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)習(xí)基地，提高監(jiān)管人員理論聯(lián)系實(shí)際的水平;吸引具備研發(fā)經(jīng)驗(yàn)和教學(xué)水平的人才回國(guó)，加快培養(yǎng)職業(yè)檢查員;完善各項(xiàng)福利制度，使檢查員專(zhuān)心從事藥品檢查工作。

4.3 健全區(qū)域協(xié)作監(jiān)管的聯(lián)動(dòng)機(jī)制

監(jiān)管部門(mén)不僅要建立健全對(duì)上市許可持有人的監(jiān)管機(jī)制，而且還要延伸到對(duì)跨區(qū)域受托生產(chǎn)和經(jīng)營(yíng)的企業(yè)進(jìn)行協(xié)作監(jiān)管[15]。跨區(qū)域委托生產(chǎn)的各地藥品監(jiān)管部門(mén)應(yīng)做好監(jiān)管銜接，以國(guó)家藥品監(jiān)管部門(mén)確立的原則為綱，在實(shí)踐中重視監(jiān)管部門(mén)之間的協(xié)作和執(zhí)法效率的提高;對(duì)委托生產(chǎn)、銷(xiāo)售、藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)等監(jiān)管工作中的監(jiān)管原則、職責(zé)分工、協(xié)作機(jī)制、信息通報(bào)、爭(zhēng)議解決等內(nèi)容進(jìn)行明確規(guī)定[16]。在發(fā)生藥品質(zhì)量問(wèn)題或嚴(yán)重不良反應(yīng)時(shí)，各區(qū)域的監(jiān)管機(jī)構(gòu)應(yīng)相互配合、協(xié)同執(zhí)法。地方政府應(yīng)將執(zhí)法協(xié)作活動(dòng)納入當(dāng)?shù)卣?jī)效考核，與單位效能和執(zhí)法人員的個(gè)人獎(jiǎng)懲直接掛鉤，激發(fā)監(jiān)管人員的工作動(dòng)力。以瑞典為例，截至2015年底，瑞典藥品管理局負(fù)責(zé)藥品質(zhì)量管理規(guī)范實(shí)施的專(zhuān)職檢查員對(duì)藥品制造工廠每2年檢查1次，對(duì)藥品經(jīng)營(yíng)企業(yè)每3年檢查1次，檢查結(jié)果可得到歐盟各個(gè)成員國(guó)以及與歐盟達(dá)成互認(rèn)協(xié)定（Mutual Recognition Agreement，MRA）的國(guó)家藥品監(jiān)督管理部門(mén)的認(rèn)可。

區(qū)域協(xié)作監(jiān)管涉及到藥品生命周期的每一個(gè)環(huán)節(jié)，僅僅依靠政府部門(mén)是不夠的，還需要企業(yè)和社會(huì)的多方主體積極參與，形成聯(lián)動(dòng)監(jiān)管模式。以澳大利亞為例，其醫(yī)藥行業(yè)協(xié)會(huì)通過(guò)行業(yè)自律機(jī)制，規(guī)范和促進(jìn)醫(yī)藥行業(yè)行為;通過(guò)協(xié)會(huì)會(huì)員的共同磋商，向政府提出意見(jiàn)和建議;推動(dòng)和實(shí)施會(huì)員企業(yè)的培訓(xùn)和再教育，為會(huì)員企業(yè)提供專(zhuān)業(yè)性技術(shù)咨詢(xún)[17]。因此，我國(guó)也應(yīng)積極倡導(dǎo)“全民參與，社會(huì)共治”的治理理念，實(shí)現(xiàn)跨區(qū)域協(xié)作監(jiān)管的共贏，從而推動(dòng)藥品上市許可持有人制度的有效實(shí)施。

4.4 加強(qiáng)藥品上市許可持有人數(shù)據(jù)庫(kù)建設(shè)

歐盟建立了監(jiān)管信息數(shù)據(jù)庫(kù)，各成員國(guó)藥品監(jiān)管部門(mén)在該數(shù)據(jù)庫(kù)中輸入檢查所需的信息，即可實(shí)現(xiàn)信息一鍵共享[18]，其中包括GMP標(biāo)準(zhǔn)、最新的藥物警戒信息、《藥品經(jīng)營(yíng)質(zhì)量管理規(guī)范》（GSP）的標(biāo)準(zhǔn)、相關(guān)法律法規(guī)、各類(lèi)政府制定的申請(qǐng)表格等。該數(shù)據(jù)庫(kù)成為歐盟藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)與企業(yè)的信息樞紐，所有成員國(guó)都可以參考數(shù)據(jù)庫(kù)的信息。美國(guó)FDA橙皮書(shū)可以查詢(xún)經(jīng)FDA批準(zhǔn)上市的全部藥品，通過(guò)監(jiān)管科學(xué)與創(chuàng)新中心（Centers for Regulatory Science and Innovation，CRSI）將收集的世界范圍內(nèi)臨床數(shù)據(jù)資料，與其現(xiàn)有理論試驗(yàn)數(shù)據(jù)、基因組和生物學(xué)數(shù)據(jù)相結(jié)合，為監(jiān)管決策提供依據(jù)，這有助于提高FDA的分析能力和確保以患者為中心的監(jiān)管決策服務(wù)水平和質(zhì)量[19]。在借鑒國(guó)外經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，我國(guó)不斷推進(jìn)上市許可持有人數(shù)據(jù)庫(kù)建設(shè)，截至2019年7月底，該數(shù)據(jù)庫(kù)共納入上市許可持有人主體156個(gè)、按藥品批準(zhǔn)文號(hào)計(jì)的品種共3 239個(gè)[20]。藥品監(jiān)管部門(mén)應(yīng)繼續(xù)通過(guò)監(jiān)管工作的開(kāi)展，不斷更新數(shù)據(jù)、提高時(shí)效性，擴(kuò)展相關(guān)藥品屬性數(shù)據(jù)資源，加強(qiáng)數(shù)據(jù)挖掘分析，保證信息準(zhǔn)確性;及時(shí)更新手機(jī)應(yīng)用軟件，使消費(fèi)者能更加便捷地進(jìn)行信息查詢(xún)和反饋;擴(kuò)大信息來(lái)源，充分調(diào)動(dòng)大數(shù)據(jù)資源，以期為藥品區(qū)域協(xié)作監(jiān)管機(jī)制提供更好的數(shù)據(jù)支持和服務(wù)。

5 結(jié)語(yǔ)

在藥品上市許可持有人制度的實(shí)踐中，協(xié)作監(jiān)管存在缺乏有針對(duì)性的執(zhí)法依據(jù)，監(jiān)管力量不足，取證困難、監(jiān)管不及時(shí)，部門(mén)協(xié)作監(jiān)管機(jī)制不健全等問(wèn)題。針對(duì)這些問(wèn)題，我國(guó)應(yīng)從完善執(zhí)法依據(jù)、構(gòu)建職業(yè)檢查員制度、健全聯(lián)動(dòng)機(jī)制、加強(qiáng)數(shù)據(jù)庫(kù)建設(shè)等方面，不斷完善藥品上市許可持有人制度下委托生產(chǎn)的區(qū)域協(xié)作監(jiān)管機(jī)制。

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（收稿日期：2020-03-09 修回日期：2020-05-27）

（編輯：劉明偉）