血清癌胚抗原和抗核抗體在多發(fā)性肌炎/皮肌炎患者合并間質(zhì)性肺病的診斷和病情評(píng)估中的應(yīng)用價(jià)值

莊 莉 殷松樓

(徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，江蘇省徐州市 221000，電子郵箱：2317747149@qq.com)

間質(zhì)性肺病(interstitial lung disease，ILD)是多發(fā)性肌炎/皮肌炎(polymyositis/dermatomyositis，PM/DM)的嚴(yán)重并發(fā)癥，可先于PM/DM皮膚損害出現(xiàn)或在發(fā)病早期出現(xiàn)，高達(dá)65%的PM/DM患者可能發(fā)生ILD[1]，病死率高達(dá)50%[2]。因此，ILD的早期診斷對(duì)提高治療效果及改善預(yù)后十分關(guān)鍵。臨床上需依靠臨床表現(xiàn)、影像學(xué)特征、病理學(xué)特征對(duì)ILD進(jìn)行綜合診斷。肺活檢是診斷ILD的金標(biāo)準(zhǔn)，但由于具有有創(chuàng)性，難以作為常規(guī)檢查手段，且其有可能增加感染死亡風(fēng)險(xiǎn)，誘發(fā)ILD病情加重[3-4]。肺部高分辨CT(high-resolution computed tomography，HRCT)具有放射性，費(fèi)用高，不宜反復(fù)多次檢查，且ILD與肺部感染的HRCT征象有時(shí)難以鑒別。因此，尋找簡(jiǎn)單易行的血清標(biāo)志物對(duì)早期篩查PM/DM并發(fā)ILD具有重要意義?？购丝贵w在PM/DM患者血清中出現(xiàn)的時(shí)間較早，但其與 PM/DM患者繼發(fā)肺間質(zhì)病變的關(guān)系尚不明確。研究顯示，結(jié)締組織疾病相關(guān)ILD患者血清癌胚抗原和糖類抗原19-9水平升高，兩者可作為評(píng)估該病病情嚴(yán)重程度的生物標(biāo)志物[5]。故本研究探討血清癌胚抗原和抗核抗體水平在PM/DM并發(fā)ILD的診斷和病情評(píng)估中的應(yīng)用價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2012年1月至2018年5月在我院風(fēng)濕免疫科住院的108例初診初治PM/DM患者，均符合PM/DM診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)存在與癌胚抗原、糖類抗原125和糖類抗原19-9升高相關(guān)的惡性或良性病史，如結(jié)腸癌、胰腺炎、膽囊炎、潰瘍性結(jié)腸炎等；(2)合并其他肺病，如肺部感染、慢性阻塞性肺病、肺栓塞及其他可能影響肺功能的疾病等;(3)合并其他結(jié)締組織病者，如系統(tǒng)性硬化癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等;(4)存在嚴(yán)重肝、腎、心功能不全者;(5)有惡性腫瘤家族史者。根據(jù)有無(wú)ILD將患者分為PM/DM組50例和PM/DM-ILD組58例。ILD的診斷參照2002年歐洲呼吸病學(xué)會(huì)和美國(guó)胸科學(xué)會(huì)制定的特發(fā)性間質(zhì)性肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]。所有研究對(duì)象均簽署知情同意書,本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過(guò)。

1.2 檢查方法

1.2.1 血清學(xué)指標(biāo)：采集所有患者晨起空腹外周靜脈血3 mL，以3 000 r/min離心10 min后獲得血清。采用電化學(xué)發(fā)光免疫法檢測(cè)血清癌胚抗原、糖類抗原125和糖類抗原19-9水平，試劑購(gòu)自德國(guó)羅氏診斷公司；采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)抗核抗體水平，試劑購(gòu)自美國(guó)Inova公司；采用魏氏法檢測(cè)血沉；采用免疫比濁法檢測(cè)C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)，試劑購(gòu)自美國(guó)Beckman Coulter公司。

1.2.2 HRCT：使用Brilliance iCT256層螺旋極速CT(荷蘭飛利浦公司)行肺HRCT檢查，取主動(dòng)脈弓上緣、隆突、膈肌上1 cm水平層面，分別計(jì)算3個(gè)層面肺部纖維化占相應(yīng)肺野面積的百分比，評(píng)分相加即為HRCT評(píng)分。0分為無(wú)纖維化，1分為纖維化占1%～25%，2分為纖維化占26%～50%，3分為纖維化占51%～75%，4分為纖維化>75%[8]。由兩位副主任醫(yī)師以上職稱放射科醫(yī)師共同評(píng)分，取平均值。

1.2.3 肺功能：肺部HRCT評(píng)分>0分的患者統(tǒng)一使用耶格公司組合式肺功能儀進(jìn)行肺功能檢查，主要檢測(cè)肺一氧化碳彌散率，一氧化碳彌散率<70%視為彌散功能降低。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以(x±s)表示，兩組間比較采用兩樣本t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以[M(P25，P75)]表示，比較采用Mann-Whitneyu檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)或百分比表示，比較采用χ2檢驗(yàn)；采用受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線分析癌胚抗原和抗核抗體對(duì)ILD的診斷價(jià)值；采用二元Logistic回歸分析評(píng)估PM/DM患者并發(fā)ILD的危險(xiǎn)因素；指標(biāo)間的相關(guān)性采用Spearman相關(guān)分析。以P<0.05為差異統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者各指標(biāo)的比較 PM/DM-ILD組的年齡大于PM/DM組，血清癌胚抗原和抗核抗體水平、HRCT評(píng)分高于PM/DM組(均P<0.05)，而兩組的性別、糖類抗原125、糖類抗原19-9、血沉和CRP水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，見(jiàn)表1。PM/DM組中無(wú)患者行肺功能檢查，而PM/DM-ILD組所有患者均行肺功能檢查，一氧化碳彌散率為(72.01±12.15)%。

表1 兩組患者一般資料、血清學(xué)指標(biāo)、HRCT評(píng)分的比較

組別n抗核抗體[M(P25,P75),units]血沉[M(P25,P75),mm/h]CRP[M(P25,P75),mg/L]HRCT評(píng)分[M(P25,P75),分]PM/DM組507.73(1.60,22.26)19.50(14.00,32.00)4.50(2.52,8.34)0.00(0.00,0.00)PM/DM-ILD組5856.73(11.83,135.10)31.00(14.00,50.00)4.39(2.10,10.40)4.50(3.00,6.00) χ2/t/u值-5.139-1.846-0.169-9.436P值<0.001 0.065 0.865<0.001

2.2 PM/DM患者發(fā)生ILD的危險(xiǎn)因素 將年齡、血清癌胚抗原和抗核抗體水平作為自變量(均為連續(xù)變量)，以PM/DM患者是否發(fā)生ILD作為因變量(否=0，是=1)，進(jìn)行二元Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，年齡增加、血清癌胚抗原及抗核抗體水平升高均是PM/DM患者發(fā)生ILD的危險(xiǎn)因素(均P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 PM/DM患者發(fā)生ILD影響因素的二元Logistic回歸分析

2.3 癌胚抗原、抗核抗體及聯(lián)合檢測(cè)診斷PM/DM患者合并ILD的價(jià)值 癌胚抗原、抗核抗體及兩者聯(lián)合檢測(cè)對(duì)PM/DM-ILD均有一定的診斷價(jià)值，聯(lián)合檢測(cè)的曲線下面積大于癌胚抗原(z=2.848,P=0.004)，但與抗核抗體的曲線下面積比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(z=1.812,P=0.070)，癌胚抗原與抗核抗體的曲線下面積差異也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(z=0.711,P=0.477)。見(jiàn)圖1、表3。

圖1 癌胚抗原、抗核抗體及聯(lián)合檢測(cè)診斷PM/DM并發(fā)ILD的ROC曲線

表3 癌胚抗原、抗核抗體及聯(lián)合檢測(cè)對(duì)PM/DM并發(fā)ILD診斷價(jià)值

2.4 PM/DM-ILD組患者血清癌胚抗原和抗核抗體水平與HRCT評(píng)分、一氧化碳彌散率的相關(guān)性 PM/DM-ILD組的血清癌胚抗原水平與HRCT評(píng)分呈正相關(guān)(rs=0.404，P=0.002)，與一氧化碳彌散率呈負(fù)相關(guān)(rs=-0.450，P<0.001)；血清抗核抗體水平與HRCT評(píng)分呈正相關(guān)(rs=0.581，P<0.001)，與一氧化碳彌散率呈負(fù)相關(guān)(rs=-0.657，P<0.001)。

3 討 論

癌胚抗原是一種具有人類胚胎抗原特性的酸性糖蛋白，存在于由內(nèi)胚層細(xì)胞分化而來(lái)的癌癥細(xì)胞表面，是細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)蛋白，可作為早期診斷結(jié)腸癌和直腸癌的特異性標(biāo)志物，在乳腺癌、肺癌及其他惡性腫瘤患者血清中也有升高[9]。研究表明，特發(fā)性肺纖維化患者的肺組織可以表達(dá)癌胚抗原[10-11]。癌胚抗原定位于蜂窩狀細(xì)支氣管的化生上皮，免疫組化染色呈強(qiáng)染色；約50%的特發(fā)性肺纖維化患者血清中癌胚抗原水平升高，其水平與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)[12]。這些研究表明癌胚抗原與肺纖維化密切相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，血清癌胚抗原水平升高是PM/DM患者并發(fā)ILD的危險(xiǎn)因素(P<0.05)，提示癌胚抗原與PM/DM患者發(fā)生ILD密切相關(guān)；癌胚抗原診斷PM/DM患者并發(fā)ILD的ROC曲線下面積為0.746，靈敏度為70.70%，特異度為70.00%，提示檢測(cè)血清癌胚抗原水平有助于PM/DM患者合并ILD的早期篩查。此外，血清癌胚抗原水平與發(fā)生ILD的PM/DM患者的HRCT評(píng)分呈正相關(guān)(P<0.05)，與一氧化碳彌散率呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)，因此血清癌胚抗原水平或還可用于評(píng)估PM/DM并發(fā)ILD患者的病情嚴(yán)重程度。

抗核抗體是一類抗核抗原的異質(zhì)性自身抗體，與結(jié)締組織病的發(fā)病密切相關(guān)[13]，常用作系統(tǒng)性紅斑狼瘡或其他結(jié)締組織疾病的篩查工具。30%～80%的PM/DM患者抗核抗體呈陽(yáng)性[14]。N-乙酰半胱氨酸暴露與抗核抗體陽(yáng)性的尋常型間質(zhì)性肺炎患者的生存率有關(guān)，這可能與抗核抗體陽(yáng)性患者攜帶rs3750920基因型的比例略高有關(guān)[15]，但是目前關(guān)于抗核抗體與 PM/DM患者并發(fā)ILD 之間的關(guān)系尚不明確。本研究結(jié)果顯示，抗核抗體水平升高是PM/DM患者發(fā)生ILD的危險(xiǎn)因素(P<0.05)，血清抗核抗體水平診斷PM/DM并發(fā)ILD的曲線下面積為0.788，提示其亦與PM/DM患者并發(fā)ILD有關(guān)，且對(duì)于ILD的早期診斷有一定的價(jià)值。此外，血清抗核抗體水平與PM/DM-ILD組HRCT評(píng)分呈正相關(guān)(P<0.05)，與一氧化碳彌散率呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)，表明其可用于評(píng)估PM/DM合并ILD患者病情嚴(yán)重程度。

此外，聯(lián)合血清癌胚抗原和抗核抗體水平診斷PM/DM患者合并ILD的曲線下面積及特異度均高于血清癌胚抗原水平，靈敏度均高于任一單一指標(biāo)。提示兩者聯(lián)合檢測(cè)或可提高對(duì)PM/DM患者合并ILD的診斷效能。

綜上所述，血清癌胚抗原水平和抗核抗體水平升高是PM/DM患者發(fā)生ILD的危險(xiǎn)因素，兩者的檢測(cè)對(duì)診斷PM/DM患者并發(fā)ILD以及評(píng)估PM/DM-ILD患者的病情嚴(yán)重程度均有一定的價(jià)值，且兩者聯(lián)合檢測(cè)或更有助于診斷PM/DM患者并發(fā)ILD。本研究的不足之處：沒(méi)有納入結(jié)腸癌、直腸癌等其他惡性腫瘤患者，無(wú)法明確腫瘤標(biāo)志物在ILD與不同類型惡性腫瘤之間的水平差異，也未觀察研究對(duì)象的預(yù)后情況。今后可進(jìn)一步研究癌胚抗原和抗核抗體對(duì)PM/DM-ILD患者預(yù)后的影響。