孟 瑤，鄧 敏，周厚地，伉 奕

(1.重慶醫(yī)藥高等專科學(xué)校附屬第一醫(yī)院超聲科，重慶 400060； 2.重慶醫(yī)藥高等?？茖W(xué)校附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科，重慶 400060； 3.陸軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，重慶400037； 4.重慶市九龍坡區(qū)中醫(yī)院腦病科，重慶 400080)

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)是動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病發(fā)生的重要因素?？寡“逅幠苡行У仡A(yù)防T2DM患者動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的發(fā)生[1-2]。目前，阿司匹林被列為心血管疾病高風(fēng)險(xiǎn)糖尿病患者的一級(jí)預(yù)防藥物[1,3-4]。西洛他唑是一種可逆的選擇性磷酸二酯酶3抑制劑，存在于血小板和平滑肌細(xì)胞中，負(fù)責(zé)cAMP和cGMP的水解，能促進(jìn)血小板活化、平滑肌收縮[5-7]。頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(IMT)是評(píng)價(jià)動(dòng)脈粥樣硬化性血管疾病的替代指標(biāo)，頸動(dòng)脈IMT與粥樣硬化斑塊、動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的發(fā)展密切相關(guān)[8-9]。因此，本研究的目的是通過(guò)頸動(dòng)脈超聲監(jiān)測(cè)T2DM患者的頸動(dòng)脈IMT，比較西洛他唑與阿司匹林降低T2DM患者頸動(dòng)脈IMT的療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

選取2015年7月至2016年12月重慶醫(yī)藥高等?？茖W(xué)校附屬第一醫(yī)院收治的存在心血管事件風(fēng)險(xiǎn)因素的T2DM患者312例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]；(2)存在發(fā)生心血管事件高風(fēng)險(xiǎn)因素的患者，這些因素包括高血壓、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、非增生性糖尿病視網(wǎng)膜病變或黃斑水腫、白蛋白/肌酐比≥30 μg/mg及入組前6個(gè)月內(nèi)吸煙。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)1型糖尿病患者；(2)急性冠狀動(dòng)脈綜合征、腦梗死及外周動(dòng)脈疾病患者；(3)收縮壓>220 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)或舒張壓>120 mm Hg的高血壓患者；(4)美國(guó)紐約心臟病學(xué)會(huì)(American New York heart assocication，NYHA)心功能分級(jí)Ⅲ或Ⅳ級(jí)的充血性心力衰竭患者；(5)活動(dòng)性消化性潰瘍、胃腸道出血及有出血傾向的患者；(6)慢性肝病或慢性腎臟疾病患者；(7)妊娠或哺乳期婦女；(8)貧血患者或手術(shù)患者；(9)入組前2周內(nèi)服用除阿司匹林、抗凝血藥、非甾體抗炎藥或溶栓藥以外的抗血小板藥的患者。本研究經(jīng)過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意，患者或家屬均簽署了知情同意書(shū)。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為阿司匹林組(n=156)與西洛他唑組(n=156)。兩組患者基線臨床資料的均衡性較高，具有可比性，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者基線臨床資料比較Tab 1 Comparison of baseline data between two groups

1.2 方法

阿司匹林組患者口服阿司匹林腸溶片(規(guī)格：100 mg)，1次100 mg，1日1次。西洛他唑組患者口服西洛他唑片(規(guī)格：50 mg)，1次100 mg，1日2次。兩組患者的觀察及治療周期均為3年。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)對(duì)患者進(jìn)行隨訪，比較兩組患者基線，隨訪第1、2及3年的左側(cè)頸動(dòng)脈平均IMT、左側(cè)頸動(dòng)脈最大IMT(IMTmax)、右側(cè)頸動(dòng)脈平均IMT與右側(cè)頸動(dòng)脈IMTmax。頸動(dòng)脈IMT采用PHILIPS SONOS 5500型多功能超聲診斷儀進(jìn)行檢測(cè)，探頭頻率7.5 Hz，患者頭部后仰，偏向檢查頸動(dòng)脈對(duì)側(cè)并呈45°角，左側(cè)與右側(cè)頸動(dòng)脈均進(jìn)行檢測(cè)。IMT為動(dòng)脈內(nèi)膜垂直于中外膜間的距離，在頸外、頸內(nèi)、頸動(dòng)脈近端20 mm處、頸動(dòng)脈分叉處等5處采集數(shù)據(jù)，并取平均值。(2)記錄并比較基線與隨訪3年后兩組患者的臨床資料、他汀類藥物與抗高血壓藥使用情況；臨床指標(biāo)水平，包括血紅蛋白(Hb)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、甘油三酯(TG)、血清肌酐(SCr)、腎小球?yàn)V過(guò)率估計(jì)值(eGFR)、25羥維生素D3[25(OH)D3]及血管細(xì)胞黏附分子-1(vCAM-1)；死亡、主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACE)及不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線期及隨訪期間頸動(dòng)脈IMT比較

基線期，阿司匹林組與西洛他唑組患者左側(cè)頸動(dòng)脈平均IMT、左側(cè)頸動(dòng)脈IMTmax、右側(cè)頸動(dòng)脈平均IMT及右側(cè)頸動(dòng)脈IMTmax比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。隨訪第1、2及3年，西洛他唑組患者左側(cè)頸動(dòng)脈平均IMT、左側(cè)頸動(dòng)脈IMTmax、右側(cè)頸動(dòng)脈平均IMT及右側(cè)頸動(dòng)脈IMTmax均較基線期明顯降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。但阿司匹林組患者第1、2及3年上述IMT指標(biāo)與基線期比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。隨訪第1、2及3年，西洛他唑組患者左側(cè)頸動(dòng)脈平均IMT較阿司匹林組同期明顯降低；隨訪第2、3年，西洛他唑組患者左側(cè)頸動(dòng)脈IMTmax較阿司匹林組同期明顯降低；隨訪第1、3年，西洛他唑組患者右側(cè)頸動(dòng)脈平均IMT較阿司匹林組明顯降低；隨訪第3年，西洛他唑組患者右側(cè)頸動(dòng)脈IMTmax較阿司匹林組明顯降低，上述差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2、圖1。

表2 兩組患者基線期及隨訪期間IMT比較Tab 2 Comparison of IMT between two groups during baseline and follow-up period

2.2 兩組患者治療前后臨床指標(biāo)水平比較

基線期，兩組患者臨床指標(biāo)水平的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，西洛他唑組患者HDL-C水平(t=2.700，P=0.007)、25(OH)D3水平(t=4.605，P<0.007)及應(yīng)用他汀類藥物患者所占比例(χ2=6.741，P=0.009)均較本組基線明顯升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療后，西洛他唑組患者HDL-C水平(t=2.354，P=0.019)、25(OH)D3水平(t=3.096，P=0.002)及應(yīng)用他汀類藥物患者所占比例(χ2=4.446，P=0.035)均較阿司匹林組同期明顯升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而阿司匹林組患者治療前后臨床指標(biāo)水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后臨床指標(biāo)水平比較Tab 3 Comparison of clinical indicators between two groups before and after treatment

A.左側(cè)頸動(dòng)脈平均IMT；B.左側(cè)頸動(dòng)脈IMTmax；C.右側(cè)頸動(dòng)脈平均IMT；D.右側(cè)頸動(dòng)脈IMTmax；與本組基線值比較，*P<0.05；與對(duì)照組同期比較，#P<0.05A. left-side carotid average IMT; B. left-side carotid IMTmax; C. right-side carotid average IMT; D. right-side carotid IMTmax; vs. the baseline value of this group, *P<0.05; vs. the control group during the same period, #P<0.05圖1 兩組患者基線期及隨訪期間IMT比較Fig 1 Comparison of IMT between two groups during baseline and follow-up period

2.3 兩組患者死亡、MACE及不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

西洛他唑組與阿司匹林組患者各有1例死亡，兩組患者死亡率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.503，P=0.478)。阿司匹林組5例患者發(fā)生MACE，包括3例冠狀動(dòng)脈疾病和2例腦

出血；西洛他唑組4例患者發(fā)生MACE，包括冠狀動(dòng)脈疾病、腦梗死、腦出血和周邊血管疾病各1例；兩組患者M(jìn)ACE發(fā)生率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.094，P=0.759)。兩組患者頭痛、腸胃不適與胃腸道出血等不良反應(yīng)發(fā)生率的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表4。

表4 兩組患者死亡、MACE及不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]Tab 4 Comparison of mortality, MACE and adverse drug reactions between two groups [cases(%)])

3 討論

本研究采用前瞻性、隨機(jī)對(duì)照方法比較了長(zhǎng)期服用西洛他唑與阿司匹林對(duì)存在心血管事件高風(fēng)險(xiǎn)因素的T2DM患者頸動(dòng)脈IMT的影響。結(jié)果表明，西洛他唑組患者雙側(cè)頸動(dòng)脈平均IMT、IMTmax較阿司匹林組明顯改善，應(yīng)用他汀類藥物患者所占比例也較阿司匹林組明顯升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；但兩組患者的死亡率、MACE發(fā)生率與不良反應(yīng)發(fā)生率的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

頸部動(dòng)脈血管彈性會(huì)隨著年齡增長(zhǎng)而逐漸降低，血管內(nèi)壁漸進(jìn)性受損，進(jìn)而造成頸動(dòng)脈IMT增厚，甚至?xí)l(fā)生血管壁粥樣硬化并形成斑塊。隨著疾病進(jìn)展，血管會(huì)逐漸狹窄，血流灌注降低，造成患者腦部供血減少，最終引發(fā)缺血性腦血管疾病[11-12]。IMT升高是動(dòng)脈粥樣硬化早期表現(xiàn)之一，IMT可以作為臨床上全身動(dòng)脈粥樣硬化的指標(biāo)。IMT升高與心腦血管事件的發(fā)生密切相關(guān)。頸動(dòng)脈超聲是篩查腦卒中的重要技術(shù)，能夠無(wú)創(chuàng)、準(zhǔn)確且快速地對(duì)頸動(dòng)脈血流充盈程度、斑塊處管腔狹窄程度和IMT進(jìn)行準(zhǔn)確清晰的評(píng)價(jià)，通過(guò)篩查缺血性腦卒中的高危人群，為缺血性腦卒中的治療提供重要診斷信息[13-15]。

預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化性疾病除了控制相關(guān)危險(xiǎn)因素外，也可以進(jìn)行藥物治療。美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)/美國(guó)心臟協(xié)會(huì)指南推薦的治療動(dòng)脈粥樣硬化樣病變的抗血小板聚集藥包括西洛他唑、氯吡格雷和阿司匹林等。以上藥物都可以減少動(dòng)脈粥樣硬化斑塊造成的腦卒中風(fēng)險(xiǎn)[16]。西洛他唑分子式為C20H27N502，是抗血小板聚集藥，該藥適應(yīng)證除抗血栓外，還包括慢性動(dòng)脈硬化閉塞癥，這可能與該藥能改變粥樣硬化斑塊成分、調(diào)脂和抑制血管內(nèi)膜增生密切相關(guān)[17]。

本研究結(jié)果表明，與阿司匹林相比，西洛他唑治療3年顯著提高了T2DM患者血清25(OH)D3水平。T2DM患者血清25(OH)D3水平降低與血管內(nèi)皮功能障礙有關(guān)[18]。維生素D缺乏癥是心血管疾病和全因死亡率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[19]。維生素D缺乏可通過(guò)增加機(jī)體循環(huán)炎癥蛋白，增加患者心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[20]。T2DM患者經(jīng)過(guò)西洛他唑治療后，25(OH)D3水平得到顯著改善，也進(jìn)一步降低了發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。

阿司匹林與西洛他唑均為抗血小板聚集藥，阿司匹林能夠提高機(jī)體合成內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮，抑制、阻斷血栓素A2誘導(dǎo)的血栓形成和血小板聚集，抑制血栓素合成，并抑制血小板環(huán)氧合酶活性，進(jìn)而降低T2DM患者發(fā)生心腦血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。而作為新型的抗血小板聚集藥，西洛他唑主要通過(guò)抑制內(nèi)皮細(xì)胞上的磷酸二酯酶Ⅲ和血小板活性，提高細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷腺苷及血小板水平，進(jìn)而發(fā)揮抑制血小板聚集的作用。研究結(jié)果表明，西洛他唑抑制各種血小板聚集誘導(dǎo)劑的作用較阿司匹林更強(qiáng)，起效也更快。同時(shí)，西洛他唑還能夠調(diào)節(jié)血糖、提高HDL-C水平、降低TG水平和擴(kuò)張血管[21]。Lee等[22]的研究評(píng)價(jià)了西洛他唑與阿司匹林對(duì)糖尿病患者冠狀動(dòng)脈狹窄的影響，結(jié)果表明，西洛他唑組患者冠狀動(dòng)脈狹窄顯著降低[(44.0±2.1)% vs. (40.4±2.5)%]，而阿司匹林組患者則保持不變[(38.9±2.1)% vs. (40.6±2.1)%]，同時(shí)西洛他唑組患者HDL-C水平顯著升高。本研究結(jié)果顯示，西洛他唑組患者HDL-C水平較阿司匹林組同期明顯升高(t=2.354，P=0.019)，與上述研究結(jié)果一致。

綜上所述，與阿司匹林比較，西洛他唑可以顯著降低存在心血管事件高風(fēng)險(xiǎn)因素T2DM患者的頸動(dòng)脈IMT，可以抑制粥樣硬化斑塊形成，并通過(guò)血管舒張和抗血小板改善動(dòng)脈粥樣硬化。