高紅鈴 楊清梅 薛崢 王丹蕾 熊永潔

帕金森病(Parkinson disease，PD)是中樞神經系統(tǒng)第二常見的慢性退行性疾病，具有高度臨床異質性，主要臨床表現(xiàn)包括運動遲緩、靜止性震顫、肌強直等運動癥狀。近年來，如便秘、嗅覺減退、睡眠障礙、情緒障礙等非運動癥狀越來越受到重視，它們多數(shù)出現(xiàn)在PD前驅期，對PD的早期診斷具有重要意義[1]。然而目前對非運動癥狀的識別主要依靠病史，尚缺乏與之相關的臨床檢查。

經顱中腦超聲(transcranial midbrain sonography，TCS)是一項方便、可重復、非侵入性的檢查，1995年Becker等[2]率先在PD患者的TCS上發(fā)現(xiàn)黑質回聲信號的改變，隨后有研究表明黑質高回聲對PD具有診斷作用，且敏感性高[3]。近幾年TCS在臨床上得到廣泛應用，且有較多相關報道。2016 年我國將黑質高回聲納入PD診斷指南[4]。但是黑質高回聲與PD具體臨床特點的相關性的研究較少，本研究旨在分析黑質高回聲與PD臨床特點的相關性，以期尋找可能的相關影響因素。

1 對象和方法

1.1 對象收集2017年11月至2019年12月作者醫(yī)院收治的PD患者200例，其中22例因顳窗穿透性差未完成TCS檢查。納入標準：(1)符合2015年國際運動障礙學會發(fā)布的PD診斷標準[5]及2016年中國的PD診斷標準[4]；(2)能夠配合完成臨床評估。排除標準：(1)存在明顯的精神疾病及嚴重的心血管系統(tǒng)的合并癥；(2)既往行頭部立體定向手術史(包括神經核團毀損術或腦深部電刺激術)；(3)不同意參加的患者。

本研究獲得華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院倫理委員會批準通過，所有研究對象及家屬簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1臨床資料：收集研究對象的年齡、發(fā)病年齡、性別、病程等一般資料，以及左旋多巴反應性、不寧腿綜合征(restless leg syndromes，RLS)、沖動控制障礙(impulse control disorder，ICD)、快速動眼期睡眠障礙(REM sleep behavior disorder，RBD)、體位性低血壓、凍結步態(tài)、劑末現(xiàn)象、血清銅、血清鐵等臨床資料。然后由接受過PD量表培訓的研究生進行PD相關的臨床評分，評分包括：改良的Hoehn-Yahr(H&Y)分級、帕金森病統(tǒng)一評定量表(Unified Parkinson’s Disease Rating Scale ，UPDRS)，帕金森病日常生活質量 39 項問卷(39 items Parkinson’s disease quality，PDQ39)、非運動癥狀量表(Non-Motor Symptoms Scale，NMSS)、帕金森病睡眠量表(Parkinson Disease Sleeping Scale，PDSS)、簡易精神智能評定量表(Mini-Mental State Examination ，MMSE)、漢密爾頓抑郁量表(Hamilton Depression Rating Scale，HAMD)、漢密爾頓焦慮量表(Hamilton Anxiety Rating Scale，HAMA)、自主神經功能障礙評分(SCOPA-AUT)、改良淡漠評定量表(AS)等評分。

1.2.2TCS：所有的TCS均由作者醫(yī)院超聲科神經系統(tǒng)超聲醫(yī)生操作，采用日本東芝APL500型超聲檢查儀，PST-25BT超聲探頭。超聲參數(shù)設置：顯像頻率2.0～3.0 Hz，顯像深度14～16 cm，動態(tài)范圍45～55 dB，圖像亮度和增益補償自動調節(jié)。操作方法：被檢查者采用仰臥位，充分暴露顳窗，超聲醫(yī)生將探頭分別緊貼左右兩側顳窗，沿耳眶線(耳尖與眼角連線)方向通過調節(jié)探頭與顳窗的角度來探查中腦不同軸切面，在顳窗穿透性良好的情況下可觀察到不同軸切面，包括經黑質切面、經丘腦切面，并在不同切面分別觀察到中腦呈蝴蝶形，及其周圍被高回聲的基地池包繞。采用Bratova等[6]的回聲強度分級法進行分級。Ⅰ級：黑質呈均勻分布的低回聲，且和腦干回聲相同；Ⅱ級：黑質呈散在點狀或細線狀稍高回聲，且比腦干回聲高；Ⅲ級：黑質呈斑片狀中等強回聲，比中腦周圍的腦池回聲低；Ⅳ級：黑質呈斑片狀高回聲，與中腦周圍的腦池回聲相同；Ⅴ級：黑質呈斑片狀高回聲，比中腦周圍的腦池回聲高。根據(jù)黑質回聲強度等級，Ⅰ～Ⅱ級的黑質回聲為正?；芈暎蟆玍級的黑質回聲為高回聲。若受試者只有一側顳窗條件可，則從該側獲取雙側黑質回聲的信號等級；把級別高的一側回聲等級作為該受試者的黑質回聲等級。應用超聲儀配套軟件處理分析圖像，并測量黑質高回聲面積。

1.3 統(tǒng)計學處理使用SPSS 24.0軟件進行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料以比率表示，計量資料使用均數(shù)±標準差，用Kolmogorove-Smirnov 檢驗方法進行正態(tài)檢驗，單因素分析中符合正態(tài)分布則采用獨立樣本t檢驗，不符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)則用非參數(shù)Mann-WhitneyU檢驗。黑質高回聲面積與一般臨床特點的相關性分析則采用Spearman相關性分析，進而采用多元逐步線性回歸分析PD患者黑質高回聲面積的影響因素。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 人口統(tǒng)計學及臨床特征本研究中共178例PD患者完成TCS，其中男116例、女62例，年齡(58.51±10.78)歲，病程(4.39±3.74)年，黑質高回聲面積(0.395±0.167)cm2。

2.2 黑質高回聲影響因素分析

2.2.1單因素分析：比較不同性別、不同左旋多巴反應性、以及是否伴有RBD、異動癥、劑末現(xiàn)象、體位性低血壓、幻覺、ICD、疼痛、RLS、凍結步態(tài)的癥狀的PD患者黑質高回聲面積。178例患者中，14例患者因單獨就診無法提供RBD情況，2例患者因坐輪椅無法完成體位性低血壓測量，3例患者因異動癥、劑末現(xiàn)象的記錄不完整而被剔除，4例患者因幻覺、ICD、疼痛的記錄不完整被剔除，5例因RLS的記錄不完整被剔除，26例門診就診患者因不配合未完成凍結步態(tài)的評估，33例門診患者在臨床評估過程中因多種原因未收集到RBD、體位性低血壓檢查、異動癥、劑末現(xiàn)象、ICD現(xiàn)象、RLS現(xiàn)象、幻覺、疼痛的信息。結果發(fā)現(xiàn)不同性別、是否伴有異動癥的PD患者黑質高回聲面積差異有統(tǒng)計學意義(P=0.039；P=0.008)，其余項目的黑質高回聲面積則差異無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。具體見表1。

表1 PD患者黑質高回聲面積的單因素分析

表2 PD患者各臨床指標與黑質高回聲面積的相關性分析

2.2.2相關性分析：UPDRSⅢ、UPDRSⅡ、UPDRSⅠ、PDQ39、NMSS、PDSS的得分及血清銅水平與黑質高回聲面積呈正相關(P<0.05)，而發(fā)病年齡、年齡、病程、血清鐵水平、血紅蛋白水平、銅藍蛋白水平、高脂血癥、低密度脂蛋白(LDL)、MMSE得分、SCOPA-AUT得分、HAMA得分、HAMD得分、AS得分與黑質高回聲面積無相關性(P>0.05)。具體見表2。

2.2.3多因素分析：以黑質高回聲面積為因變量，選擇單因素分析及相關性分析中有統(tǒng)計學意義的變量為自變量，即以性別、血清銅、是否伴有異動癥以及UPDRSⅢ、UPDRSⅡ、UPDRS1、PDQ39、NMSS、PDSS的得分作為自變量，進行多元逐步線性回歸分析，對回歸模型進行統(tǒng)計學檢驗顯示該回歸模型有意義(F=7.062，P=0.001，r2=0.110)?；貧w分析結果顯示血清銅(P=0.048)、UPDRSⅡ(P=0.003)是PD患者黑質高回聲面積的獨立影響因素，可以解釋11%的變異。結果見表3。

表3 PD黑質高回聲面積的多元逐步線性回歸分析結果

3 討論

PD是一種臨床異質性疾病，可以根據(jù)突出的臨床表現(xiàn)將其分為各種亞型，如以震顫為主的PD、以姿勢障礙為主的PD以及混合型等[7]。為了提高臨床上對伴有不同突出臨床表現(xiàn)的PD患者特點的了解程度，本研究探討了黑質高回聲與PD常見臨床癥狀的關系，發(fā)現(xiàn)黑質高回聲與UPDRSⅡ正相關，與Zhou等[8]報道結果一致。在同樣是運動癥狀評估的UPDRSⅢ的多元逐步回歸分析中，卻未顯示其與黑質高回聲的關聯(lián)，這與多篇研究中PD的UPDRSⅢ與黑質高回聲無相關性結論一致[9-10]。UPDRSⅡ為日常生活中的運動功能評分，主要涵蓋言語、流涎、咀嚼吞咽、步態(tài)、姿勢平衡、震顫等涉及日常生活活動的運動癥狀，隨著PD疾病持續(xù)時間和嚴重程度的增加，UPDRSⅡ的評分也更高[11]。UPDRSⅢ也為PD運動功能檢查，其中言語、起身、步態(tài)、凍結、震顫、姿勢共6項條目運動癥狀項目同樣包含于UPDRSⅡ，然而UPDRSⅢ在以上項目癥狀中主要為具體數(shù)量化或者等級化的客觀指標評定，除此之外，還涉及面部表情、手指拍打、手掌運動等具體PD相關癥狀；而UPDRSⅡ則著重于該運動癥狀對日常生活的影響以及和日常生活密切相關的運動，如穿衣、個人衛(wèi)生、寫字、咀嚼吞咽、進食能力等，和患者主觀感覺有很大的關聯(lián)[12]。因此，可以推測UPDRSⅡ中偏向于主觀感覺評定的運動功能與黑質高回聲面積相關，其潛在的病理機制可能有重疊部分。

到目前為止，黑質回聲變化的起源仍未闡明。多項研究認為與鐵代謝紊亂相關[13-14]，在PD患者中，黑質高回聲陽性(面積≥0.200 cm2)組血清鐵水平高于黑質高回聲陰性組(面積<0.200 cm2)[15]。然而本研究中并未得到類似的結果，而是發(fā)現(xiàn)黑質高回聲與血清銅具有相關性。據(jù)報道TCS的其他部位如豆狀核的回聲變化也與銅代謝相關，且其回聲變化面積與肝豆狀核變性病的臨床癥狀嚴重程度呈正比[16]，進一步比較脫銅治療前后患者的TCS，令人驚訝的是，發(fā)現(xiàn)治療后的黑質高回聲面積變小，甚至消失[17]，表明銅代謝紊亂參與TCS回聲變化的形成機制。此外，Meta分析證實PD患者黑質部位含銅量較健康對照下降[18]，銅代謝紊亂通過增加α-突觸核蛋白聚集和線粒體功能障礙、抗氧化能力受損，從而參與PD發(fā)病[19]。因此，PD患者黑質高回聲的潛在機制可能與銅代謝紊亂有關。

本研究通過探究PD患者黑質高回聲與其臨床特點的關聯(lián)性，尋找其影響因素，與其他研究不同的是，在報道較多的黑質高回聲與鐵代謝相關方面，并未觀察到差異，而是發(fā)現(xiàn)在PD患者中黑質高回聲與銅代謝相關，這在此前未見報道。本研究仍存在一些不足，如單因素分析中的變量，如存在異動癥、RLS、ICD、劑末現(xiàn)象等癥狀的患者數(shù)量較少，且在數(shù)據(jù)采集時，有少量患者這方面的資料填寫欠缺。另外，TCS因顳窗穿透性受性別、年齡影響，臺灣人群報道近20%的顳窗受限無法完成該檢查[20]。本研究過程中也發(fā)現(xiàn)約20%女性因顳窗穿透性不佳無法完成 TCS 檢查。這導致TCS的應用具有一定局限性。但TCS具有便捷、無輻射及可重復性好等優(yōu)點，且便于在基層醫(yī)院普及，在臨床上已得到廣泛應用。

綜上，本研究通過TCS檢查黑質高回聲情況，并分析其相關影響因素，結果發(fā)現(xiàn)PD患者的血清銅、UPDRS Ⅱ得分可能是黑質高回聲面積的獨立影響因素。