吳昊霖，徐怡倩，方星悅，樊好飛，王 銳，易西南，劉啟兵

（1.海南醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院藥理學(xué)教研室，海南省熱帶腦科學(xué)研究與轉(zhuǎn)化重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，海南 ?？?571199；2.寧夏醫(yī)科大學(xué)藥理學(xué)系，寧夏 銀川 750004）

內(nèi)皮細(xì)胞（endothelial cells，EC）位于血液和間充質(zhì)組織之間，是循環(huán)系統(tǒng)中率先感知相關(guān)內(nèi)源性危險(xiǎn)信號(hào)的細(xì)胞。結(jié)構(gòu)完整和功能正常的EC構(gòu)成保護(hù)屏障，能有效抵御各種危險(xiǎn)因素，但過(guò)度刺激可誘發(fā)其損傷［1］。以往研究中，EC損傷的機(jī)制主要涉及炎癥反應(yīng)、氧化或硝化應(yīng)激、物理及化學(xué)毒物刺激等，可導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生凋亡、壞死及自噬［2-3］。近年來(lái)，EC焦亡（pyroptosis）在心腦血管疾病中的作用日益受到關(guān)注。

焦亡是一種新細(xì)胞程序性死亡方式，可由多種因素誘發(fā)，包括缺氧、高糖高脂、氧化或硝化應(yīng)激等，過(guò)度焦亡可進(jìn)一步加重組織炎癥及免疫反應(yīng)，導(dǎo)致各種病理性損傷及相關(guān)疾病［4］。焦亡作為一種促炎癥細(xì)胞死亡方式，在EC炎癥損傷過(guò)程中占據(jù)重要地位［5］。最初對(duì)焦亡特征的描述是單核細(xì)胞或巨噬細(xì)胞中胱天蛋白酶1的激活［2］。然而，最近的研究表明，胱天蛋白酶家族其他成員，如胱天蛋白酶7、8和11也可引起焦亡，并且在EC中可觀察到焦亡發(fā)生［4，6-7］。已證實(shí)，NF-κB、胱天蛋白酶1前體、胱天蛋白酶1、胱天蛋白酶4、5和11、消皮素D（gas?dermin D，GSDMD），白細(xì)胞介素1β（interleukin-1β，IL-1β）和IL-18等蛋白表達(dá)過(guò)度是EC焦亡發(fā)生的重要特征［2］。其中Nod樣受體蛋白3（NLR family pyrin domain containing 3，NLRP3）、凋亡相關(guān)斑點(diǎn)樣蛋白（apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD，ASC）和胱天蛋白酶1前體組成的NLRP3炎癥小體通過(guò)感知細(xì)胞應(yīng)激和病原體相關(guān)分子模式在EC胞漿中促進(jìn)胱天蛋白酶募集和炎癥因子激活，繼而誘發(fā)或加重一系列心腦血管疾病［8-9］。

已有報(bào)道表明，EC焦亡可能與卒中、肺血管損傷和動(dòng)脈粥樣硬化等多種心腦血管疾病及糖尿病的發(fā)病機(jī)制有關(guān)［8，10-12］。2019年，ZENG等［2］發(fā)現(xiàn)，EC焦亡涉及各種血管功能的調(diào)節(jié)，這一過(guò)程在心腦血管疾病動(dòng)物模型中被證實(shí)。通過(guò)藥物或基因干預(yù)抑制這一過(guò)程具有一定的保護(hù)作用，是預(yù)防心腦血管疾病的潛在策略之一［3］。EC焦亡的發(fā)現(xiàn)拓寬了對(duì)心腦血管疾病損傷的認(rèn)識(shí)，并為其治療和預(yù)防提供了新的途徑［8］。本文將綜述EC焦亡的相關(guān)特征，闡明其在卒中、肺血管損傷和動(dòng)脈粥樣硬化等臨床常見(jiàn)心腦血管疾病及糖尿病中可能的發(fā)病機(jī)制，并介紹部分潛在的干預(yù)靶點(diǎn)和動(dòng)物模型。

1 EC焦亡與心腦血管疾病及糖尿病的關(guān)聯(lián)性

1.1 缺血性卒中

腦缺血因血管出血或血栓形成阻塞血管引起腦供血紊亂，從而導(dǎo)致腦功能障礙［13］。目前治療腦缺血的一線(xiàn)藥物是重組組織型纖溶酶原激活劑（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）［14］。然而，這也加劇了損傷部位的氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)。腦缺血狀態(tài)下，氧氣和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)供應(yīng)減少，導(dǎo)致微血管EC腫脹，血腦屏障功能破壞，產(chǎn)生強(qiáng)烈炎癥反應(yīng)并觸發(fā)腦組織損傷［12］。炎癥產(chǎn)生的天然免疫反應(yīng)在缺血性卒中的發(fā)病機(jī)制中起著基礎(chǔ)性作用，也是腦缺血再灌注引起的微血管損傷和功能障礙的一個(gè)重要特征［15］。炎癥環(huán)境使EC增殖和血管生成減弱，導(dǎo)致缺血預(yù)后惡化。2017年，GAO等［16］報(bào)道，在大腦中動(dòng)脈栓塞腦缺血（middle cerebral artery occlusion，MCAO）模型中抑制胱天蛋白酶1能部分減少焦亡，并在模型中證實(shí)，腦EC中存在NLRP3蛋白高表達(dá)。隨后，ZHANG等［15］研究表明，NLRP3是非臨床卒中研究中研究最多的炎癥-基質(zhì)傳感器分子之一，并發(fā)現(xiàn)GSDMD基因敲除小鼠的炎癥因子IL-1β和IL-18下調(diào)，腦缺血卒中梗死面積縮小，改善了腦組織損傷。

1.2 出血性卒中

出血性卒中是一種高死亡率、高發(fā)病率的腦血管疾病。2020年，F(xiàn)ANG等［17］發(fā)現(xiàn)，焦亡可能是出血性卒中病理進(jìn)程的重要貢獻(xiàn)者之一。此外，血腦屏障功能障礙與出血性卒中的發(fā)生發(fā)展至關(guān)重要［18］。EC一直以來(lái)都是出血性卒中研究的主要對(duì)象，并在血腦屏障中具有重要意義。焦亡參與了蛛網(wǎng)膜下腔出血和腦出血后的腦EC死亡過(guò)程，其引起的內(nèi)皮功能障礙可能是血腦屏障損傷的關(guān)鍵因素［17，19］。他們還通過(guò)創(chuàng)傷性腦損傷（traumatic brain injury，TBI）動(dòng)物模型顯示出腦微血管EC出現(xiàn)焦亡，并檢測(cè)到GSDMD被降解。同時(shí)，當(dāng)焦亡過(guò)程被抑制時(shí)，血腦屏障功能得到改善。另一項(xiàng)研究表明，NLRP3和黑素瘤缺乏因子2（absent in melanoma 2，AIM2）炎癥小體均在控制性皮質(zhì)撞擊（controlled cortical impact，CCI）小鼠模型被損傷的腦微血管EC中激活，并通過(guò)胱天蛋白酶1抑制劑有效地改善血腦屏障功能［20］。顯示NLRP3/AIM2炎癥小體介導(dǎo)的EC焦亡在出血性卒中的潛在治療效果和調(diào)節(jié)血腦屏障損傷疾病相關(guān)進(jìn)程中的特殊作用。

1.3 肺血管損傷

肺血管損傷是急性肺損傷（acute lung injury，ALI）和肺動(dòng)脈高壓（pulmonary hypertension，PAH）的核心組成部分，是疾病進(jìn)程的標(biāo)志之一［21-22］。EC排列在整個(gè)血管系統(tǒng)中，特別是肺EC約占所有肺細(xì)胞的50%，因此肺EC總是暴露于內(nèi)毒素和脂多糖等病原體中，是肺病理性損傷中最先改變的細(xì)胞。肺EC通過(guò)影響肺和全身穩(wěn)態(tài)，在宿主防御和微血管免疫監(jiān)視功能中起基礎(chǔ)性作用［23］。

ALI的特點(diǎn)是過(guò)度的宿主防御免疫反應(yīng)，其核心致病特征是大量EC死亡和EC黏附連接解體導(dǎo)致肺內(nèi)皮屏障功能破壞。研究發(fā)現(xiàn)，EC焦亡通過(guò)嚴(yán)重破壞內(nèi)皮屏障、釋放促炎細(xì)胞因子和肺水腫等方式參與肺血管損傷機(jī)制，進(jìn)而影響ALI的病理性進(jìn)程［21，24］。2017 年，CHENG 等［23］在 EC 特異性胱天蛋白酶11缺失（胱天蛋白酶11EC-/-）模型中證實(shí)，該基因缺失可阻止脂多糖誘導(dǎo)的肺血管EC通透性增加，顯著提高ALI小鼠存活率。PAH是另一種與肺血管損傷相關(guān)的疾病，其特征包括肺動(dòng)脈平滑肌增殖、EC增殖和功能障礙及上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化，并導(dǎo)致管腔變窄、血管阻力增加和肺動(dòng)脈壓升高，進(jìn)而引起右心衰竭和死亡［10］。2019年，ZHANG等［22］研究發(fā)現(xiàn)，EC焦亡參與PAH肺主動(dòng)脈血管損傷進(jìn)程，并通過(guò)胱天蛋白酶1/11-/-小鼠模型和人臍靜脈EC證實(shí)，抑制EC焦亡能部分改善PAH，但目前相關(guān)研究仍較少，有待進(jìn)一步探討。

1.4 動(dòng)脈粥樣硬化

動(dòng)脈粥樣硬化是一種與內(nèi)皮功能障礙有關(guān)的慢性炎癥性疾?。?5］，其特征是血栓形成、結(jié)構(gòu)損傷以及血管壁增厚和硬化［9］。EC是線(xiàn)粒體功能障礙、氧化應(yīng)激及炎癥激活等引起動(dòng)脈粥樣硬化血管壁最先受損的細(xì)胞，功能失調(diào)的EC在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展中起關(guān)鍵作用，并最終導(dǎo)致斑塊破裂［7］。炎癥小體通過(guò)激活細(xì)胞因子、分泌趨化因子和調(diào)控細(xì)胞死亡等方式對(duì)機(jī)體危險(xiǎn)信號(hào)起重要作用。EC焦亡通過(guò)促進(jìn)黏附因子的表達(dá)觸發(fā)單核細(xì)胞黏附參與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展，并參與動(dòng)脈內(nèi)膜修復(fù)和損傷的過(guò)程，可促進(jìn)脂質(zhì)斑塊形成，是內(nèi)皮功能障礙和動(dòng)脈粥樣硬化形成的重要影響因素之一［25-27］。

2020年，ZENG等［28］報(bào)道，NLRP3-胱天蛋白酶1經(jīng)典途徑EC焦亡在動(dòng)脈粥樣硬化中起促進(jìn)作用，幾乎所有誘導(dǎo)NLRP3炎癥小體的因素都被認(rèn)為是誘發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化的機(jī)制，抑制NLRP3炎癥小體或EC焦亡可減輕動(dòng)脈粥樣硬化。血管EC通過(guò)組裝和活化NLRP3炎癥小體促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，導(dǎo)致斑塊聚集，最終誘發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化［26］。阿托伐他汀以劑量和時(shí)間依賴(lài)的方式在mRNA和蛋白質(zhì)水平上抑制胱天蛋白酶1表達(dá)，通過(guò)NLRP3-胱天蛋白酶1信號(hào)通路抑制EC焦亡減輕動(dòng)脈斑塊聚集［26］。成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21（fibroblast growth factor 21，F(xiàn)GF21）通過(guò)改善動(dòng)脈粥樣硬化小鼠模型的脂質(zhì)代謝，保護(hù)EC免受氧化低密度脂蛋白誘導(dǎo)的焦亡，并通過(guò)延緩小鼠動(dòng)脈粥樣硬化的惡化進(jìn)程證實(shí)其具有調(diào)節(jié)動(dòng)脈粥樣硬化代謝紊亂的潛力［28］。動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，EC焦亡引起的胱天蛋白酶1蛋白表達(dá)上調(diào)和GSDMD降解增多，并導(dǎo)致內(nèi)皮炎癥損傷，通過(guò)胱天蛋白酶1抑制劑和沉默NLRP3基因證實(shí)，EC焦亡通過(guò)激活NLRP3-胱天蛋白酶1信號(hào)通路誘發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化［8，26］。因此，EC焦亡的機(jī)制可能為動(dòng)脈粥樣硬化的治療提供新的思路。

1.5 糖尿病

EC焦亡貫穿于糖尿病整個(gè)過(guò)程，相關(guān)促炎因子與糖尿病進(jìn)展密切相關(guān)。糖尿病腎病是糖尿病導(dǎo)致的一種嚴(yán)重微血管并發(fā)癥，并且已成為終末期腎病最常見(jiàn)的誘發(fā)因素。2019年，GU等［11］報(bào)道，高血糖誘導(dǎo)活性氧通過(guò)NF-κB和硫氧還蛋白相互作用促進(jìn)NLRP3炎癥小體及其效應(yīng)器活化，并發(fā)現(xiàn)激活的NLRP3炎癥小體導(dǎo)致高糖處理的腎小球EC胞漿胱天蛋白酶1活化，質(zhì)膜通透性增強(qiáng)和細(xì)胞核DNA損傷等。近期，YU等［29］又報(bào)道了糖尿病腎病患者和小鼠EC中NLRP3和胱天蛋白酶1的高表達(dá)，并表明其在糖尿病腎病中起關(guān)鍵作用。從而證實(shí)NLRP3-胱天蛋白酶1信號(hào)通路誘導(dǎo)的EC焦亡在糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起著重要作用。

2 EC焦亡的檢測(cè)方法

2.1 形態(tài)學(xué)特征檢測(cè)

從形態(tài)學(xué)上看，焦亡細(xì)胞具有壞死和凋亡雙重特征［17］。2018年，LI等［30］通過(guò)熒光顯微鏡等手段觀察到EC出現(xiàn)焦亡現(xiàn)象。同時(shí)，PEI等［5］通過(guò)共聚焦顯微鏡進(jìn)一步觀察形態(tài)學(xué)變化。EC焦亡經(jīng)歷了一系列細(xì)胞內(nèi)變化，當(dāng)細(xì)胞質(zhì)排出時(shí)，細(xì)胞收縮，細(xì)胞骨架聚集，氣球狀小泡包裹細(xì)胞。細(xì)胞微絲開(kāi)始出現(xiàn)邊緣聚集，細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)紊亂，隨后細(xì)胞核固縮，DNA斷裂，細(xì)胞完全收縮。

2.2 分子檢測(cè)方法

單一的檢測(cè)方法并不能很好驗(yàn)證焦亡的發(fā)生，合理選擇焦亡檢測(cè)方法對(duì)于研究EC焦亡發(fā)生發(fā)展及藥物篩選具有重要意義。結(jié)合已有的研究結(jié)果對(duì)焦亡相關(guān)研究過(guò)程中的檢測(cè)方法及分子指標(biāo)進(jìn)行總結(jié)（表1），可為抗EC焦亡藥物的篩選提供參考。

3 EC焦亡相關(guān)的信號(hào)通路和藥物靶點(diǎn)

3.1 消皮素D

GSDMD可被胱天蛋白酶1特異性切割成GSDMD-NT和GSDMD-CT，進(jìn)而形成膜孔，參與EC焦亡的發(fā)生，被認(rèn)為是控制EC焦亡的關(guān)鍵靶點(diǎn)之一［2，15，17，31］。2017 年，CHENG 等［23］發(fā)現(xiàn)，在 EC焦亡過(guò)程中，GSDMD被NLRP3-胱天蛋白酶1途徑和AIM2-胱天蛋白酶1途徑激活，同時(shí)還可直接被脂多糖誘導(dǎo)的胱天蛋白酶11激活。用脂多糖誘導(dǎo)EC焦亡，未結(jié)合GSDMD的表達(dá)減少，降解GSD?MD的表達(dá)增加。同時(shí)證實(shí),通過(guò)敲除GSDMD可抑制體內(nèi)和體外EC焦亡［5］。研究顯示，GSDMD選擇抑制劑（Ac-FLTD-CMK）和NLRP3/GSDMD抑制劑（MCC950）可顯著減少EC細(xì)胞乳酸脫氫酶的釋放，增強(qiáng)細(xì)胞活力，減輕細(xì)胞死亡，并抑制IL-1β的釋放［4，32］，表明GSDMD可能是一個(gè)特異性較高的干預(yù)靶點(diǎn)。

3.2 黑素瘤缺乏因子2

2018年，LUGRIN等［33］報(bào)道，AIM2通過(guò)N端熱蛋白結(jié)構(gòu)域相互作用招募ASC形成炎癥小體，特異性檢測(cè)受損DNA，以及胞漿中DNA的異常存在有助于啟動(dòng)并促進(jìn)炎癥小體組裝。AIM2炎癥小體不僅可作為病原體相關(guān)分子模式（pathogen-associ?ated molecular patterns，PAMP）的傳感器激活NF-κB誘導(dǎo)NLRP3-胱天蛋白酶1信號(hào)通路，還可在干擾素誘導(dǎo)下特異性激活A(yù)IM2-胱天蛋白酶1通路介導(dǎo)GSDMD降解［34-35］。最近研究發(fā)現(xiàn)，AIM2在體外培養(yǎng)的人主動(dòng)脈EC、平滑肌細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞中均有表達(dá)［36］。AIM2在血管EC中的表達(dá)模式及其對(duì)心腦血管疾病中最顯著的促炎細(xì)胞因子（IL-1β/IL-18）的上調(diào)，表明AIM2參與血管發(fā)病機(jī)制。同時(shí)還發(fā)現(xiàn)腫瘤壞死因子α、干擾素γ以及雙鏈DNA是刺激主動(dòng)脈EC中AIM2表達(dá)的誘因，EC可通過(guò)提高 AIM2 表達(dá)刺激促炎反應(yīng)［33，36］。其后，GE等［20］研究發(fā)現(xiàn)，AIM2可促進(jìn)小鼠EC中胱天蛋白酶1激活，其表達(dá)水平與胱天蛋白酶1水平呈正相關(guān)，胱天蛋白酶1水平與IL-1β的水平也呈正相關(guān)，提示在EC焦亡中存在AIM2-胱天蛋白酶1信號(hào)通路。

表1 焦亡相關(guān)檢測(cè)方法及分子指標(biāo)

3.3 Nod樣受體蛋白3

NLRP3炎癥小體是一種經(jīng)典調(diào)控焦亡的大型多蛋白復(fù)合體，由N端熱蛋白結(jié)構(gòu)域相互作用招募適配器ASC，然后通過(guò)胱天蛋白酶-CARD和ASCCARD招募胱天蛋白酶1而形成［2］。NLRP3和胱天蛋白酶1作為上游標(biāo)志物分子介導(dǎo)焦亡，通過(guò)激活下游關(guān)鍵因子IL-1β和IL-18的表達(dá)，產(chǎn)生炎癥反應(yīng)［30］。研究表明，NLRP3-胱天蛋白酶1信號(hào)通路被胞內(nèi)活性氧誘導(dǎo)的NF-κB激活，參與多種心腦血管疾病，并在腦血管EC、動(dòng)脈EC、靜脈EC和腎微血管EC等多種EC中檢測(cè)到其介導(dǎo)焦亡，參與并促進(jìn)疾病發(fā)生發(fā)展過(guò)程［5，8，11，13］。NLRP3 炎癥小體有著多種特殊靶點(diǎn)，包括抑制NLRP3炎癥小體上游信號(hào)NF-κB、調(diào)節(jié)NLRP3炎癥小體組裝和抑制NLRP3炎癥小體活化等。通過(guò)使用特定的siRNA對(duì)NLRP3、ASC或胱天蛋白酶1進(jìn)行基因沉默可以實(shí)現(xiàn)NLRP3炎癥小體各組分的抑制［1，37］。目前已有幾種靶向NLRP3的藥物用于非臨床研究，如選擇性NLRP3抑制劑（MCC950和BAY 11-7082）逆轉(zhuǎn)細(xì)胞膜破裂和細(xì)胞溶解，顯著減輕EC焦亡和炎癥反應(yīng)［1，4，32］，顯示靶向NLRP3炎癥小體可抑制EC焦亡并降低心腦血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的潛力。

3.4 胱天蛋白酶1

胱天蛋白酶1也是EC焦亡發(fā)生過(guò)程中的一個(gè)核心標(biāo)志物蛋白，其參與了NLRP3-胱天蛋白酶1信號(hào)通路和AIM2-胱天蛋白酶1信號(hào)通路。目前以胱天蛋白酶1為靶點(diǎn)的研究已逐漸成熟，并出現(xiàn)多種相關(guān)靶點(diǎn)藥物。胱天蛋白酶1特異性抑制劑（Ac-YVAD-cmk）特異性結(jié)合胱天蛋白酶1亞基，進(jìn)而阻斷NLR和AIM2炎癥小體的組裝，同時(shí)其還能抑制GSDMD的降解和ASC的寡聚，已證實(shí)Ac-YVAD-cmk能緩解大鼠受損腦微血管EC的炎癥反應(yīng)，是一種有希望參與臨床試驗(yàn)的候選藥物［20］。2015年，DENES等［38］報(bào)道，選擇性胱天蛋白酶1抑制劑VRT-018858作為其拮抗劑pralnacasan前藥的非肽活性代謝物，在卒中大鼠模型中顯示出明顯的保護(hù)作用。最近，LIU等［14］又報(bào)道了一種胱天蛋白酶1選擇性抑制劑belnacasan（VX765）在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性藥物VRT-043198，通過(guò)抑制IL-18和IL-1β的成熟發(fā)揮強(qiáng)大的抗炎作用。

3.5 其他

EC還可能通過(guò)其他信號(hào)通路誘導(dǎo)焦亡，參與心腦血管疾病。2016年，YANG等［21］研究表明，脂多糖通過(guò)TLR4激活小鼠肺血管EC中的NLRP3炎癥小體誘發(fā)焦亡，其EC特異性胱天蛋白酶11缺失（胱天蛋白酶11EC-/-）可阻止脂多糖誘導(dǎo)的胱天蛋白酶1降解，但對(duì)基礎(chǔ)胱天蛋白酶1表達(dá)無(wú)影響。隨后，CHENG等［23］報(bào)道，脂多糖可以直接激活胱天蛋白酶11參與EC焦亡，提示可能還有其他信號(hào)通路參與EC焦亡過(guò)程。心腦血管疾病中細(xì)胞焦亡相關(guān)靶點(diǎn)及動(dòng)物模型總結(jié)見(jiàn)表2。

4 展望

近年來(lái)，內(nèi)皮炎性損傷成為研究心腦血管疾病的新方向，焦亡在內(nèi)皮屏障和心腦血管疾病中起重要作用，其中炎癥、氧化應(yīng)激、高血糖和缺氧均能通過(guò)不同的途徑誘導(dǎo)EC焦亡（圖1）。

圖1展示了EC可通過(guò)典型和非標(biāo)準(zhǔn)信號(hào)通路引發(fā)焦亡，典型信號(hào)通路中細(xì)胞外病理環(huán)境（氧化應(yīng)激、高血糖和缺氧等）、細(xì)胞內(nèi)模式識(shí)別受體（DAMP和PAMP）以不同形式激活NLRP3和AIM2，招募銜接蛋白ASC和胱天蛋白酶1前體，誘導(dǎo)胱天蛋白酶1活化，繼而降解GSDMD并釋放促炎細(xì)胞因子IL-1β和IL-18，最終導(dǎo)致細(xì)胞腫脹和質(zhì)膜破裂，誘發(fā)焦亡。氧化低密度脂蛋白可導(dǎo)致線(xiàn)粒體障礙，釋放活性氧，促進(jìn)NLRP3與ASC的相互作用，參與EC經(jīng)典焦亡途徑。非標(biāo)準(zhǔn)通路中，脂多糖降解EC膜激活ROSNF-κB信號(hào)通路和胱天蛋白酶11-GSDMD信號(hào)通路，觸發(fā)GSDMD裂解和NF-κB活化誘發(fā)焦亡。

目前，EC焦亡影響心腦血管疾病發(fā)生發(fā)展的時(shí)空特性和促血管及周?chē)M織炎性損傷的機(jī)制尚未明確。因此，需要進(jìn)一步挖掘EC焦亡與心腦血管疾病關(guān)聯(lián)性，以期為防治心腦血管疾病新型藥物的開(kāi)發(fā)提供參考。

表2 心腦血管疾病中細(xì)胞焦亡相關(guān)靶點(diǎn)及動(dòng)物模型

圖1 多種危險(xiǎn)因素及誘導(dǎo)因子介導(dǎo)焦亡通路.DAMP：損傷相關(guān)分子模式；LPS：脂多糖；MDH：線(xiàn)粒體障礙；ox-LDL：氧化低密度脂蛋白；pro-caspase-1：胱天蛋白酶1前體；pro-IL-1β：白細(xì)胞介素1β前體；PAMP：病原相關(guān)分子模式；ROS：活性氧；TNF-α：腫瘤壞死因子α.