陳凱權(quán) 馬進(jìn) 方開峰

摘要 目的：探討茵梔黃口服液聯(lián)合布拉酵母菌治療新生兒高膽紅素血癥對(duì)膽紅素水平及神經(jīng)系統(tǒng)的影響。方法：選取2018年1月至2019年1月皖北煤電集團(tuán)總醫(yī)院收治的高膽紅素血癥新生兒60例作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，每組30例。對(duì)照組患兒予以藍(lán)光照射治療，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上予以茵梔黃口服液（1/3支/次，3次/d）聯(lián)合布拉酵母菌（0.25 g/次，2次/d）口服治療，2組均連續(xù)治療6 d。比較2組治療后的臨床療效;檢測并比較治療前與治療36、72、108與144 h后2組經(jīng)皮膽紅素（TcB）水平;比較2組治療前后神經(jīng)系統(tǒng)異常情況，包括腦干聽覺誘發(fā)電位（BAEP）、振幅整合腦電圖（aEEG）與頭顱磁共振成像（MRI）;比較2組不良反應(yīng)發(fā)生率。結(jié)果：觀察組臨床有效率（93.33%）顯著高于對(duì)照組（66.67%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;與治療前比較，治療后36、72、108與144 h，2組TcB水平均顯著降低，隨時(shí)間推移，呈逐漸降低趨勢，且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;與治療前比較，治療后2組BAEP、aEEG與MRI檢查異常率均顯著降低，且觀察組顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率（30.00%）與對(duì)照組（16.67%）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：茵梔黃口服液聯(lián)合布拉酵母菌治療新生兒高膽紅素血癥療效顯著，可顯著降低TcB水平，同時(shí)改善患兒的神經(jīng)系統(tǒng)損害，有利于預(yù)后，且安全性好。

關(guān)鍵詞 新生兒高膽紅素血癥;布拉酵母菌;茵梔黃口服液;膽紅素;神經(jīng)系統(tǒng);臨床療效;不良反應(yīng)

Abstract Objective：To investigate the effects of Yinzhihuang Oral Liquid combined with Saccharomyces boulardii on bilirubin level and nervous system in neonates with hyperbilirubinemia.Methods：A total of 60 neonates with hyperbilirubinemia admitted to Wanbei Coal and Electricity Group General Hospital from January 2018 to January 2019 were selected and divided into a control group（n=30）and an observation group（n=30）according to random number table method.The child patients in the control group were treated with blue light irradiation，and those in the observation group was given Yinzhihuang Oral Solution（1/3 each time，3 times/d）combined with Saccharomyces boulardii（0.25 g/time，2 times/d）oral treatment.Both groups were treated continuously for 6 d.The clinical efficacy of the 2 groups were compared after treatment; the levels of transcutaneous bilirubin（TcB）before and after 36，72，108 and 144 h of treatment were detected and compared; the neurological abnormalities before and after treatment in 2 groups [including brainstem auditory evoked potential（BAEP），amplitude-integrated electroencephalogram（aEEG）and magnetic resonance imaging（MRI）] were compared; the incidence of adverse reactions in the 2 groups were compared.Results：The total clinical effective rate of the observation group（93.33%）was significantly higher than that of the control group（66.67%）（P<0.05）; Compared with those before treatment，36，72，108，and 144 h after treatment，the TcB levels of the 2 groups decreased significantly，and gradually decreased over time，and the observation group was lower than the control group; compared with those before treatment，the abnormal rates of BAEP，aEEG and MRI examinations of the 2 groups significantly reduced after treatment，and the observation group was significantly lower than the control group（P<0.05）; compared with that of the control group（16.67%），the total incidence of adverse reactions（30.00%）in the observation group was not statistically significant（P>0.05）.Conclusion：Yinzhihuang Oral Liquid combined with Saccharomyces boulardii has a significant effects on neonatal hyperbilirubinemia，which can significantly reduce TcB levels and improve the nervous system damage in child patients，and it was conducive to prognosis and has good safety，which is worthy of clinical application.

Keywords Neonatal hyperbilirubinemia; Saccharomyces boulardii; Yinzhihuang Oral Liquid; Bilirubin; Nervous system; Clinical efficacy; Adverse reactions

中圖分類號(hào)：R289.5;R725 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.16.012

新生兒高膽紅素血癥又稱新生兒黃疸，是新生兒科常見疾病，皮膚黏膜及鞏膜黃染是其主要臨床表現(xiàn)，同時(shí)過高的膽紅素可引起膽紅素腦病，導(dǎo)致智力低下、腦性癱瘓等嚴(yán)重后遺癥[1]。目前，藍(lán)光照射是新生兒高膽紅素血癥常用的治療方法，療效明確，但由于光療時(shí)間較長，易造成發(fā)熱、皮疹與腹瀉等不良反應(yīng)[2]。布拉酵母菌是一種微生態(tài)制劑，可有效調(diào)節(jié)腸道內(nèi)微生態(tài)平衡，減少膽紅素腸肝循環(huán)量，同時(shí)降低腸道pH值，促進(jìn)膽紅素排泄[3]。中醫(yī)學(xué)理論將新生兒高膽紅素血癥歸屬“胎黃”范疇，寒濕阻滯或濕熱蘊(yùn)郁是其主要病機(jī)，當(dāng)以清熱解毒、利濕退黃為治法，近年來，茵梔黃口服液常用于新生兒高膽紅素血癥的治療，黃芩、茵陳及金銀花等是其主要成分，全方具有清熱利濕、瀉火解毒、退黃疸等作用，從而達(dá)到治療新生兒高膽紅素血癥的目的[4]。本研究采用茵梔黃口服液聯(lián)合布拉酵母菌治療新生兒高膽紅素血癥取得了較好的治療效果?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年1月至2019年1月皖北煤電集團(tuán)總醫(yī)院收治的高膽紅素血癥新生兒60例作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，每組30例。2組胎齡、性別、病程、出生體質(zhì)量、5 min Apgar評(píng)分與血清白蛋白（ALB）等臨床一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。具有可比性。見表1。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批同意（倫理審批號(hào)：20171003）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 所有患兒均符合《實(shí)用新生兒學(xué)》中新生兒高膽紅素血癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合新生兒高膽紅素血癥診斷標(biāo)準(zhǔn);32周≤胎齡<36周;至少存在嗜睡、尖聲哭、進(jìn)食差、腦干聽覺誘發(fā)電位（BAEP）篩查異常中的1種;血清直接膽紅素<34.2 μmol/L;患兒及家屬均知情同意并簽署知情同意書等。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 對(duì)本研究藥物過敏的患兒;前48 h內(nèi)采取光療或服用茵梔黃制劑治療的患兒;有新生兒窒息史、搶救史的患兒;患兒母親患有糖尿病、甲狀腺、肝臟疾病;嚴(yán)重心肺功能障礙的患兒;多器官功能衰竭的患兒等。

1.5 脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn) 因病情加重中途退出研究的患兒;治療過程中發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)或出現(xiàn)并發(fā)癥的患兒;擅自調(diào)整治療方案及療效判定困難的患兒等。

1.6 治療方法 對(duì)照組患兒予以藍(lán)光照射治療，使用新生兒黃疸治療儀（北京巨龍三優(yōu)科技有限公司，型號(hào)：B100）進(jìn)行藍(lán)光照射治療，藍(lán)光光源，發(fā)光二極管，單面光療，標(biāo)準(zhǔn)光照強(qiáng)度為10 μW/（cm2·nm）;當(dāng)膽紅素值接近換血標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，采用雙面光療。藍(lán)光照射治療過程中，患兒常規(guī)帶眼罩、穿尿不濕;12 h/d，當(dāng)經(jīng)皮膽紅素（TcB）低于該時(shí)齡光療標(biāo)準(zhǔn)以下51.3 μmol/L時(shí)停止光療。

觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上予以茵梔黃口服液（北京華潤高科天然藥物有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：20170306）聯(lián)合布拉酵母菌（法國百科達(dá)制藥廠，批號(hào)：3428，進(jìn)口藥物注冊(cè)證號(hào)S20150051）口服治療。其中茵梔黃口服液每次1/3支，3次/d;布拉酵母菌0.25 g/次，2次/d，2組均連續(xù)治療6 d。

1.7 觀察指標(biāo) 1）比較2組治療后的臨床療效。2）比較治療前與治療36、72、108與144 h后2組經(jīng)皮膽紅素（TcB）水平。用直徑2 cm不透光圓形貼片遮蓋左胸，采用經(jīng)皮黃疸測試儀檢測胸骨左緣貼片遮蓋下的皮膚TcB水平。3）比較2組治療前后神經(jīng)系統(tǒng)異常情況，包括BAEP、振幅整合腦電圖（aEEG）與頭顱磁共振成像（MRI）。4）比較2組不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括輕度皮疹、嚴(yán)重皮疹、輕度腹瀉、嚴(yán)重腹瀉等。

采用BAEP測試儀檢測BAEP，記錄耳機(jī)發(fā)短聲后10 ms內(nèi)的陽性波，其中波Ⅰ～波Ⅴ等前5個(gè)波最穩(wěn)定，波Ⅴ波幅最高，可作為辨認(rèn)BAEP各波的標(biāo)志，正常情況下，波Ⅱ與波Ⅰ，或波Ⅵ與波Ⅶ常融合形成復(fù)合波形。

清潔患兒雙側(cè)頂骨局部皮膚，于P3-P4處安放測量電極，紙速6 cm/h。持續(xù)正常電壓為aEEG正常;不連續(xù)正常電壓或連續(xù)正常電壓合并單次驚厥為aEEG輕度異常;反復(fù)驚厥及驚厥持續(xù)狀態(tài)為aEEG重度異常。

采用西門子MAGNETOM Avanto 1.5T檢測MRI，根據(jù)蒼白球有無對(duì)稱性高信號(hào)分為正常和異常。

1.8 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參考文獻(xiàn)[6]判定臨床療效：臨床療效采用顯效、有效和無效標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，TcB水平下降幅度高于50%，新生兒黃染現(xiàn)象明顯好轉(zhuǎn)為顯效;TcB水平下降幅度低于50%，新生兒黃染現(xiàn)象略有好轉(zhuǎn)為有效;TcB水平未下降，新生兒黃染現(xiàn)象無任何減輕為無效。臨床有效率=（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)上述數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組內(nèi)治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較采用獨(dú)立t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以百分率表示，比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

本研究中未出現(xiàn)脫落與剔除病例。

2.1 2組患者治療后臨床療效比較 治療后，觀察組臨床有效率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.2 2組患者TcB水平比較 與治療前比較，治療后36、72、108、144 h，2組TcB水平均顯著降低，隨時(shí)間推移，呈逐漸降低趨勢，且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.3 2組患者神經(jīng)系統(tǒng)BAEP、aEEG與MRI檢查異常率比較 與治療前比較，治療后2組BAEP、aEEG與MRI檢查異常率均顯著降低，且觀察組顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

2.4 2組患者不良反應(yīng)比較 2組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表5。

3 討論

新生兒高膽紅素血癥的主要發(fā)病原因?yàn)槟懠t素的腸肝循環(huán)增加、膽紅素生成過多及肝臟處理膽紅素能力較差等[7]。目前，藍(lán)光照射是臨床治療新生兒高膽紅素血癥最常用的方法，該方法可在光的作用下使脂溶性膽紅素轉(zhuǎn)為水溶性，進(jìn)而促進(jìn)膽紅素從膽汁與尿液中快速排出體外，最終達(dá)到治療新生兒高膽紅素血癥的目的，但此方法存在損害新生兒皮膚、降低免疫功能等缺陷[8-9]。布拉酵母菌屬于非致病性真菌，具有抗菌活性和抗毒素作用，可改善腸道內(nèi)微生態(tài)菌落的分布，也可將腸道內(nèi)的結(jié)合膽紅素還原成尿膽原排出，從而減少體內(nèi)膽紅素含量[10]。

中醫(yī)理論認(rèn)為新生兒高膽紅素血癥屬于“胎黃”范疇，孕母感受濕邪，郁而化熱，濕熱熏蒸，傳入胎兒，或寒濕阻滯，遺于胎兒，或濕熱蘊(yùn)郁，瘀阻內(nèi)積，郁結(jié)于里，均可導(dǎo)致胎兒脾胃運(yùn)化失常，氣機(jī)不暢，熏蒸肝膽，膽失條達(dá)，以致膽液外泄，而發(fā)為此病，多以清熱解毒、利濕退黃為主要治法[11-12]。茵梔黃口服液是治療新生兒高膽紅素血癥的傳統(tǒng)中成藥，主要成分有茵陳蒿、梔子、黃芩、金銀花等，方中茵陳蒿為君藥，可清熱利濕、退黃疸;梔子味苦、性寒，為臣藥，具有清熱利濕，瀉火除煩的作用;黃芩苦寒，為臣藥，可清熱燥濕、瀉火解毒;因此，3藥相伍加強(qiáng)了清利濕熱作用，此外，方中佐以具有清熱解毒作用的金銀花，從而共同起到清熱、解毒、利濕、退黃的作用[13-14]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示，茵梔黃口服液方中的茵陳蒿可防止肝細(xì)胞變性壞死;梔子有利膽及促進(jìn)膽汁分泌的作用，可抑制膽紅素在血中升高;黃芩可使奧狄括約肌松弛，膽囊收縮，增加膽汁流量[15]。本研究結(jié)果顯示，觀察組臨床有效率顯著高于對(duì)照組;治療后36、72、108、144 h，2組TcB水平均顯著低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組;同時(shí)2組不良反應(yīng)總發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示茵梔黃口服液聯(lián)合布拉酵母菌治療新生兒高膽紅素血癥療效顯著，可有效降低TcB水平，且安全性好。藍(lán)光治療聯(lián)合布拉酵母菌散可提高新生兒高膽紅素血癥的臨床有效率，值得臨床進(jìn)一步推廣應(yīng)用[16]。王漢玲和王向農(nóng)[17]研究發(fā)現(xiàn)，茵梔黃口服液對(duì)新生兒黃疸有明顯的減退作用。膽紅素可抑制細(xì)胞免疫、特異性體液免疫、非特異性免疫，通過降低紅細(xì)胞免疫黏附功能進(jìn)而抑制T細(xì)胞增殖和分化，起到免疫抑制作用，其水平升高可加重新生兒高膽紅素血癥的病情[18]。此外，有研究報(bào)道，茵陳蒿可拮抗溶血，降低丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶，同時(shí)梔子可增加Y蛋白含量、增強(qiáng)酶活性，加快膽紅素?cái)z取及排泄，最終降低血清內(nèi)總膽紅素水平[19]。新生兒急性膽紅素腦病是新生兒高膽紅素血癥的嚴(yán)重并發(fā)癥，BAEP及頭顱MRI是膽紅素腦病的重要輔助檢查指標(biāo)，其中MRI對(duì)蒼白球、底丘核和海馬等結(jié)構(gòu)受累在診斷上具有較高的特異性和敏感性;BAEP是評(píng)價(jià)膽紅素聽神經(jīng)毒性的敏感指標(biāo)，其在膽紅素所致神經(jīng)障礙中可出現(xiàn)明顯改變[20]。同時(shí)aEEG可用來初步評(píng)估高膽紅素血癥新生兒的腦功能，在神經(jīng)損傷的早期診斷和預(yù)后預(yù)測方面有較高的應(yīng)用價(jià)值，可反映膽紅素腦病時(shí)的腦功能狀態(tài)[21]。研究發(fā)現(xiàn)，藍(lán)光聯(lián)合茵梔黃顆粒治療新生兒重癥高膽紅素血癥具有良好的退黃療效，并可改善神經(jīng)系統(tǒng)損害[22]。本研究結(jié)果顯示，與治療前比較，治療后2組BAEP、aEEG與MRI檢查異常率均顯著降低，且觀察組顯著低于對(duì)照組，提示茵梔黃口服液聯(lián)合布拉酵母菌可顯著改善高膽紅素血癥患兒的BAEP、aEEG與MRI檢查異常率，從而改善神經(jīng)系統(tǒng)損害，有利于預(yù)后。分析其原因?yàn)橐饤d黃口服液中的茵陳蒿、梔子、黃芩、金銀花等均有增強(qiáng)機(jī)體免疫力的作用，且黃芩還具有抗氧化、抗炎與抗感染等作用，從而減輕神經(jīng)系統(tǒng)損傷。

綜上所述，茵梔黃口服液聯(lián)合布拉酵母菌治療新生兒高膽紅素血癥療效顯著，可顯著降低TcB水平，同時(shí)改善患兒的BAEP、aEEG與MRI檢查異常率，從而改善神經(jīng)系統(tǒng)損害，有利于預(yù)后，且安全性好。

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（2020-05-12收稿 責(zé)任編輯：楊覺雄）