慢性下腰痛患者雙側(cè)大腦半球間的功能協(xié)同性研究

朱園園，趙洪增，趙力聰，高燕，李杰，桑德恩

(1.新鄉(xiāng)醫(yī)學院第二臨床學院，河南新鄉(xiāng) 453000；2.新鄉(xiāng)醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院醫(yī)學影像科，河南新鄉(xiāng)453000；3.河南省兒童醫(yī)院，河南鄭州 450018)

腰椎間盤突出癥(lumbar disc herniation,LDH)是由于某些原因致椎間盤纖維環(huán)破裂后，髓核向后方椎管內(nèi)突出或脫出，致使相應的神經(jīng)根受刺激或壓迫，而出現(xiàn)一系列相應的臨床癥狀，多見于男性青壯年。LDH所致疼痛按發(fā)病時限分為急性期疼痛和慢性期疼痛，慢性疼痛與急性疼痛不同，其持續(xù)時間長(≥3個月)、機理復雜、保守治療效果差。慢性下腰痛(chronic low back pain,CLBP)是導致殘疾的主要原因之一，為社會和個人帶來沉重的負擔[1-3]。目前，國內(nèi)外對CLBP患者腦功能改變的研究較少，對大腦的影響尚不清楚。近年來，功能磁共振的出現(xiàn)為CLBP狀態(tài)下腦區(qū)功能改變提供了準確的定位，已成為神經(jīng)影像研究的重要工具。本研究應用靜息狀態(tài)下體素-鏡像同倫連接(voxel-mirrored homotopic connectivity,VMHC)為指標，衡量CLBP患者兩大腦半球間功能連接的改變，并與病程、疼痛程度及抑郁評分進行相關性分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年1月-2018年4月本院腰椎間盤突出介入科門診收治入院、經(jīng)正規(guī)保守治療無效的67例因腰椎間盤突出引起的CLBP患者作為實驗組，同期納入54例健康志愿者作為對照組(Health control,HC)。實驗組所有患者檢查前，均停用激素及鎮(zhèn)痛類藥物1周。在檢查前，均簽署知情同意書。

CLBP組納入標準：(1)臨床癥狀及體征符合并經(jīng)腰椎MRI檢查診斷為腰椎間盤突出壓迫硬膜囊及神經(jīng)根所致，疼痛最顯著的部位位于腰背部，以腰骶部為著，符合國際疼痛研究協(xié)會(International Association for the Study of Pain,IASP)規(guī)定的診斷標準；(2)患者疼痛反復發(fā)作持續(xù)時間3個月以上；(3)所有受試者均為右利手，母語為漢語；(4)既往無神經(jīng)系統(tǒng)疾病及腰背痛病史；(5)所有受試者既往無心、肺、肝、腎等重要臟器疾??；(6)初中及以上文化程度，要求能完成量表填寫；(7)目測類比疼痛評分法(visual analogous scale,VAS)≥3分者。

HC組納入標準：(1)均為右利手，母語為漢語；(2)無神經(jīng)系統(tǒng)疾病及腰背痛病史；(3)所有受試者既往無心、肺、肝、腎等重要臟器疾病，無顱腦腫瘤或其他顱腦疾患，無精神病史。

CLBP組及HC組排除標準：(1)MRI檢查禁忌證者以及無法耐受此項檢查者；(2)有其他慢性疼痛疾病者；(3)常規(guī)MRI檢查發(fā)現(xiàn)腦實質(zhì)內(nèi)有其他異常信號改變；(4)有精神障礙疾?。?5)年齡>65歲者。

1.2 調(diào)查問卷

在MRI掃描前對CLBP患者進行問卷調(diào)查，要求患者根據(jù)目前的疼痛情況給出答案，問卷內(nèi)容：疼痛持續(xù)時間、疼痛VAS評分，同時對所有受試者進行抑郁自評量表(Self-rating Depression Scale,SDS)測試。

1.3 數(shù)據(jù)采集

采用本院3.0 T的磁共振成像設備(SIEMENS 3.0T verio)，掃描使用頭顱專用線圈，以泡沫固定受試者頭部，使用防磁耳塞降低噪音。囑受試者靜息平臥、閉眼、保持清醒、盡量不思考并保持頭部及其他部位靜止，掃描前關燈，待被試者熟悉環(huán)境后再開始掃描。掃描結(jié)束時詢問被試者是否睡著，若給予肯定或者模糊回答，則應排除該被試者。所有掃描均由同一名受到西門子公司正規(guī)培訓的MRI技師完成。

對所有受試者先行T1WI、T2WI及T2Flair掃描，以排除腦內(nèi)有異常信號者。功能磁共振掃描采用梯度回波-平面回波成像脈沖序列，TE=30 ms，TR=2000 ms，層數(shù)=30，層厚=3 mm，層間距=0.5 mm,FOV=240 mm×240 mm，采集240個時間點。

1.4 數(shù)據(jù)處理

采用基于Matlab 2011a下的靜息態(tài)功能磁共振數(shù)據(jù)處理助手DPARSF 4.3進行數(shù)據(jù)預處理及VMHC計算。預處理過程為：格式轉(zhuǎn)換、去除前10個時間點、時間層校正、頭動校正、空間標準化、空間平滑(6 mm全寬半高高斯核)、去線性趨勢、低頻濾波、回歸協(xié)變量。將頭部平移>2.5 mm或轉(zhuǎn)動>2.5°的受試者剔除在下一步分析外。利用DPARSF計算兩半球間每對鏡像體素間的Pearson相關系數(shù)，再用Fisher Z轉(zhuǎn)換提高其正態(tài)性，最終得到的值即為VMHC值。

1.4.2 統(tǒng)計分析

臨床資料用SPSS 22.0軟件包進行統(tǒng)計分析，以P<0.05為兩組差異有統(tǒng)計學意義。計量資料用均數(shù)±標準差表示，采用兩獨立樣本t檢驗，計數(shù)資料用x2檢驗。

采用REST plus1.2對轉(zhuǎn)化后的VMHC值進行兩獨立樣本t檢驗(體素水平P<0.01未校正，cluster Size:30，即P<0.05，GRF corrected)，得到兩組間VMHC有顯著差異的腦區(qū)，最后提取這些腦區(qū)作為感興趣區(qū)，與病程、VAS及SDS評分做Pearson相關性分析。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

8例CLBP患者與3例健康對照者因頭動校正不符被排除，10例患者因腦內(nèi)有異常信號被排除，最終49例(男28，女21)CLBP患者與51例(男35，女16)HC入選進一步分析。CLBP組平均年齡為(50.59±8.09)歲，平均SDS評分為(45.06±9.04)分，平均病程為(73.24±65.37)個月，平均VAS評分為(6.47±1.60)分；HC組平均年齡為(48.02±6.34)歲，平均SDS評分為(40.74±6.57)分。兩組間性別、年齡差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，SDS評分差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

2.2 CLBP組與HC組存在顯著差異的腦區(qū)

與正常對照組相比，CLBP組兩側(cè)尾狀核與額中回VMHC減低，未發(fā)現(xiàn)VMHC升高的腦區(qū)(P<0.05，GRF校正)，見圖1-2和表1。

2.3 差異腦區(qū)VMHC值與臨床變量的相關性

CLBP組尾狀核的VMHC值與SDS呈負相關(r=-0.383，P=0.007，見圖3)，未發(fā)現(xiàn)差異腦區(qū)VMHC值與VAS評分及病程存在顯著性相關(P>0.05)。

表1 CLBP組與HC組VMHC值存在顯著差異的腦區(qū)

注：橫條為t值的色度條，藍色區(qū)域表示CLBP組較HC組VMHC值減低的腦區(qū)(P<0.05，GRF corrected)圖1 CLBP組與HC組VMHC值存在顯著差異的腦區(qū)

注：下面為t值的色度條，冷色區(qū)域表示CLBP組較HC組VMHC值減低的腦區(qū)(P<0.05，GRF corrected)圖2 CLBP組VMHC值減低腦區(qū)的腦表面圖

圖3 CLBP組尾狀核VMHC值與SDS評分的相關性

3 討論

痛覺是感覺、情感和認知等多維度相互作用而形成的一種復雜體驗[4]。研究認為，為適應疼痛及其帶來的認知、情緒等不良因素影響，大腦結(jié)構(gòu)與功能會發(fā)生改變。基于體素形態(tài)學測量(voxel-based morphometry,VBM)與磁共振彌散張量成像(diffusion tensor imaging,DTI)是研究大腦結(jié)構(gòu)的重要方法，為慢性疼痛與腦結(jié)構(gòu)改變之間的關系提供有用的影像學信息。然而，VMHC可以幫助整合大腦功能的連貫認知、行為和意識[5]，反應了大腦兩半球間交流在大腦功能中的重要性，是一種新的腦功能研究方法，該方法可以量化一個半球的每個體素與對側(cè)半球?qū)w素之間的靜息狀態(tài)功能連接[6]。此方法已被廣泛應用于許多疾病，如偏頭痛[7]、網(wǎng)絡成癮[8]、抑郁癥[9]、強迫癥[10]、帶狀皰疹神經(jīng)痛[11]、帕金森綜合征[12]等。VMHC值變化反映了幾何上對應的兩半球區(qū)域之間自發(fā)活動的高度同步性發(fā)生紊亂，相應腦區(qū)的功能可能發(fā)生異常。據(jù)我們所知，目前關于CLBP患者兩半球間VMHC的研究較少。

本研究發(fā)現(xiàn)CLBP患者兩側(cè)尾狀核VMHC值明顯下降。尾狀核在學習和記憶過程中扮演了重要的角色，參與了程序性學習、習慣的形成和刺激-反應學習等過程[13]。本研究中，尾狀核VMHC改變在一定程度上解釋了CLBP患者常見的伴隨癥狀如學習、記憶能力下降。除此之外，尾狀核在急慢性疼痛中扮演重要角色。既往研究表明[14,15]，當有害刺激時尾狀核激活是疼痛調(diào)節(jié)系統(tǒng)的一部分，電刺激人類非靈長動物的尾狀核可以降低疼痛的反應性。尾狀核是黑質(zhì)-紋狀體-多巴胺回路的關鍵節(jié)點，對渴望和獎賞處理具有關鍵作用。正常情況下,下行抑制通路通過去甲腎上腺素能疼痛調(diào)節(jié)系統(tǒng)改變疼痛感知[16,17]，去甲腎上腺素可以減輕疼痛。當慢性疼痛時,尾狀核結(jié)構(gòu)及功能改變，影響多巴胺的釋放，而多巴胺是去甲腎上腺素合成的前體，此時下行抑制系統(tǒng)活動減弱。董帥珂等[18]通過基于體素的VBM測量研究發(fā)現(xiàn),LDH所致CLBP患者右側(cè)尾狀核灰質(zhì)體積增加，這與本研究中雙側(cè)尾狀核兩半球間功能連接發(fā)生改變，共同提示了腦結(jié)構(gòu)的改變可能是腦功能改變的基礎。尾狀核VMHC值改變可能是通過影響紋狀體神經(jīng)元和紋狀體多巴胺能末端的興奮性突觸和電生理特性來調(diào)節(jié)的，這可能是CLBP的一個重要機制。此外，尾狀核是基底神經(jīng)節(jié)(basal ganglia,BG)紋狀體的一部分，由于廣泛的傳入傳出連接和皮質(zhì)-紋狀體-丘腦回路，該區(qū)域?qū)φJ知和運動功能都很重要。先前的研究表明[19]，BG參與認知與情感調(diào)節(jié)，并在疼痛時激活。BG在慢性疼痛的行為表現(xiàn)中起著關鍵作用，據(jù)報道，慢性背痛患者[20]、纖維肌痛患者[21]和慢性外陰痛患者[22]中BG的灰質(zhì)增加，這些腦結(jié)構(gòu)的改變可能導致腦功能的改變。BG在疼痛時常伴隨著強烈的情緒變化，既往研究表明，BG不僅是神經(jīng)功能紊亂的主要部位，而且是嚴重抑郁癥、焦慮癥和強迫癥等精神疾病的主要部位[23]。本研究還提示，尾狀核VMHC改變與SDS評分呈顯著負相關，尾狀核作為BG紋狀體的一部分，可能與CLBP患者的認知和情緒障礙密切相關，這揭示了慢性疼痛會導致大腦從傷害神經(jīng)回路到情感回路的轉(zhuǎn)變。

本研究還發(fā)現(xiàn)，CLBP患者的額中回VMHC值下降。額葉是人體認知與情感活動的主要腦區(qū)，與所有高級的大腦功能相關[24]，在計劃和排序、工作記憶、決策、反應抑制、情緒控制和溝通方面起著重要作用，除了個別前額葉區(qū)域具有特定的功能作用外，其余區(qū)域必須相互作用，以影響整體的認知、情感和執(zhí)行整合。另外，前額葉皮質(zhì)是下行抑制系統(tǒng)的重要組成部分。下行抑制系統(tǒng)的激活障礙或減低，上下行系統(tǒng)調(diào)節(jié)通路處于失衡狀態(tài)，從而會產(chǎn)生持續(xù)的疼痛，也可視為慢性疼痛與大腦下行抑制系統(tǒng)激活減低有密切關系。Matsuo等[25]研究發(fā)現(xiàn)，CLBP組前額葉皮質(zhì)活動受到影響，疼痛自上而下調(diào)節(jié)減弱，這可能是慢性疼痛的一個原因。董帥珂等[18]利用VBM對LDH慢性疼痛患者進行研究，發(fā)現(xiàn)右側(cè)額中回灰質(zhì)體積減少，本研究中也發(fā)現(xiàn)相應腦區(qū)雙側(cè)半球間功能協(xié)同性改變，這種腦結(jié)構(gòu)與功能的改變共同證實了下行抑制系統(tǒng)激活障礙對疼痛的影響。由此推測，CLBP患者額葉區(qū)域的疼痛調(diào)節(jié)能力不足，這可能是CLBP患者重要的病理生理機制。

綜上所述，本研究應用MRI識別CLBP患者VMHC改變的腦區(qū)，并對差異腦區(qū)與臨床指標進行相關性分析，發(fā)現(xiàn)CLBP患者雙側(cè)尾狀核、額中回VMHC值降低，并發(fā)現(xiàn)尾狀核VMHC值與SDS呈負相關。CLBP患者尾狀核與額中回VMHC降低可能與CLBP的神經(jīng)病理學有關，此區(qū)域兩半球間協(xié)同性下降，可能會損害CLBP患者認知的靈活性，也可能導致焦慮和抑郁情緒的認知調(diào)節(jié)效能降低。另外，由于對本研究結(jié)果的影響因素較多，未來的研究還應調(diào)查相關潛在因素(年齡、性別和生物-心理社會因素)對認知和情緒過程的影響。