陳嘉榮?阮揚皓?張銀英?李坊銘?鄧?yán)?梁素霞?陳國健

【摘要】放射性口腔黏膜炎（ROM）是鼻咽癌放射治療中常見的并發(fā)癥，所引起相關(guān)表現(xiàn)包括口腔黏膜疼痛、吞咽困難、進(jìn)食減少以及繼發(fā)性感染。其中，ROM引起的疼痛對患者生活質(zhì)量和治療進(jìn)程的影響尤甚。因此，合理有效的疼痛管理在臨床工作上尤為重要。近年來，隨著改善癌癥患者生存獲益的臨床試驗開展，關(guān)于阿片類藥物治療鼻咽癌患者ROM疼痛的文獻(xiàn)時有報道。該文擬對近年國內(nèi)外關(guān)于鼻咽癌患者ROM疼痛的阿片類藥物鎮(zhèn)痛治療的研究進(jìn)展作一綜述。

【關(guān)鍵詞】鼻咽癌;阿片類藥物;放射性口腔黏膜炎;癌癥疼痛

Research progress on opioids treatment of pain due to radiation-induced oral mucositis in nasopharyngeal carcinoma patients Chen Jiarong， Ruan Yanghao， Zhang Yinying， Li Fangming， Deng Linong， Liang Suxia， Chen Guojian. Department of Oncology， Jiangmen Central Hospital， Jiangmen 529030，China

Corresponding author， Chen Jiarong， E-mail： garwingchan@ 163. com

【Abstract】Radiation-induced oral mucositis （ROM） is a major complication of radiotherapy for nasopharyngeal carcinoma patients. The manifestations associated with ROM include oral mucosal pain， anorexia， odynophagia and secondary infections. Specifically， oral mucosal pain exerts extremely adverse impact on the quality of life and treatment process of patients. Therefore， rational and effective management of pain are of great significance. In recent years， clinical trials have been conducted to improve the survival benefit of cancer patients. In addition， application of opioids in treating ROM-induced pain in patients with nasopharyngeal carcinoma has been reported. In this article， research progress on the use of opioids in the treatment of ROM-induced pain in nasopharyngeal carcinoma patients was summarized.

【Key words】Nasopharyngeal carcinoma;Opioids;Radiation-induced oral mucositis;Cancer pain

鼻咽癌是一種起源于鼻咽部黏膜上皮的惡性腫瘤，是我國常見的惡性腫瘤之一，在我國南方地區(qū)尤為高發(fā)[1]。放射治療是鼻咽癌的主要治療手段。近20年來，經(jīng)臨床試驗證明，同步放射化學(xué)治療對改善局部晚期鼻咽癌患者的無病生存和整體生存均有幫助，并已成為局部晚期鼻咽癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方法[2]。

放射性口腔黏膜炎（ROM）是鼻咽癌放射治療中常見的并發(fā)癥之一，其發(fā)生率與同步化學(xué)治療及分割方式相關(guān)。其中，由ROM引起的疼痛對患者生存預(yù)后和治療進(jìn)程的影響尤甚，并在很大程度上降低了患者對治療的期望 。因此，在臨床上通過疼痛管理來改善患者的生存獲益頗為重要。癌癥支持治療跨國協(xié)會/國際口腔腫瘤學(xué)會（MASCC/ISOO）將阿片類藥物作為治療ROM疼痛的推薦或建議藥物[3]。近年來，隨著改善癌癥患者生存獲益的臨床試驗開展，關(guān)于阿片類藥物治療鼻咽癌患者ROM疼痛的文獻(xiàn)時有報道?；诖?，該文就阿片類藥物在治療ROM疼痛中的療效、安全性和耐受性等方面作一綜述。

一、ROM的發(fā)生機(jī)制

放射治療所造成的口腔黏膜損傷包括直接損傷機(jī)制和間接損傷機(jī)制。直接損傷機(jī)制是指電離輻射在殺傷癌細(xì)胞的同時，不可避免地殃及射野內(nèi)的正常組織細(xì)胞，尤其是口腔黏膜細(xì)胞?？谇火つぷ钌顚拥幕准?xì)胞是一層具有增殖分化能力的干細(xì)胞，對放射線的敏感性高，極易受到放射線的損傷，引起細(xì)胞內(nèi)DNA鏈及染色體斷裂，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞周期中斷及細(xì)胞凋亡[4]。間接損傷機(jī)制是電離輻射引起唾液腺放射性損傷，導(dǎo)致唾液分泌量下降，進(jìn)而引起口腔內(nèi)pH、酶、Ig等發(fā)生改變，最終導(dǎo)致口腔微生態(tài)平衡的破壞[5]。綜上所述，直接和間接機(jī)制均可引起口腔黏膜損傷，導(dǎo)致黏膜的局部炎癥性病變以及炎性介質(zhì)的釋放，進(jìn)而引發(fā)口腔黏膜的炎癥性疼痛。

二、ROM疼痛治療的原則

盡管積極的預(yù)防措施（口腔基礎(chǔ)護(hù)理、冷凍療法等）在一定程度上能減少ROM的發(fā)生，但是ROM的發(fā)生率仍高達(dá)80%[4]。且在后期，有56%的患者發(fā)展為嚴(yán)重（3級或4級）的ROM，出現(xiàn)口腔黏膜疼痛、進(jìn)食受限等相關(guān)表現(xiàn)，并誘發(fā)不同程度的神經(jīng)性疼痛[5]。在放射治療的后期，部分患者會出現(xiàn)神經(jīng)叢及其周圍組織的放射性纖維化。纖維化組織對神經(jīng)叢產(chǎn)生一定程度的束縛和壓迫，口腔局部活動時易引起牽拉性疼痛。

綜上所述，在臨床上對鼻咽癌患者ROM疼痛的診療過程是一個綜合性考量的過程，既要考量口腔黏膜損傷后的炎癥性疼痛，也要考量神經(jīng)性疼痛。基于此，在臨床上，WHO癌癥三階梯鎮(zhèn)痛方案已被廣泛應(yīng)用于鼻咽癌患者ROM疼痛的治療，并在改善患者生存獲益上發(fā)揮了重要的作用。

三、常用于治療ROM疼痛的阿片類藥物

阿片類藥物的鎮(zhèn)痛效果確切，且沒有封頂效應(yīng)，被廣泛用于治療ROM疼痛，MASCC/ISOO亦將阿片類藥物作為治療ROM疼痛的推薦或建議用藥[3]。

弱阿片類藥物作為第二階梯的主要組成部分，如可待因、曲馬多等在臨床上常被用于治療鼻咽癌患者的輕-中度ROM疼痛。但弱阿片類藥物遞增至一定劑量后，增量不增效，此時需要啟用第三階梯藥物。此外，MASCC/ISOO最近制定的臨床指南在一定程度上弱化了第一階梯和第二階梯用藥[3]。同時，有研究者提出使用低劑量強(qiáng)阿片類藥物代替弱阿片類藥物作為中度癌痛或早期疼痛患者一線用藥的建議，這有助于提高鎮(zhèn)痛效果和減少總劑量[6-7]。

強(qiáng)阿片類藥物作為第三階梯的主要組成部分，常用于治療中-重度疼痛，無天花板效應(yīng)。長效的強(qiáng)阿片類藥物（如緩釋劑型、控釋劑型）可作為背景性給藥，用于治療穩(wěn)定的背景性疼痛。短效的強(qiáng)阿片類藥物常作為突破性給藥，用于治療發(fā)生于背景性疼痛之外的疼痛惡化?；诖耍瑥?qiáng)阿片類藥物被廣泛應(yīng)用于緩解鼻咽癌患者ROM中-重度疼痛，對改善患者的生存獲益和提高放射治療依從性均有幫助。

1. 嗎 啡

嗎啡是典型的μ-阿片受體激動劑，常作為其他阿片類藥物的對比參照。其優(yōu)點為用藥劑量小、療效確切且不良反應(yīng)少。嗎啡即釋片可用于治療爆發(fā)性疼痛;嗎啡控釋片鎮(zhèn)痛持續(xù)時間達(dá)8 ～ 12 h，

常被用于治療持續(xù)性劇烈疼痛。MASCC/ISOO建議使用 0.2%的嗎啡漱口水（MO）治療ROM所致的疼痛（證據(jù)級別Ⅲ）[3]。Sarvizadeh等[8]對MO和氫氧化鎂鋁、利多卡因及苯海拉明配方漱口水（MG）治療頭頸部腫瘤患者ROM的研究結(jié)果顯示，在治療起始階段，2組間的黏膜炎嚴(yán)重程度無顯著差異。在治療后第6日，MO組的黏膜炎嚴(yán)重程度較MG組明顯減輕（P = 0.045），WHO口腔黏膜炎分級分別為1.71±0.60、2.46±1.26，且MO組患者對治療的滿意度高于MG組（P = 0.008）。

2. 芬太尼

芬太尼是一種合成的阿片類藥物，主要有μ-阿片受體激動劑特性，和κ、δ阿片受體親和力低。芬太尼具有良好的脂溶性，與嗎啡相比，能更快地穿過血腦屏障，迅速起效，鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)，效價約為嗎啡的75 ～ 100倍。

芬太尼透皮貼劑是一種具有速率限制的薄膜，以恒定的速率72 h持續(xù)釋放芬太尼。其不經(jīng)胃腸道吸收，避免了肝臟首過效應(yīng)，生物利用度高（92%），不良反應(yīng)少。MASCC/ISOO建議使用芬太尼透皮貼劑治療ROM所致疼痛（證據(jù)級別Ⅲ）[3]。同時，國外多項研究結(jié)果證明了芬太尼透皮貼劑治療頭頸部腫瘤患者ROM疼痛的有效性和安全性，能顯著改善患者的生存質(zhì)量和提高放射治療依從性[9]。馮惠霞等[10]觀察了芬太尼透皮貼劑治療鼻咽癌ROM疼痛的療效，用藥后疼痛緩解率100%，相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率較低，主要為便秘（5.2%）、惡心嘔吐（10.3%）、頭暈（5.1%），無尿潴留及呼吸抑制者。寧忠華等[11]的研究結(jié)果顯示，與NSAID或弱阿片類鎮(zhèn)痛藥相比，在疼痛早期使用芬太尼透皮貼劑治療ROM疼痛的療效更顯著，芬太尼組黏膜疼痛緩解率為91.1%，對照組（NSAID或弱阿片類）黏膜疼痛緩解率為44.1%。

國外一項臨床研究結(jié)果顯示，預(yù)防性使用芬太尼鼻腔噴霧劑（FPNS）（如用餐前等）對頭頸部腫瘤患者在放射治療或放射化學(xué)治療期間的爆發(fā)性ROM疼痛有快速且有效的緩解作用，未預(yù)防性使用FPNS組黏膜炎爆發(fā)性疼痛發(fā)作的平均NRS評分為（5.73±1.54）分，經(jīng)FPNS處理后平均NRS評分下降至（2.25±2.45）分，94.9%的患者對FPNS療效的快速性感到滿意或非常滿意[12]。

3.羥考酮

羥考酮是半合成的純阿片受體激動藥，其藥理作用及作用機(jī)制與嗎啡相似。口服吸收迅速（1 h

達(dá)最大效應(yīng)），生物利用度高（60% ～ 87%），效價為嗎啡的1.5 ～ 2倍。鹽酸羥考酮緩釋片特點是起效迅速，其中38%的有效藥量為即釋，可在1 h

內(nèi)起效;余下62%的藥量持續(xù)緩慢地釋放，從而起到持續(xù)鎮(zhèn)痛效果。張露等[13]針對鼻咽癌放射化學(xué)治療患者發(fā)生急性ROM的情況，在對照組常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，應(yīng)用鹽酸羥考酮緩釋片替代NSAID進(jìn)行療效對比。研究結(jié)果顯示，使用鹽酸羥考酮緩釋片的實驗組鎮(zhèn)痛總有效率為88.68%，明顯高于對照組的15.09%（P < 0.05），且治療前后體質(zhì)量變化低于對照組（P < 0.05）。應(yīng)用羥考酮緩釋片期間僅15.09%的患者出現(xiàn)便秘，5.66%的患者有輕度的惡心頭暈，不良反應(yīng)少可耐受。因此研究者認(rèn)為，對鼻咽癌放射化學(xué)治療患者應(yīng)用鹽酸羥考酮緩釋片的鎮(zhèn)痛效果顯著，其藥物不良反應(yīng)少，可改善患者生活質(zhì)量及治療依從性。余意等[14]的臨床研究對66 例ROM疼痛患者，予以羥考酮緩釋片和芬太尼透皮貼鎮(zhèn)痛治療，在放射治療的第3 ～ 4周，兩種藥物的療效相當(dāng);在第5 ～ 7周，羥考酮組的鎮(zhèn)痛效果略優(yōu)于芬太尼組，第7周視覺模擬評分法（VAS）評分分別是

（3.59±0.28）分和（4.42±0.33）分，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。羥考酮組的整體生活質(zhì)量亦略高于芬太尼組，但不良反應(yīng)發(fā)生率高于芬太尼組。此外，國內(nèi)的一項臨床研究結(jié)果顯示，對于鼻咽癌ROM疼痛患者，在中度疼痛早期給予低劑量羥考酮控釋片治療，有助于減少總劑量，且療效更顯著[7]。

4. 美沙酮

美沙酮為人工合成的阿片受體激動藥，主要作用于μ-阿片受體?？诜樟己?，生物利用度高（80%），30 min起效，作用持續(xù)時間長（24 ～ 36 h），鎮(zhèn)痛效力與嗎啡相當(dāng)。Haumann等[15]臨床研究結(jié)果指出，使用美沙酮和芬太尼治療ROM疼痛均有滿意的鎮(zhèn)痛效果和良好的耐受性。在5周內(nèi)，2組的療效相當(dāng)，在第3周時，美沙酮組NRS評分明顯低于芬太尼組。美沙酮組在第3周和第5周時阿片類物質(zhì)升級指數(shù)較低（1.44 vs. 1.99，P = 0.004;1.50 vs. 2.32，P = 0.013）。美沙酮組和芬太尼組的常見的不良反應(yīng)是口干癥狀，發(fā)生率分別為64%和81%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義;2組因不良反應(yīng)停藥的患者分別有5例和2例，差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義。

5.布托啡諾

布托啡諾為合成的阿片受體激動-拮抗藥，主要通過激動κ受體、部分δ受體而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用，對μ受體有弱拮抗作用。鎮(zhèn)痛效力為嗎啡的3.5 ～ 7倍?？诜樟己?，但首過效應(yīng)明顯，生物利用度僅為5% ～ 17%。國內(nèi)的一項臨床試驗研究結(jié)果顯示，酒石酸布托非諾鼻噴劑對ROM疼痛具有較好的鎮(zhèn)痛療效，中度以上的疼痛緩解率為 96.67%，所有患者均未因嚴(yán)重的不良反應(yīng)而停藥，不良反應(yīng)發(fā)生率低且程度輕，主要包括嗜睡、頭昏、胃腸道反應(yīng)，發(fā)生率分別為40.00%、28.33%和18.33%[16]。

6.丁丙諾啡

丁丙諾啡為μ、κ阿片受體激動劑和δ阿片受體拮抗劑。與μ、κ受體親和力強(qiáng)，鎮(zhèn)痛效價為嗎啡的30倍。起效慢，作用持續(xù)時間長（6 ～ 8 h）?？诜酗@著的首過效應(yīng)，肌內(nèi)注射吸收好。Hua等[7]的研究結(jié)果表明，丁丙諾啡透皮貼劑對ROM疼痛的治療有較滿意的療效和良好的耐受性。對45例VAS評分> 30分的患者，予以丁丙諾啡透皮貼劑治療，給藥后第2周所有患者的疼痛評分均下降，從治療后第3周至研究結(jié)束，所有接受丁丙諾啡治療的患者VAS評分均< 30分，無相關(guān)的皮膚反應(yīng)（皮炎、皮膚干燥等）以及其他不良事件。

四、不良反應(yīng)與潛在作用

阿片類藥物的常見不良反應(yīng)包括惡心嘔吐、呼吸抑制、嗜睡、尿潴留、便秘、中樞神經(jīng)中毒性反應(yīng)、耐藥性和成癮性等。有學(xué)者提出，對于外周炎癥性疼痛，局部使用阿片類藥物可以避免中樞或全身給藥的不良反應(yīng)[17]。同時，國外一項研究結(jié)果顯示，0.2%的MO能顯著緩解ROM疼痛;不良反應(yīng)少且程度輕，包括口腔燒灼感、瘙癢等[6]。

關(guān)于阿片類藥物的潛在作用亦值得我們關(guān)注，這有可能成為用藥選擇的考量因素之一。Cao等[18]發(fā)現(xiàn)，低劑量嗎啡可抑制順鉑誘導(dǎo)的鼻咽癌細(xì)胞（CNE-2細(xì)胞）的凋亡，進(jìn)而在一定程度上降低順鉑的化學(xué)治療效果。此外，另一項研究結(jié)果顯示，芬太尼通過抑制Src通路的活化，抑制鼻咽癌細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移，對患者的生存獲益有潛在性的幫助[19]。

五、結(jié)語與展望

鼻咽癌患者的口腔疼痛包含了黏膜放射性損傷后的炎癥性疼痛和神經(jīng)性疼痛成分，所以在臨床上常基于WHO癌癥三階梯止痛治療方案，予以阿片類藥物治療。在不同阿片類藥物的療效對比方面，余意等[14]研究結(jié)果表明，羥考酮緩釋片和芬太尼透皮貼劑的療效相當(dāng);但在患者的不良反應(yīng)發(fā)生率方面，芬太尼組略優(yōu)于羥考酮組。在不同給藥時間的療效對比方面，國內(nèi)一項研究結(jié)果顯示，與在重度疼痛相比，在中度疼痛早期使用低劑量羥考酮控釋片的療效更顯著，并有助于減少總劑量和提高安全性[7]。在局部用藥的研究方面，多集中于對MO的臨床研究，而少見有關(guān)于其他阿片類藥物的局部用藥的研究結(jié)果報道。

雖然目前關(guān)于阿片類藥物治療ROM疼痛的研究結(jié)果常見有報道，但多集中于全身用藥的研究，相對地缺乏對局部用藥的有效性和安全性的研究。同時，局部用藥具有不良反應(yīng)發(fā)生率低、程度輕等優(yōu)點，更有助于患者的生存獲益。因此，更多的關(guān)于局部用藥方案的研究和開發(fā)值得期待。

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（收稿日期：2020-04-10）

（本文編輯：楊江瑜）