林 婷 劉淑艷 鄭智茵

髓系肉瘤（myeloid sarcoma，MS）是由髓系未成熟細胞在骨髓以外的器官和組織浸潤而形成的惡性腫瘤[1]。MS 可發(fā)生于身體任一部位，多發(fā)于淋巴結、皮膚、軟組織等，少見于中樞神經系統(tǒng)。中樞神經系統(tǒng)MS 多表現(xiàn)為腫瘤壓迫引起的顱內高壓癥及神經、精神異常。MS 容易誤診且無標準的治療方案，且該病容易復發(fā)?，F(xiàn)通過回顧1 例MS 的診治經過及文獻復習，以期加深對此病的認識。

1 病例簡介

患者，女，46 歲，因“確診急性髓系白血病11 個月余，頭痛1 周”于2018 年11 月2 日至浙江中醫(yī)藥大學附屬第一醫(yī)院住院治療。2017 年11 月患者因腹痛伴發(fā)熱就診于當?shù)蒯t(yī)院，查血常規(guī)：白細胞89.02×109/L，中性粒細胞71.33×109/L，血紅蛋白104g/L，血小板23×109/L；骨髓常規(guī)：原始粒細胞占34%，早幼粒細胞占3%，原始單核細胞占10%，幼稚單核細胞占18%。疑似急性髓系白血?。ˋML-M4EO）。流式細胞學：CD117+占有核細胞總數(shù)約為57.4%，單核細胞比例相對增多，占25.6%，免疫表型為CD34-，CD117-，CD33+，HLADR+，CD36+，CD64+，CD14+，CD11B+，CD56-。染色體：46，XX[20]；白血病30 種融合基因：CBFB-MYH11 陽性；診斷為“急性粒－單核細胞白血?。ˋML-M4EO）”。2017 年11 月24 日起予IDA 方案（伊達比星15mg qd d1，10mg qd d3、d5+阿糖胞苷0.05g q12h d1～4，0.1mg q12h d5～7）化療1 個療程，達完全緩解（CR）。此后予IDA 方案（伊達比星15mg qd d1、10mg d2～3+阿糖胞苷0.1g q12h d1～7）化療2 個療程，大劑量阿糖胞苷方案（阿糖胞苷2.4g q12h d1、3、5）化療2 個療程，AE 方案（阿糖胞苷0.1g q12h d1～7+依托波苷0.1g qd d1～5）化療2 個療程，MA 方案（米托蒽醌10mg qd d1～3+阿糖胞苷0.1g q12h d1～7）化療1 個療程鞏固治療。末次化療后1 個月，患者出現(xiàn)頭痛、嘔吐等癥狀，查MRI+彌散示右小腦占位，轉我院繼續(xù)治療。

入院情況：神經系統(tǒng)查體陰性。血常規(guī)：白細胞4.6×109/L，血紅蛋白112g/L，血小板143×109/L。頭顱MRI：左額葉及右側小腦占位，部分白血病浸潤可能（見圖1）。2018 年11 月5 日行大劑量阿糖胞苷（3g q12h d1～3）化療，化療后患者頭暈、頭痛明顯好轉。2018 年11 月12 日行腰穿測顱內壓200mmH2O，并予阿糖胞苷（Ara-c）0.05g＋甲氨蝶呤（MTX）10mg＋地塞米松（DXM）mg 三聯(lián)方案鞘內化療。腦脊液常規(guī)：潘氏試驗陰性，白細胞計數(shù)8×106/L，分類示原始細胞16%；診斷“中樞神經系統(tǒng)白血病”。2018 年12 月1 日復查腦脊液（CSF）正常，同時行鞘內化療（劑量同前）。此后分別于2018 年12 月5 日、12 月11 日行鞘內化療。2018 年12 月24 日復查骨髓示：原始細胞2%。流式微小殘留病灶（MRD）：0.6%。2019 年1 月5日起行第2 次大劑量阿糖胞苷（2.5g q12h d1～3）化療。2019 年1 月23 日復查MRI 示：原有左額葉病灶吸收，右側小腦占位（直徑約22mm）較前相比增大（見圖1）。2019 年1 月28 日頭顱磁共振波譜（MRS）：右側小腦半球見結節(jié)狀異常信號影。右側小腦半球病灶代謝異常，結合病史考慮白血病中樞浸潤（綠色瘤）可能。為明確腫塊性質，于2019 年2 月1 日行右側小腦腫瘤活檢術。免疫組化：EMA（-），Ki－67（70%+），MPO（+），CD117（+），CD34（+），CD68（+），CD19（-），CD20（-），CD79a（-），PAX5（-），CD2（+/-），CD3（-），CD4（-），CD7（-），CD8（-），CD56（-），CD10（-），MUM1（-），BCL-2（-），BCL-6（-），CD163（-），GFAP（-），S-100（-），EBER（-）。病理診斷：“右側小腦髓系肉瘤”。2019 年2 月14 日，患者再次出現(xiàn)頭暈頭痛癥狀，較前加重，伴反復嘔吐，步態(tài)不穩(wěn)。2 月15 日復查頭顱CT 示右側小腦占位性病變，第四腦室受壓。于2019 年2 月18 日行頭部小腦半球占位病變切除術。腫瘤免疫組化：CKpan（-），MPO（+），CD117（+），CD34（+），CD79a（-），CD3（-），CD163（-），GFAP（-），Syn（-），Vim（+），P53（5%+），Ki-67（80%+）。病理診斷：“右小腦髓外粒細胞肉瘤”。2019 年2 月26 日行鞘內化療，復查腦脊液正常。2019 年2 月29 日行CLAG+I 方案（克拉區(qū)濱8mg qd d1～3+阿糖胞苷0.2g qd d1～4+粒細胞集落刺激因子300ug qd d1～3+艾諾寧5mg qod d1、3）化療1 個療程?；熀?，頭痛緩解，出現(xiàn)重度骨髓抑制，予抗感染，促造血及輸血等對癥治療好轉后出院。2019 年4 月6 日復查MRI：右側小腦術后改變，局部可見斑片狀異常信號影，周圍局部顱骨缺失（見圖1）。2019 年4 月12 日行骨髓穿刺提示疾病緩解，腰穿腦脊液檢查未見幼稚細胞。2019 年5 月6 日起行親緣半相合移植（胞兄7/12 相合O+供B+），預處理方案為：mBUCY＋ATG（阿糖胞苷6.0g qd×2d，白消安170mg qd ×3d，環(huán)磷酰胺2.5g qd ×2d，兔抗人胸腺細胞免疫球蛋白125mg qd ×4d，司莫斯汀450mg qd ×1d）。預處理第1 天，患者訴頭痛，查頭顱CT：右側小腦術區(qū)稍高密度影，較前片（2019 年3 月26 日）進展。行腰穿，予鞘內化療（DXM，Ara-c），腦脊液找到幼稚細胞（40%），考慮中樞神經系統(tǒng)白血病復發(fā)。2019 年5 月8 日再次腰穿，腦脊液檢查未見幼稚細胞。移植后第12 天白細胞植活，移植后第15 天血小板植活。移植后多次復查骨髓、MRD 均示疾病緩解，后每個月1 次行腰椎穿刺并鞘內化療，腦脊液檢查均未見幼稚細胞。2019 年6 月27 日復查頭顱MRI 較2019 年4 月6日大致相仿。2019 年9 月3 日復查頭顱MRI：右小腦術區(qū)異常信號影，較前（6 月27 日）范圍稍有縮小。2019 年10 月4 日起予阿扎胞苷100mg qd d1～4 作為移植后維持治療。目前已予2 個療程阿扎胞苷治療，我院定期復查及隨訪。

2 討論

MS 是少見的不成熟髓系細胞的髓外增殖性腫瘤。最早由Burns 在1811 年報道，后被稱為粒細胞肉瘤或綠色瘤。2001 年WHO 將其正式命名為MS，可分為白血病性MS 和孤立性MS[1]。2008 年WHO將其歸于急性髓系白血?。ˋML）的亞型，認為不論是原發(fā)的，還是合并骨髓增生異常綜合征（MDS）或骨髓增殖性疾?。∕DS/MPN），MS 都被認為是AML，MS 在AML 中的發(fā)生率為1.4%～10.4%，主要發(fā)生在FAB 分類中M2、M4、M5 亞型[2]。MS 總發(fā)病率為百萬分之二，男女發(fā)病之比1.2:1，中位發(fā)病年齡56 歲[3-4]?？砂l(fā)生于任意部位，常見的受累部位包括皮膚、軟組織、骨骼、腹膜、淋巴結、睪丸、胃腸道等，中樞神經系統(tǒng)累及較少[5]。累及中樞神經系統(tǒng)的MS 也極少侵犯腦實質[6]。作者統(tǒng)計近6 年（2014 年—2019 年）國內文獻報道的232 例MS，MS 累及中樞神經系統(tǒng)占12.1%（共28 例），其中多累及椎管，累及腦實質的占10 例（4 例累及小腦，6 例累及額葉、頂葉）。

圖1 患者MRI 檢查結果

中樞神經系統(tǒng)的MS 臨床表現(xiàn)取決于腫塊所在位置及大小。侵犯腦實質的MS 常表現(xiàn)為顱內壓增高引起的頭痛，嘔吐及其占位所致的神經及精神異常。其影像學表現(xiàn)不具特異性，不能作為診斷依據(jù)。對于AML 影像學提示的顱內占位或伴有神經系統(tǒng)癥狀的患者，腦脊液檢查找到原始/幼稚細胞可診斷中樞神經系統(tǒng)白血病。但腦脊液檢查正常也不能排除MS 可能[7]。MS 診斷基于臨床特征、病史、影像學、組織活檢及免疫組化的組合，組織活檢是其診斷的金標準。流式細胞學/免疫組化檢查有助于鑒別低分化的MS 與非霍奇金淋巴瘤，MS 最常表達的標志物依次為CD68（KP1）、髓過氧化物酶（MPO）、CD117、CD99、CD68/PG-M1、溶菌酶、CD34、末端脫氧核苷酸轉移酶、CD56、CD61、CD30、糖蛋白A 和CD4[8]。本例患者AML 治療達CR 后1 年出現(xiàn)頭痛癥狀，CT/MRI 檢查發(fā)現(xiàn)顱內占位，腦脊液找到幼稚細胞?；颊邽锳MLM4Eo，結合病史首先考慮“中樞神經系統(tǒng)白血?。–NSL）”，免疫組化示CD68、MPO、CD117、CD34 陽性，病理診斷為“髓系肉瘤—粒細胞肉瘤”。

完善細胞遺傳學和與MS 相關的分子水平監(jiān)測可對疾病進行危險分層和靶向治療評估。NPM1、FLT3-ITD 和DNMT3A 是目前MS 中報道較多的突變類型[9-10]。已報道MS 染色體的異常通常與AML 相關，CBFB-MYH11/inv（16）的異常多與腹腔MS 相關[9，11]。Cervantes 和Cayci[12]報 道 的33 例 伴CBFBMYH11 陽性的髓系肉瘤，31/33（94%）的患者累及腹部，無1 例累及中樞神經系統(tǒng)。伴CBFB-MYH11 陽性的AML 預后良好，易達到緩解[13]。本病例患者腹部CT 未見占位等異常，而在小腦處發(fā)現(xiàn)占位。但目前尚無CBFB/MYHll 融合基因與中樞神經系統(tǒng)MS 的發(fā)生有相關性的報道。

侵犯中樞的MS 尚無標準的治療方案。化療聯(lián)合放射治療及手術治療，并在CR 后行異基因造血干細胞移植（allo-HSCT）是目前有效可行的治療方案。MS全身化療常用AML 的一線誘導方案，對侵犯中樞的MS，多選擇中大劑量的阿糖胞苷及甲氨蝶呤。鞘內化療，常選擇含阿糖胞苷、甲氨蝶呤、地塞米松三聯(lián)方案。對于腦實質受累的MS，鞘內給藥往往效果欠佳。不論是放療或是手術治療，均應聯(lián)合化療，這是基于單純放療、手術都不能延長生存時間和降低疾病復發(fā)率。不論白血病性或是孤立性MS 患者誘導緩解后均應考慮進行allo-HSCT，以求延長生存時間，特別是AML 誘導化療后達CR 者[14]。該患者預處理前23天復查腦脊液、骨髓、MRD 提示疾病緩解，預處理時疾病復發(fā)，后行挽救性移植，移植過程順利，移植后2次復查骨髓均未見幼稚細胞，MRD＜0.01%，腦脊液檢查均陰性。嵌合抗原受體T 細胞（CAR-T）免疫療法是血液系統(tǒng)惡性腫瘤過繼性治療的新手段，或可作為橋接，增加患者接受allo-HSCT 的機會[15]。研究顯示，DNA 甲基化轉移酶抑制劑有明顯的抗腫瘤效應，甚至對于移植后復發(fā)患者仍有效，在小鼠模型中可減少急性移植物抗宿主病的發(fā)生率[16-18]。該患者移植后予阿扎胞苷2 個療程用藥。2019 年10 月30 日復查骨髓及腦脊液未見異常，目前繼續(xù)隨訪中。

存在MS 的AML 患者預后較差，與沒有髓外受累的AML 患者相比，其EFS、RFS 和OS 顯著降低。孤立性MS 也多轉化為AML，其中位轉化期約為6個月[19]。

總之，MS 是一類少見病，解剖學及臨床表現(xiàn)多樣化，預后不佳，該病治療方案發(fā)生在腦實質，更為少見。對于侵犯腦實質的MS，目前化療仍是首選治療方案，手術、放療、鞘內化療及靶向治療等綜合治療可提高其總生存期，但MS 復發(fā)率高，有條件者應盡快行造血干細胞移植，CAR-T 療法橋接異基因造血干細胞移植或許能為其治療提供新思路。