李寶巖 汪余 劉凱泓 劉國華 金榮華

摘 ?要： 近年來，氯代芳烴的偶聯(lián)反應(yīng)在天然產(chǎn)物、生物活性物質(zhì)、醫(yī)藥、殺菌劑等中間體的合成中得到了廣泛使用，這為它們的工業(yè)化生產(chǎn)提供了可能.簡述了氯代芳烴的Suzuki偶聯(lián)、Heck偶聯(lián)和Sonogashira偶聯(lián)反應(yīng)在工業(yè)化中間體合成中的幾個(gè)應(yīng)用實(shí)例.

關(guān)鍵詞： 氯代芳烴; Suzuki偶聯(lián); Heck偶聯(lián); Sonogashira偶聯(lián); 工業(yè)化中間體

中圖分類號： TQ 32.41 ? ?文獻(xiàn)標(biāo)志碼： A ? ?文章編號： 1000-5137（2020）04-0433-10

Abstract： Recently，the coupling reactions of aryl chlorides have been widely used in the syntheses of intermediates for natural products，bioactive substances，pharmaceuticals，fungicides etc.，which provides the possibility for their industrial production.This review summarizes some synthetic applications of coupling reactions with aryl chlorides，such as Suzuki coupling，Heck coupling，Sonogashira coupling reactions reported in the literatures.

Key words： aryl chloride; Suzuki coupling; Heck coupling; Sonogashira coupling; industrial intermediate

0 ?引 ?言

近年來，鹵代芳烴或者烯烴與親核性碳原子或者雜原子之間的催化偶聯(lián)反應(yīng)，是有機(jī)化學(xué)研究中的重要成就，并為社會帶來了顯著的經(jīng)濟(jì)效益[1-2]，如圖1所示.

對于鹵代芳烴，大多使用溴代和碘代化合物，很少用氯代芳烴化合物.這是因?yàn)槁却紵N的反應(yīng)活性比相應(yīng)的溴代和碘代芳烴低很多 （C-Cl，C-Br，C-I鍵能分別是402，339，272 kJ·mol-1），在相同的條件下反應(yīng)不容易進(jìn)行，收率比較低.但是氯代芳烴在工業(yè)上廉價(jià)易得，因此研究氯代芳烴的偶聯(lián)反應(yīng)具有非常重要的現(xiàn)實(shí)意義.

鹵代芳烴的鈀（Pd）催化偶聯(lián)反應(yīng)具有化學(xué)反應(yīng)活性較好、區(qū)域選擇性較高，以及反應(yīng)條件溫和等優(yōu)點(diǎn)[3-6].一些條件極為苛刻并難以實(shí)現(xiàn)的有機(jī)化學(xué)反應(yīng)，因有過渡金屬絡(luò)合物的參與而變得極其容易進(jìn)行，所以過渡金屬催化的偶聯(lián)反應(yīng)在有機(jī)合成中的應(yīng)用越來越受到人們的重視，并廣泛應(yīng)用于工業(yè)規(guī)模的合成中.其中Suzuki，Heck，Sonogashira偶聯(lián)反應(yīng)被認(rèn)為是工業(yè)有機(jī)合成中最重要的反應(yīng)[7-8].許多鈀-膦配合物中的配體具有以下缺點(diǎn)：對空氣和水較敏感;配體需要多步反應(yīng)來合成;使用多種添加劑和有毒有害溶劑;產(chǎn)物和催化劑分離、回收和再利用困難;需要使用貴金屬Pd作為催化劑活性組分等[9-12].因此，在Pd催化的氯代芳烴偶聯(lián)反應(yīng)中，開發(fā)高性能催化劑，進(jìn)行可持續(xù)和環(huán)境友好的反應(yīng)是目前面臨的最大挑戰(zhàn)[13].

氯代芳烴的Suzuki，Heck，Sonogashira偶聯(lián)反應(yīng)是一類經(jīng)典的形成碳碳（C-C）鍵的反應(yīng)，近年來，通過多方面的探索與研究，已經(jīng)取得了一些重要進(jìn)展，其中主要包括了反應(yīng)的進(jìn)一步優(yōu)化、聯(lián)串化、綠色化以及非催化等[14]，這些進(jìn)展對于許多實(shí)驗(yàn)室乃至工業(yè)合成有著重要的科學(xué)和經(jīng)濟(jì)價(jià)值.本文作者主要綜述了氯代芳烴的Suzuki，Heck，Sonogashira偶聯(lián)反應(yīng)在工業(yè)化中間體合成中的一些應(yīng)用研究.

1 ?氯代芳烴的Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)在工業(yè)化中間體合成中的應(yīng)用

1979年MIYAURA等[15]報(bào)道了在Pd催化劑條件下鹵代芳烴與苯硼酸的合成反應(yīng).Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)通常是指鹵代芳烴與有機(jī)硼試劑進(jìn)行的交叉偶聯(lián)，芳烴上的取代基通常是鹵素，也可以是三氟甲基磺酸基、甲基磺酸基等，有機(jī)硼試劑的優(yōu)點(diǎn)是無毒，對空氣穩(wěn)定而且易得，同時(shí)兼容反應(yīng)物上共存的多種官能團(tuán)，因此被廣泛應(yīng)用，反應(yīng)通式如圖2所示.

由于具有反應(yīng)條件溫和、官能團(tuán)容忍性好、產(chǎn)物收率高等特點(diǎn)，此反應(yīng)已成為工業(yè)化有機(jī)合成中不可缺少的一個(gè)手段[16].下面介紹氯代芳烴的Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)在工業(yè)化中間體合成中應(yīng)用的幾個(gè)例子.

1.1 p38促細(xì)胞分裂活性蛋白（MAP）激酶抑制劑的合成

CAI等[17-18]以5，7-二氯-1，6-二氮雜萘-2-酮1為原料，通過Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)與2，4-二氟苯基硼酸2合成p38 MAP激酶抑制劑3，如圖3所示.該反應(yīng)以三（二亞芐基丙酮）二鈀（0）-氯仿復(fù)合物（Pd2-（dba）3-CHCl3）和三甲氧基苯基磷（（2-MeO-Ph）3P）作為催化劑（其中，dba表示二亞芐基丙酮，Me代表甲基，Ph代表苯基），二甲基甲酰胺（DMF）作為溶劑，K3PO4作為堿，偶聯(lián)反應(yīng)產(chǎn)物p38 MAP激酶抑制劑3的收率可達(dá)92%.

1.2 抗菌霉素菲咯啉酮7中間體6的合成

菲咯啉酮7具有非常好的廣譜抗真菌活性，但沒有抗菌活性.ZHOU等[19]報(bào)道了菲咯啉酮7及其中間體6的合成，如圖4所示，用3-氯-2-硝基苯甲酸甲酯4與2，4-二甲氧基-6-羥甲基苯基硼酸5進(jìn)行Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)合成中間體6，該反應(yīng)用醋酸鈀（Pd（OAc）2）和2-雙環(huán)己基膦-2'，6'-二甲氧基聯(lián)苯（SPhos）作為催化劑，K3PO4作為堿，甲苯（PhMe）作為溶劑，回流，得產(chǎn)物6，收率為83%.中間體6再經(jīng)3步反應(yīng)可合成抗菌霉素菲咯啉酮7.

1.3 神經(jīng)遞質(zhì)GABAAα2/310的合成

神經(jīng)遞質(zhì)GABAAα2/310是GABA家族中的一類化合物，它具有鎮(zhèn)靜神經(jīng)、抗焦慮作用.JENSEN等[20]報(bào)道了GABAAα2/310的合成，如圖5所示，以2-[3-（3-氯-4-氟-苯基）-咪唑[1，2-a]嘧啶-7-基]-丙-2-醇8為原料，通過與3-吡啶硼酸9進(jìn)行Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)來合成神經(jīng)遞質(zhì)GABAAα2/310.該反應(yīng)用雙（二亞芐基丙酮）鈀（Pd（dba）2）和三叔丁基膦（t-Bu3P）作為催化劑，K3PO4作為堿，1，4-二氧環(huán)己烷（dioxane）/H2O作為溶劑，80 ℃反應(yīng)16 h，生成產(chǎn)物GABAAα2/310，收率為96%.

1.4 NK1受體拮抗劑藥效團(tuán)中間體2-苯基-3-氨基吡啶14的合成

2-苯基-3-氨基吡啶14是合成3-氨基-2-苯基哌啶類NK1受體拮抗劑藥效團(tuán)的關(guān)鍵中間體，CARON等[21]報(bào)道了2-苯基-3-氨基吡啶14的合成方法，如圖6所示，以2-氯-3-氨基吡啶化合物11為原料，首先用苯甲醛進(jìn)行氨基保護(hù)生成烯胺化合物，再通過與苯硼酸12進(jìn)行Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)生成中間體13，該Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)用雙三苯基磷二氯化鈀（Pd（PPh3）2Cl2）作為催化劑，Na2CO3作為堿（aq表示水溶液），PhMe作為溶劑，85 ℃反應(yīng)6.5 h，生成化合物13，收率為90%，化合物13經(jīng)水解生成2-苯基-3-氨基吡啶14.

2 ?氯代芳烴的Heck偶聯(lián)反應(yīng)在工業(yè)化中間體合成中的應(yīng)用

Heck偶聯(lián)反應(yīng)是指鹵代芳烴、苯甲酰氯或芳基重氮鹽等與乙烯基化合物的C-C偶聯(lián)反應(yīng)，是合成C-C鍵的有效方法之一，反應(yīng)通式如圖7所示.自MIZOROKI等[22]和HECK等[23-24]各自獨(dú)立地發(fā)現(xiàn)了Heck偶聯(lián)反應(yīng)以來，此反應(yīng)逐漸引起了人們的關(guān)注，并在肉桂酸酯類衍生物、某些醫(yī)藥中間體的合成中有著廣泛的應(yīng)用.近年來人們利用Heck偶聯(lián)反應(yīng)合成了很多復(fù)雜化合物[25-26]，也有不少學(xué)者通過這種方法合成高分子化合物[27-28]，使它得到了更加廣泛的應(yīng)用.

Pd催化的Heck偶聯(lián)反應(yīng)是氯代芳烴偶聯(lián)反應(yīng)中形成C-C鍵的一種重要的方法[29].在過去的40年中已經(jīng)逐漸發(fā)展成為工業(yè)領(lǐng)域內(nèi)一種應(yīng)用廣泛的有機(jī)合成方法，與其他的偶聯(lián)反應(yīng)相比，Heck偶聯(lián)反應(yīng)具有較強(qiáng)的區(qū)域選擇性和立體專一性[30-32]，下面主要介紹幾個(gè)氯代芳烴的Heck偶聯(lián)反應(yīng)在工業(yè)化中間體合成中的例子.

2.1 天然產(chǎn)物白藜蘆醇中間體18的合成

白藜蘆醇19是一種植物抗毒素，可在葡萄葉及葡萄皮中合成，是葡萄酒和葡萄汁中的生物活性成分，具有抗氧化、抗炎、抗癌及心血管保護(hù)等作用.ANDRUS等[33]報(bào)道了白藜蘆醇中間體18的合成，以3，5-二乙酰氧基苯甲酰氯15為原料，與4-乙酰氧基苯乙烯16進(jìn)行Heck偶聯(lián)反應(yīng)，合成白藜蘆醇中間體18，如圖8所示.Heck偶聯(lián)反應(yīng)用Pd（OAc）2作為催化劑，以化合物17作為卡賓試劑，N-乙基嗎啉（NEM）和1，4-二甲苯為溶劑，120 ℃反應(yīng)3.5 h，生成白藜蘆醇中間體18，收率為73%.白藜蘆醇中間體18再經(jīng)NaOH/THF水解得到天然產(chǎn)物白藜蘆醇19，收率為88%.

2.2 前列腺素Beraprost中間體23的合成

前列腺素Beraprost是一類口服活性抗血栓和臨床抗血小板的前列腺素藥，它既是一種有效的血管擴(kuò)張劑，又是一種血小板凝聚抑制劑.中間體23是合成Beraprost的關(guān)鍵中間體，HIGUCHI等[34]報(bào)道了前列腺素Beraprost關(guān)鍵中間體23的合成.首先用芐氯衍生物20和烯丙酸甲酯21的Heck偶聯(lián)反應(yīng)，合成Beraprost重要中間體22，如圖9所示.反應(yīng)用Pd（OAc）2作為催化劑，（n-C12H25）3N作為堿，反應(yīng)5 h后，以94%的收率生成Beraprost中間體22，再在甲醇中用5%（質(zhì)量分?jǐn)?shù)）Pd/C催化劑進(jìn)行催化氫化還原反應(yīng)生成Beraprost關(guān)鍵中間體23，收率為96%.

2.3 血小板衍生生長因子受體（PDGFR）激酶中間體26的合成

PDGFR為血小板衍生生長因子蛋白質(zhì)家族的受體，位于細(xì)胞膜表面，屬于酪胺酸激酶受體的一種，它在調(diào)控細(xì)胞增殖、分化、生長、發(fā)育上扮演著相當(dāng)重要的角色.如果調(diào)控不正常，可能會引發(fā)癌癥等多種疾病.HICKEN等[35]報(bào)道了PDGFR激酶關(guān)鍵中間體26和各種PDGFR激酶的合成，測試了它們的生理活性和毒性.首先用咪唑吡啶衍生物24為原料，通過與2-氯-8-芐氧基喹啉25進(jìn)行Heck偶聯(lián)反應(yīng)，合成關(guān)鍵中間體26，再經(jīng)過多步反應(yīng)合成PDGFR激酶之一的產(chǎn)物27，如圖10所示.中間體26的合成采用Pd（PPh3）4和Pd（OAc）2作為催化劑，K2CO3作為堿，1，4-二氧環(huán)己烷/H2O作為溶劑，再在Pd（OH）2/C，MeOH，HCO2NH4回流條件下獲得PDGFR激酶關(guān)鍵中間體26，2步的總收率為83%.

3 ?氯代芳烴的Sonogashira偶聯(lián)反應(yīng)在工業(yè)化中間體合成中的應(yīng)用

1975年，SONOGASHIRA等[36]報(bào)道了對稱性取代炔的制備方法.反應(yīng)在溫和條件下和乙炔氣體中進(jìn)行，用催化量的Pd （PPh3）Cl2和CuI使乙炔和芳基碘或乙烯溴反應(yīng).同年，CASSAR[37]和DIECK等[38]兩個(gè)研究組各自獨(dú)立地展開了相似的Pd催化反應(yīng)，但如果不用輔助催化劑，反應(yīng)條件要求較高，難以達(dá)到目標(biāo).用Pd-Cu催化使末端炔烴與芳基鹵代物及乙烯基鹵代物作用得到烯烴或炔烴的方法稱為Sonogashira交叉偶聯(lián)反應(yīng)，反應(yīng)通式如圖11所示.

Sonogashira偶聯(lián)反應(yīng)經(jīng)過40多年的發(fā)展，已經(jīng)逐漸為人們所熟悉，而且也成為了一個(gè)重要的人名反應(yīng).目前，Sonogashira偶聯(lián)反應(yīng)在取代炔烴以及大共軛炔烴的合成中得到了廣泛的應(yīng)用，已經(jīng)在許多天然化合物、農(nóng)藥、醫(yī)藥、新興材料等的合成中起著重要的作用[39].下面介紹的幾個(gè)例子都是以氯代芳烴為反應(yīng)原料通過Sonogashira偶聯(lián)反應(yīng)合成可能有工業(yè)化前景的中間體及其產(chǎn)物.

3.1 TRPV1受體拮抗劑中間體31的合成

TRPV1受體拮抗劑是一類配體門控非選擇性陽離子信道，這一信道存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)及末梢神經(jīng)系統(tǒng)上，并且對痛覺進(jìn)行傳遞和調(diào)節(jié)，以及集成各種疼痛信息.YU等[40]報(bào)道了TRPV1受體拮抗劑32中間體31的合成，如圖12所示，首先用2-氯-4-三氟甲基苯腈28為原料，通過與3，3-二甲基-1-丁炔29進(jìn)行Sonogashira偶聯(lián)反應(yīng)合成關(guān)鍵中間體31，反應(yīng)采用Pd2（dba）3作為催化劑，碘化亞銅（CuI）為助催化劑，把2-二環(huán)己膦基-2'-（N，N-二甲胺）-聯(lián)苯（C26H36NP）30溶解于三乙胺（Et3N）中，65 ℃反應(yīng)，中間體31收率大于95%，再經(jīng)過多步反應(yīng)合成TRPV1受體拮抗劑32.

3.2 天然生物堿Mappicine中間體35的合成

天然生物堿Mappicine36是喜樹堿家族中的一個(gè)，具有優(yōu)良的抗癌活性，尤其對消化道腫瘤、白血病、膀胱癌等活性更強(qiáng)，從而引起了人們的廣泛關(guān)注.TOYOTA等[41]采用2-氯-3-羥甲基喹啉33為原料，通過與三甲基硅基乙炔34進(jìn)行Sonogashira偶聯(lián)反應(yīng)來合成重要的中間體35，如圖13所示.該反應(yīng)采用Pd（PPh3）2Cl2作為催化劑，CuI為助催化劑，Et3N作為堿，DMF作為溶劑，室溫反應(yīng)1 h，獲得了中間體化合物35，收率達(dá)98%，化合物35再經(jīng)過幾步反應(yīng)就可獲得天然生物堿Mappicine36.

3.3 肌纖維蛋白類似物中間體39的合成

肌纖維蛋白類似物40是一類具有抗有絲分裂的，抑制細(xì)胞生長的活性物質(zhì).HOCEK等[42]采用2，6-二氯-9-異丙基嘌呤37為原料，通過與（4-甲氧基苯基）乙炔38進(jìn)行Sonogashira偶聯(lián)反應(yīng)來合成中間體39.該反應(yīng)采用Pd（PPh3）4作為催化劑，CuI為助催化劑，Et3N作為堿，DMF作為溶劑，所得化合物39的收率為39%，再經(jīng)過Pd/C催化加氫就可以獲得肌纖維蛋白類似物40，如圖14所示.

3.4 高不飽和吡喃酮衍生物中間體42的合成

高不飽和吡喃酮衍生物43是擔(dān)子菌類的代謝物，它具有很好的抗菌、抗真菌、抗腫瘤活性.BIAGETTI等[43]采用6-氯-2（2H）-吡喃酮41為原料，通過與三甲基硅基乙炔34進(jìn)行Sonogashira偶聯(lián)反應(yīng)來合成重要的中間體42，如圖15所示.該反應(yīng)采用Pd（PPh3）4作為催化劑，CuI為助催化劑，Et3N作為堿，苯作為溶劑，室溫反應(yīng)，獲得了中間體42，收率達(dá)85%，中間體42再經(jīng)過多步反應(yīng)就可獲得高不飽和吡喃酮衍生物43[44].

3.5 熒光探針化合物46的合成

熒光探針化合物46是具有共軛供體—受體—供體的二氮雜萘的熒光探針分子，具有對Hg2+優(yōu)良的檢測性能，化合物46與Hg2+作用會發(fā)生熒光顏色變化，可以用來檢測單糖化合物.HUANG等[45]用炔基苯胺化合物44與2，7-二氯-1，8-二氮雜萘化合物45進(jìn)行Sonogashira偶聯(lián)反應(yīng)來合成熒光探針化合物46，如圖16所示.該反應(yīng)采用Pd（PPh3）2Cl2作為催化劑，CuI為助催化劑，Et3N作為堿，DMF作為溶劑，80 ℃反應(yīng)18 h，得到熒光探針化合物46，收率達(dá)77%.

4 ?展 ?望

氯代芳烴的Suzuki，Heck，Sonogashira偶聯(lián)反應(yīng)在工業(yè)合成中已有廣泛的應(yīng)用.雖然這些偶聯(lián)具有反應(yīng)條件溫和、選擇性良好、環(huán)境友好等優(yōu)點(diǎn)，但是氯代芳烴的反應(yīng)活性差，它的偶聯(lián)反應(yīng)的研究還有很長道路要走.將來希望能夠：1） 制備出負(fù)載型的Pd非均相催化劑，使催化劑在偶聯(lián)反應(yīng)中能重復(fù)使用，延長催化劑的壽命;2） 開發(fā)出更多高效的催化劑和廉價(jià)的金屬催化劑，降低催化劑的成本;3） 利用這些偶聯(lián)反應(yīng)合成更多有用的天然有機(jī)化合物和藥物等，為創(chuàng)造更高的社會經(jīng)濟(jì)效益和人類的健康作出更多貢獻(xiàn).

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（責(zé)任編輯：郁 ?慧，包震宇）