王本孝 王俊珺 王鵬 劉建魁

動脈粥樣硬化是糖尿病所致血管病變的常見病理特征，主要累及腦、腎臟、心臟及外周動脈等大血管，故糖尿病導致并發(fā)癥有冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、缺血性腦卒中和外周血管疾病等。動脈內中膜厚度(intima media thickness，IMT)不斷增加是早期血管病變的表現(xiàn)，進而發(fā)展為斑塊的形成。反映全身動脈粥樣硬化早期可靠的客觀指標是頸動脈IMT，臨床上可依據(jù)頸動脈IMT情況反映全身大血管病變，及早診斷出大血管病變，以便于早期預防治療。因此，探討有關糖尿病患者頸動脈粥樣硬化(carotid artery atherosclerosis，CAS)的影響因素，對于深入了解糖尿病CAS的發(fā)病機制和預測相關疾病的發(fā)生程度具有現(xiàn)實意義。二肽基肽酶4(dipeptydil peptidase-4，DPP4)也稱為 T 細胞抗原 CD26，不僅在糖尿病的發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用；在非糖尿病中，DPP4通過其促炎效果導致動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展[1-2]。本研究通過分析2型糖尿病患者DPP4水平與CAS的關系，探討血清 DPP4水平與糖尿病患者CAS的關系。

1 對象和方法

1.1 研究對象收集2016年6月至2017年6月皖北煤電集團總醫(yī)院神經內科收住的2型糖尿病患者86例(糖尿病組)，其中男48例、女38例，年齡46歲～79歲，平均(62.6±6.9)歲。對照組為同期住院非糖尿病患者32例，其中男18例、女14例，年齡43歲～78歲，平均(64.6±8.4)歲，性別和年齡與糖尿病組患者相匹配。所有入選的各組均排除感染、自身免疫性疾病、肝腎功能不全、腫瘤、血液病、甲狀腺功能異常，以及可能影響DPP4水平的其他臟器疾病。本研究得到皖北煤電集團總醫(yī)院倫理委員會的批準，所有入選患者均簽署知情同意書。

1.2 方法收集各組患者的性別、年齡，個人史如吸煙、飲酒、高血壓等一般資料。于入院次日清晨空腹采集各組外周靜脈血4 mL，以3000 r /min 離心半徑？離心10 min分離血清置-80℃冰箱保存待檢。

1.2.1血液相關指標檢測：采用ROCHE7600020型全自動生化分析儀對血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbAlc)、超敏C反應蛋白(hs-CRP)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL-C)、高密度脂蛋白(HDL-C)等生化指標，由北京利德曼公司提供檢測試劑。血清DPP4水平檢測采用酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)方法，操作步驟按照ELSIA試劑盒說明書嚴格進行。

1.2.2頸動脈超聲檢測：應用美國Philips的HD I 3000型彩色超聲探測儀行頸動脈超聲檢測，探頭頻率為5～12 MHz；頸動脈IMT檢測：頸總動脈距離分叉處1.5 cm處測量血管壁，測量3次，取其平均值。對糖尿病組患者依據(jù)超聲檢測頸動脈IMT程度分為三組：IMT<0.9 mm組 16例，其中男9例、女7例，平均年齡(64.6±9.0)歲；0.9 mm≤IMT <1.3 mm組28例，其中男18例、女10例，平均年齡(65.5±7.6)歲；IMT≥1.3 mm組42例，其中男21例、女21例，平均年齡(65.1士7.1)歲。

比較糖尿病組與對照組，以及糖尿病組中不同IMT程度患者血清DPP4水平，并對糖尿病組患者的IMT程度與血清DPP4水平進行相關分析。

1.3 統(tǒng)計學處理采用SPSS23.0軟件進行分析。計量資料符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標準差表示，兩組間比較采用t檢驗；多組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用SNK法。計數(shù)資料以n(%)表示，兩組間比較采用χ2檢驗。血清DPP4水平與IMT的相關性分析采用Pearson直線相關性分析。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 糖尿病組與對照組相關指標比較兩組間比較年齡、性別、高血壓、飲酒、吸煙差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。與對照組比較，糖尿病組TC、TG、LDL-C、FPG、HbAlc、hs-CRP、IMT等水平升高，HDL-C水平降低(P<0.05)，具體見表1。

2.2 各組血清DPP4水平比較糖尿病組血清DPP4水平高于對照組〔(5.194±1.397)mg/L 比(3.690±1.428) mg/L，P<0.05〕。

糖尿病各分組患者中，IMT≥1.3 mm組血清DPP4水平顯著高于IMT<0.9 mm組〔(6.060±1.454)mg/L 比(4.300±1.200)mg/L，q=10.42，P=0.000〕與0.9 mm≤IMT <1.3 mm組〔(6.060±1.454)mg/L 比(5.851±0.608) mg/L，q=14.03，P=0.004〕；0.9 mm≤IMT<1.3 mm組高于IMT<0.9 mm組〔(5.851±0.608)mg/L 比(4.300±1.200)mg/L，q=3.87，P=0.012〕。

2.3 糖尿病組患者血清DPP4水平與頸動脈IMT的相關性分析相關分析結果顯示，血清DPP4水平與頸動脈IMT呈正相關(r=1.242，P< 0.05)。

3 討論

DPP4是一種跨膜糖蛋白，能表達于活化的T細胞表面，以可溶形式存在于血液循環(huán)及各種組織液中。DPP4是一種新的炎性因子，主要通過腺苷酸活化蛋白激酶、絲裂原活化蛋白激酶、蛋白酪氨酸激酶-信號轉導和轉錄活化子、蛋白激酶B、蛋白激酶C等多種信號通路發(fā)揮其生物學作用，與多種炎癥性疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關[3]。DPP4抑制劑抗炎作用的體內外研究也表明，DPP4抑制劑可以通過抑制DPP4活性影響T細胞功能，使T細胞增殖活化受抑制，減少細胞因子及炎性標記物的表達[4]。許多前瞻性研究結果均表明炎性反應與高血糖之間的聯(lián)系，目前認為慢性亞臨床炎性反應參與了高血糖的發(fā)病機制。DPP4除了其細胞膜的形式外，也以可溶的形式存在于血漿中。據(jù)Shirakawa等[5]報道，在飲食喂養(yǎng)導致的糖尿病小鼠的內臟脂肪組織中，M1巨噬細胞和T細胞數(shù)量均增加，DPP4抑制劑可以抑制這兩種細胞遷移到內臟脂肪組織和飲食導致的炎性脂肪組織中，這表明DPP4參與了人體組織炎性反應的發(fā)展，因為高血糖關鍵的病理生理改變在于慢性低水平的炎性反應。Zheng等[6]通過檢測患者空腹DPP4水平，觀察其是否能夠預測高血糖的發(fā)展，以探究慢性低水平炎性反應和高血糖的關系。這項研究結果表明DPP4活性是健康人高血糖的重要預測因素。本研究結果顯示，糖尿病組患者血清DPP4水平高于對照組，也表明DPP4在糖尿病形成過程中發(fā)揮重要作用。

表1 糖尿病組與對照組患者相關指標比較

現(xiàn)有研究表明，炎性反應與動脈粥樣硬化的形成與發(fā)展密切相關，炎性反應貫穿于動脈粥樣硬化的全過程。DPP4能夠增強T細胞的活化和游走能力，促進細胞因子分泌，通過白介素12相關作用機制激活細胞毒性T細胞。此外，DPP4能夠增加單核細胞的抗原呈遞活性和T細胞增殖。動物實驗顯示，DPP4抑制劑能夠阻止小鼠動脈粥樣硬化斑塊的發(fā)展，它的這一作用可能是通過增加小鼠血液一氧化氮合酶含量、降低血管黏附分子-1水平來發(fā)揮抗炎作用，促進內皮細胞增生，抑制高血糖誘導的內皮細胞凋亡，從而改善內皮動能，發(fā)揮抑制動脈粥樣硬化作用[7]。胰高血糖素樣肽-1水平通過改善內皮細胞功能、降低血管炎性反應等抑制動脈粥樣硬化。多項研究表明，DPP4抑制劑通過提高胰高血糖素樣肽-1影響動脈粥樣硬化的發(fā)生與發(fā)展[8-10]。這些研究表明DPP4在血管炎性反應和動脈粥樣硬化形成機制中發(fā)揮重要的作用。本研究結果顯示，IMT≥1.3 mm組血清DPP4水平最高，而IMT<0.9 mm組最低，提示隨著IMT厚度增加血清DPP4水平增高；而且，相關分析結果顯示糖尿病組患者血清DPP4水平與IMT成正相關。上述結果表明DPP4作為一種炎性因子，可能參與了動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展過程。

綜上所述，DPP4可能與糖尿病及動脈粥樣硬化的形成密切相關，DPP4水平與動脈粥樣硬化的程度具有相關性。血清DPP4水平有可能作為反映糖尿病及動脈粥樣硬化的一個新的指標，這可能有利于早期采取干預措施降低糖尿病大血管并發(fā)癥的發(fā)病率，提高糖尿病患者的生活質量，具有積極重要的意義。