基于國內(nèi)專利分析的中藥烏頭應(yīng)用與開發(fā)現(xiàn)狀及對策探討

孫麗瑞 馮丹萍 段寶忠

【摘 要】 中藥烏頭在我國用藥歷史悠久，具有抗炎、鎮(zhèn)痛、抗癌、強心、殺蟲等藥理活性。近年來，該類中藥被廣泛運用于醫(yī)藥領(lǐng)域、保健行業(yè)及農(nóng)業(yè)領(lǐng)域。文章主要以專利檢索以及分析系統(tǒng)為數(shù)據(jù)源，通過對中藥烏頭的專利申請時間、專利技術(shù)領(lǐng)域分布情況、專利發(fā)展趨勢等方面進行深入分析，結(jié)合目前中藥烏頭的資源現(xiàn)狀和當(dāng)前烏頭應(yīng)用情況分析，對中藥烏頭未來的發(fā)展方向及該類中藥的可持續(xù)發(fā)展做出闡述。結(jié)果表明，中藥烏頭產(chǎn)業(yè)的發(fā)展正處于快速上升期，尤其是在相關(guān)制劑領(lǐng)域仍具有較大的開發(fā)潛能，但野生烏頭藥材資源急劇減少，應(yīng)加強優(yōu)質(zhì)中藥烏頭藥材的栽培技術(shù)研究，實現(xiàn)中藥烏頭的可持續(xù)利用。

【關(guān)鍵詞】 烏頭; 專利分析; 應(yīng)用; 開發(fā)與對策

【中圖分類號】R282 ? 【文獻標(biāo)志碼】 A ? ?【文章編號】1007-8517（2020）13-0112-07

Abstract：Aconitum has a long history of drug use in China.It has anti-inflammatory， analgesic， anticancer， cardiotonic， insecticidal and other pharmacological activities.with high medicinal value. In recent years， this kind of traditional Chinese medicine has been widely used in the fields of medicine， health care and agriculture. This paper mainly uses patent search and analysis system as the data source， through the in-depth analysis of patent application time， patent technology distribution， patent development trend and other aspects of Aconitum， combined with the current situation of resources and application of Aconitum， the future development direction of Aconitum and the sustainable development of this kind of traditional Chinese medicine are described. The results show that the development of Aconitum industry is in a rapid rising period， especially in the field of related preparations， which still has great development potential， but the resources of wild Aconitum are sharply reduced. Therefore， we should strengthen the cultivation technology research of high-quality Aconitum and realize the sustainable utilization of Aconitum.

Keywords：Aconitum; Patent Analysis; Application; Development and Countermeasures

隨著我國相關(guān)政策對中藥材領(lǐng)域的支持，毛茛科（Ranunculaceae）烏頭屬（Aconitum L.）作為傳統(tǒng)藥材愈加受到關(guān)注。該藥材全球約有350種，我國約有167種，大多數(shù)分布于云南北部、四川西部和西藏東部的高山地帶，其中36種可供藥用[1]，具有鎮(zhèn)痛、抗炎、抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)、強心等藥理活性[2-3]。由此可見，我國烏頭屬資源豐富，具有開發(fā)價值。目前烏頭相關(guān)專利文獻就有10000余件，這些專利涉及到醫(yī)藥、保健、農(nóng)業(yè)等不同的領(lǐng)域。專利分析能較為直觀的反應(yīng)其應(yīng)用、可開發(fā)烏頭的新價值以及新的研究趨勢。因此，筆者主要通過檢索烏頭相關(guān)的專利文獻，對烏頭相關(guān)領(lǐng)域進行深入分析，結(jié)合烏頭資源的開發(fā)現(xiàn)狀和相關(guān)技術(shù)瓶頸問題進行深入分析，并提出策略及展望，為烏頭資源的可持續(xù)開發(fā)提供參考。其生藥學(xué)圖片如圖1所示。

1 數(shù)據(jù)來源與分析方法

本研究選用專利檢索及分析系統(tǒng)（http：//pss-system.cnipa.gov.cn/sipopublicsearch/portal/uilogin-forwardLogin.shtml）作為數(shù)據(jù)來源，截止至2019年12月18日，檢索式為摘要=“草烏 or 川烏 or 烏頭”。在專利篩選過程中，凡是摘要中含有草烏、川烏、烏頭及具體烏頭藥材的專利均予以采用。檢索結(jié)果顯示1988年至2019年烏頭的專利文獻中，檢索結(jié)果共計10692篇，除去涉及“烏頭堿、烏頭酸、草烏甲素、高烏甲素、沙烏頭豬、烏頭魚”等非烏頭藥材專利文獻后，得到有效專利文獻8131件，其中發(fā)明申請的專利位居首位，共有8079件，實用新型專利僅有52件，外觀設(shè)計專利為0件。由此可見，烏頭在實際應(yīng)用方面具有較大開發(fā)潛能?；诖耍狙芯恐饕獙躅^的發(fā)明申請專利進行分析。

2 基于烏頭專利分布情況分析

2.1 烏頭專利技術(shù)領(lǐng)域分布情況分析 通過烏頭專利IPC分類的結(jié)果來看，烏頭相關(guān)專利技術(shù)領(lǐng)域大致可分為13類，應(yīng)用范圍相對廣泛，其在A61（醫(yī)學(xué)、獸醫(yī)學(xué)、衛(wèi)生學(xué)）、C12（制酒業(yè)）和A01（農(nóng)業(yè)、林業(yè)）的相關(guān)專利分別為7453件、385件和378件，各占據(jù)烏頭相關(guān)專利總數(shù)的85.21%、4.40%和4.32%，而在烏頭處理（A23）、肥料及其制造（C05）、家用物品（A47）、有機化學(xué)（C07）、測量及測試（G01）、納米技術(shù)（B82）、服裝（A41）、鞋類（A43）、材料（B65）、樂器（G10）的領(lǐng)域應(yīng)用較少。由此看來，醫(yī)藥衛(wèi)生行業(yè)仍然是烏頭資源的重點開發(fā)領(lǐng)域。在A01領(lǐng)域，隨著野生烏頭藥材資源的大量開采，導(dǎo)致烏頭的市場供需不平衡，促使了烏頭藥材人工栽培技術(shù)的誕生，同時二萜類生物堿是烏頭的主要毒性成分，為滿足現(xiàn)代生態(tài)環(huán)境建設(shè)的需要，二萜類生物堿農(nóng)藥在農(nóng)業(yè)領(lǐng)域的應(yīng)用具備較大的開發(fā)潛能[4]。在C12領(lǐng)域里，隨著社會生活的極大改善，人們的保健意識逐漸蘇醒，促進了以該類藥材為原料的保健酒領(lǐng)域的研究。值得注意的是，相關(guān)專利在A23和C05技術(shù)領(lǐng)域分別有161、132件，在所有專利中占有一定比例，而目前的減毒方法較少，主要是炮制和配伍[5]，從而導(dǎo)致烏頭的應(yīng)用受到局限，因此應(yīng)加深該藥材新的去毒方法的探究，利用其毒性成分制成肥料、殺蟲劑等，提高該藥材的利用率。其他方面的應(yīng)用相對狹窄，但仍然具有可開發(fā)性，例如制成藥枕、開發(fā)觀賞植物等。

2.2 國內(nèi)各省市專利分布情況分析 烏頭相關(guān)專利在國內(nèi)各省市的分布情況如圖2所示。專利數(shù)超過500件的省（直轄市）有山東省、安徽省、江蘇省以及青島市，專利數(shù)分別為1009件、800件、637件和537件，占據(jù)相關(guān)專利總數(shù)的12.42%、5.25% 、4.41%和3.89%。由于我國烏頭屬藥材種類繁多，在地區(qū)分布上具有廣泛而不均勻的特點，以西南橫斷山區(qū)（四川西部、云南西北部和西藏東部）分布最多[6]，而四川、云南、西藏以及成都共申請專利449件，僅占相關(guān)專利申請總數(shù)的5.53%，與資源分布不一致。排名前10位的專利申請人（如圖3所示），累計申請專利435件，占申請專利總數(shù)的5.35%。其中于清申請專利最多，共170件，占相關(guān)專利申請總數(shù)的2.09%，根據(jù)專利檢索數(shù)據(jù)庫顯示，于清申請的專利均是各種保健酒的組方。另外，排名前10位的專利申請人中企業(yè)僅有4家，專利總數(shù)僅有77件，占比0.95%，且這4家企業(yè)均位于經(jīng)濟相對發(fā)達的地區(qū)，結(jié)合圖2分析得到烏頭資源的主要分布地區(qū)與相關(guān)專利的分布情況呈現(xiàn)出不一致性。由此看來，烏頭的研究與開發(fā)不僅與資源分布有著密不可分的關(guān)系，且與當(dāng)?shù)亟?jīng)濟發(fā)展水平息息相關(guān)，由此可見，烏頭開發(fā)不能僅停留在傳統(tǒng)的用藥配伍方面，而應(yīng)向著成分分析、毒理學(xué)、藥理學(xué)等更深層次領(lǐng)域邁進。

2.3 機構(gòu)屬性分布分析 研究烏頭的機構(gòu)可分為5類，各類企業(yè)占57.27%，共申請專利4763件，未知（個人）占38.91%，申請專利3236件，院校占1.78%，申請專利148件，機關(guān)團體占1.35%，申請專利112件，科研單位占0.70%，申請專利58件。由此可知，企業(yè)和個人是開發(fā)烏頭的主力機構(gòu)，各大高校、科研單位及機關(guān)團體對烏頭研究的熱情度整體較低。分析出現(xiàn)此種情況的原因可能是個人更傾向于烏頭的共性研究，而高校、科研單位及機關(guān)團體更傾向于某種具體的個性研究，包括藥理活性成分分析、毒性成分分析、活性成分相關(guān)藥效學(xué)及藥動學(xué)等研究，這將大大增加該類中藥開發(fā)難度和研究成本，而企業(yè)能彌補這一短板，使其成為研究的主力機構(gòu)。

3 基于烏頭專利發(fā)展趨勢分析

3.1 時間趨勢分析 通過專利時間趨勢分析圖（圖4）可將烏頭發(fā)展過程分為4個階段，即技術(shù)萌芽期（1988～2000年）、技術(shù)發(fā)展期（2001～2010年）、高速發(fā)展期（2011～2015年）、快速回落期（2015年以后）。從1988年起，烏頭相關(guān)知識產(chǎn)權(quán)逐漸受到關(guān)注，進入技術(shù)萌芽階段，但受到歷史、信息流通等因素的局限，不能及時將烏頭研究成果轉(zhuǎn)化為知識產(chǎn)權(quán)，導(dǎo)致此期間烏頭年均相關(guān)專利申請量不到100件，沒有明顯增長趨勢。技術(shù)發(fā)展期專利申請量呈現(xiàn)緩慢增長趨勢，該階段對烏頭的研究多居于傳統(tǒng)中藥材炮制、配伍等較為基礎(chǔ)的方面。隨后進入高速發(fā)展期，該階段專利申請呈現(xiàn)出大幅度增長的態(tài)勢，2015年更是以1088件專利的申請量達到巔峰狀態(tài)，這得益于互聯(lián)網(wǎng)等新科技的高速發(fā)展，使烏頭的開發(fā)領(lǐng)域更廣泛，人們對知識產(chǎn)權(quán)保護更重視，讓研究成果及時轉(zhuǎn)化為知識產(chǎn)權(quán)。而2015年以后，烏頭相關(guān)專利出現(xiàn)了明顯回落的態(tài)勢，其原因可能是烏頭常見領(lǐng)域開發(fā)趨于成熟，其附加產(chǎn)業(yè)的開發(fā)動力不足。

3.2 技術(shù)生長率分析 技術(shù)生長率分析如圖5所示。統(tǒng)計本年度與過去5年相關(guān)專利累積比值的遞增或遞減可判斷烏頭產(chǎn)業(yè)的技術(shù)創(chuàng)新情況。通過技術(shù)生長率分析圖，筆者發(fā)現(xiàn)相關(guān)專利的技術(shù)生長率處于0.06～0.46之間，整體波動幅度不大。但整個過程有2個明顯的下降階段，即1996～2000年，此階段處于萌芽期內(nèi)，其原因可能是烏頭經(jīng)歷了起步階段，此階段技術(shù)尚處于實驗開發(fā)階段，并未商品化，增長相對緩慢。 2015年以后，技術(shù)生長率又出現(xiàn)新一輪的下降，此階段處于技術(shù)衰退期，發(fā)展較早的領(lǐng)域技術(shù)相對成熟，經(jīng)過市場淘汰后，僅有少數(shù)優(yōu)勢領(lǐng)域生存。但無論如何，終將進入技術(shù)再發(fā)展階段，此階段通常有新的技術(shù)發(fā)展方向出現(xiàn)，從而為該藥材提供新的研究方向和動力。

4 我國烏頭的資源、應(yīng)用與開發(fā)情況分析

4.1 烏頭資源現(xiàn)狀 通過檢索“藥智數(shù)據(jù)庫（https：//db.yaozh.com/）”，通過表1發(fā)現(xiàn)，烏頭資源在我國境內(nèi)分布廣泛，各省的烏頭種類不盡相同，而國外分布較少。其生長環(huán)境為海拔150～5000 m的山地，尤其集中生長在海拔1500m及以上的山坡草地一帶，垂直分布地域廣闊，從而致使烏頭種類呈現(xiàn)多樣性。

4.2 烏頭的開發(fā)與應(yīng)用 通過檢索“世界傳統(tǒng)藥物專利數(shù)據(jù)庫（http：//www.wtmpd.com/index）”，檢索日期為2020年1月1日，檢索式為“草烏 or 川烏 or 烏頭”，得到含有烏頭、川烏以及草烏為原料的方劑共計專利5158項。以烏頭為配伍方劑治療的疾病類型位于前10位的分別是骨質(zhì)增生1004件、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎709件、風(fēng)濕690件、頸椎病671件、肩關(guān)節(jié)周圍炎670件、腰椎間盤突出636件、止痛劑628件、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎611件、腰痛590件、跌打損傷555件。檢索過程中還發(fā)現(xiàn)，1985年至今該數(shù)據(jù)庫中全球相關(guān)專利共計11174件，其中我國累計申請10939件，占97.90%，表明中國是烏頭研究最主要、資源開發(fā)最成熟的國家。另外與草烏、川烏的相關(guān)專利分別有9347件、8393件，為該類藥材研究最受歡迎的兩個品種。烏頭資源在我國開發(fā)如此之快，尤其是最近10年累計申請專利7810件，占我國中藥烏頭總申請量的71.40%。這得益于我國經(jīng)濟的快速發(fā)展以及國家對中藥材開發(fā)的政策支持。

通過“藥智數(shù)據(jù)庫（https：//db.yaozh.com/）”檢索得到24種可作烏頭使用的中藥材（表2），其中大多數(shù)具有祛除風(fēng)濕、止痛或殺蟲等功效?！秶H化妝品原料字典和手冊（第十二版）》已收錄了朝鮮烏頭的提取物作為化妝品原料。在以烏頭為原料制成的14種中成藥中，七十味松石丸、十四味疏肝膠囊、肝泰舒膠囊等 8種中成藥用于保肝、治療急慢性肝炎及肝膽濕熱證尤其是病毒性乙型肝炎[7-9];烏頭注射液、烏頭酊、紅龍鎮(zhèn)痛片這3種中成藥用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎[10-11]、原發(fā)性肝癌[12]、晚期癌癥鎮(zhèn)痛[13]等;安兒寧顆粒用于小兒上呼吸道感染、發(fā)熱、咽痛的治療[14]，同時還可以增強機體免疫力[15];坐珠達西可用于治療水腫[16];十一味金色散用于治療黃疸[17]。由此看來，烏頭中成藥主要用于治療急慢性肝炎，并且在鎮(zhèn)痛方面的應(yīng)用也比較廣泛。

5 烏頭發(fā)展策略

烏頭作為我國的傳統(tǒng)藥材，主根和子根均有極高的藥用價值，在專利檢索過程中發(fā)現(xiàn)其在蒙藥、藏藥、苗藥等多種民族藥中均有應(yīng)用。其栽培歷史也比較久遠(yuǎn)，在溫暖、濕潤、光照充足的條件即可種植，且生長區(qū)域相對廣泛，生長環(huán)境呈現(xiàn)多樣化。已有研究證實，同一地區(qū)的不同種類、不同地區(qū)的同一種烏頭因光照強度、水分、土壤成分等環(huán)境因素使其藥材不均一，且藥材采收、加工炮制等因素也會對藥材的品質(zhì)有所影響[18]。并且烏頭中含有致命的毒性成分二萜類生物堿，目前在解毒領(lǐng)域的研究相對較少，在一定程度上阻礙了烏頭資源的開發(fā)和應(yīng)用。另外，在野生烏頭植物集中生長的橫斷山區(qū)，因受經(jīng)濟因素的制約，企業(yè)、高校、科研單位對烏頭的開發(fā)力度較低。結(jié)合上文專利分析，許多專利申請與生活中實際應(yīng)用斷層，醫(yī)藥保健領(lǐng)域技術(shù)瓶頸日益凸顯，傳統(tǒng)重疊部分的應(yīng)用需加整合，新的功能亟待發(fā)掘，從而促進烏頭資源的可持續(xù)開發(fā)應(yīng)用。

5.1 加大栽培力度，注重烏頭品質(zhì) 2015年版藥典收載了草烏和川烏的干燥根作為藥用，市場對其需求量較大，且烏頭為多年生植物，生長周期相對較長，僅僅依賴野生采收難以滿足市場需求，需要依賴于人工栽培技術(shù)解決市場供需矛盾。據(jù)文獻記載，在四川彰明、江油等地已有近千年的烏頭栽培歷史[18]，但因品種不唯一，導(dǎo)致烏頭的藥材品質(zhì)良莠不齊。此外，中國烏頭屬分布可分為青藏區(qū)、東南區(qū)、北方區(qū)和臺灣區(qū)，其中青藏區(qū)擁有3個亞屬共計約170個品種，是烏頭種類最多、資源最復(fù)雜的區(qū)域[19]，其品質(zhì)極易受到生長環(huán)境等因素的影響，而烏頭主要應(yīng)用于醫(yī)藥衛(wèi)生領(lǐng)域，對藥材質(zhì)量有嚴(yán)格要求。烏頭的道地產(chǎn)區(qū)在江油[20]，因此，加大規(guī)?；耘嗟耐瑫r，應(yīng)積極尋找并解決栽培藥材的質(zhì)量問題，嚴(yán)格管控烏頭質(zhì)量，保證烏頭藥材的質(zhì)量與道地產(chǎn)區(qū)藥材質(zhì)量相一致是促進烏頭產(chǎn)業(yè)發(fā)展的關(guān)鍵。

5.2 積極實現(xiàn)專利成果轉(zhuǎn)化，趨利避害 在專利檢索過程中發(fā)現(xiàn)，一部分專利未能及時應(yīng)用于實際生活。申請專利僅僅是作為知識產(chǎn)權(quán)的保護手段，發(fā)明專利的最終目的是能夠為實際生活創(chuàng)造價值。因此，要積極推進專利成果與相關(guān)生產(chǎn)企業(yè)、社會對接，實現(xiàn)“產(chǎn)、學(xué)、研”的持續(xù)發(fā)展道路。嚴(yán)格控制申請專利質(zhì)量，加大相關(guān)組方制劑的轉(zhuǎn)化力度，只有對烏頭產(chǎn)業(yè)有充分的認(rèn)識，才能在后續(xù)研究中做到正確的趨利避害，淘汰過剩產(chǎn)業(yè)，優(yōu)化烏頭資源在癌癥、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、肝炎等常見疾病方面的應(yīng)用。加大其毒性成分與有效成分轉(zhuǎn)化的研究力度，深入研究極具價值的領(lǐng)域，同時也能避開對已有專利的研究，節(jié)約研究成本，開拓新的研究方向。

5.3 優(yōu)化傳統(tǒng)領(lǐng)域，開發(fā)新興領(lǐng)域 結(jié)合上文專利分析可知，烏頭在醫(yī)學(xué)、衛(wèi)生學(xué)（7453件）領(lǐng)域的研究相對成熟，若要在此領(lǐng)域進行創(chuàng)新性拓展，其難度相對較大，因此主要以驗證、應(yīng)用、優(yōu)化為主，積極改進現(xiàn)有烏頭藥品制劑、方劑的不足。而隨著社會生活方式的改變，生態(tài)環(huán)境保護意識增強，保健意識日益突出，尤其在農(nóng)業(yè)、林業(yè)（385件）、制酒業(yè)（378件）等方面發(fā)展較快，家用物品如保健枕，尚有一定的開發(fā)空間，但在開發(fā)保健品過程中應(yīng)根據(jù)其功能合理選擇烏頭品種，嚴(yán)格把控采摘時間及處理其毒性成分的工藝，最大限度的發(fā)揮其保健價值。烏頭植株的花色鮮艷，花型較好，也可作為觀賞植物的選擇之一，在《神農(nóng)本草經(jīng)》、《蒙醫(yī)金匱》等書籍中均有記載[21]，對于品質(zhì)較差的烏頭塊根可將其炮制后做成藝術(shù)品。利用其毒性成分制成污水處理、洗滌劑等具有殺菌活性的生活用品。加大其提取物在化妝品、保健品等方面的研究力度，優(yōu)化烏頭解毒方法，開發(fā)烏頭解毒制劑，促使其在新型興域充分發(fā)展。

6 結(jié)語

本研究通過分析烏頭的相關(guān)專利、文獻資源、烏頭資源現(xiàn)狀與應(yīng)用情況分析，對烏頭的可持續(xù)發(fā)展做出相關(guān)闡述。從目前烏頭資源的開發(fā)情況來看，在部分領(lǐng)域發(fā)展空間相對較小，但總體發(fā)展趨勢較好。烏頭在植株栽培、毒性成分的轉(zhuǎn)化與利用、解毒制劑研究、化妝品與生活用品、藝術(shù)品等方面具備較大的發(fā)展空間，這些均需依賴高校、科研院所、企業(yè)及個人的密切合作，推動烏頭的成方、組方、制劑等成果轉(zhuǎn)化。并結(jié)合烏頭資源的區(qū)位優(yōu)勢，從源頭上保證烏頭藥材的質(zhì)量，充分發(fā)揮烏頭的藥用價值，開拓創(chuàng)新烏頭資源的附加值，從而維持烏頭藥材的多樣性和可持續(xù)發(fā)展。

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（收稿日期：2020-03-08 編輯：陶希睿）