王美佳 鐘旭書 曾依伶 廖已函

非霍奇金淋巴瘤(NHL)原發(fā)于淋巴結(jié)和(或)其他器官淋巴組織，發(fā)病率較高，約占每年新發(fā)腫瘤性疾病的4%，居血液系統(tǒng)實(shí)體惡性腫瘤中發(fā)病率首位[1]。NHL根據(jù)癌細(xì)胞起源大致可分為B細(xì)胞、T細(xì)胞及NK/T細(xì)胞淋巴瘤，具有較高的異質(zhì)性和侵襲性，部分患者經(jīng)一線治療后仍出現(xiàn)復(fù)發(fā)、病情進(jìn)展或者原發(fā)性耐藥[2]。吉西他濱(GEM)有自我增效的特點(diǎn)，且對(duì)多藥耐藥的腫瘤細(xì)胞更敏感，因此以GEM為主的化療方案成為治療復(fù)發(fā)/難治性淋巴瘤的較好選擇[3]。GEM聯(lián)合順鉑的GDP化療方案在復(fù)發(fā)/難治性NHL治療中也取得了良好效果[4]。但臨床對(duì)行GDP化療NHL患者預(yù)后影響因素的研究較少。本研究觀察GDP方案治療NHL的近期療效，分析影響患者預(yù)后的相關(guān)因素，以期為進(jìn)一步改善患者預(yù)后提供幫助。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究對(duì)象為2015年1月到2016年6月我院80例行GDP治療的NHL患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)(第3版)》中NHL診斷標(biāo)準(zhǔn)者；年齡>18歲者；復(fù)發(fā)/難治性NHL。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他惡性腫瘤或重要臟器功能不全者；存在本研究藥物禁忌證者；臨床資料不全者；中途失訪者。80例患者中男性47例，女性33例；年齡≥60歲有23例，<60歲有57例，平均(55.27±6.74)歲；臨床分期Ⅰ期9例，Ⅱ期24例，Ⅲ期31例，Ⅳ期16例；病理類型B細(xì)胞型51例，T細(xì)胞型29例；最大腫瘤直徑≥5 cm有22例，<5 cm有58例，平均(3.86±1.27)；結(jié)外病變數(shù)≤1枚有66例，≥2枚有14例。

1.2 治療方法

GDP方案化療：吉西他濱1 000 mg/m2，d1、d8，靜脈滴注；順鉑25 mg/m2，d1～d3，靜脈滴注；地塞米松40 mg，d1～4，靜脈滴注。3周為1個(gè)周期，均治療2～6個(gè)周期。

1.3 觀察指標(biāo)

2個(gè)周期化療后評(píng)價(jià)近期療效[5]，完全緩解(CR)：腫瘤病灶消失，淋巴結(jié)長(zhǎng)軸<10 mm或目標(biāo)病灶的體積下降≥30%，但PET-CT結(jié)果陰性；部分緩解(PR)：目標(biāo)病灶的體積下降≥30%，但PET-CT陽(yáng)性；穩(wěn)定(SD)：目標(biāo)病灶的體積下降<10%，或目標(biāo)病灶的體積增加≤20%；進(jìn)展(PD)：目標(biāo)病灶的體積增加>20%，或治療前長(zhǎng)徑<15 mm的淋巴結(jié)治療后增加了5 mm且其長(zhǎng)徑>15 mm，或出現(xiàn)新的病灶。總有效率(ORR)：(CR+PR)/總例數(shù)×100%。記錄不良反應(yīng)情況，按WHO對(duì)抗癌藥物的急性與亞急性反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)分為0～Ⅳ度。以查閱臨床病歷、隨訪資料等方式統(tǒng)計(jì)患者以下指標(biāo)：①一般情況：性別、年齡、臨床分期、病理類型、淋巴瘤國(guó)際預(yù)后指數(shù)(IPI)、腫瘤最大徑、結(jié)外病變數(shù)、B癥狀、血清乳酸脫氫酶(LDH)水平、血清β2微球蛋白(β2-MG)水平。②遠(yuǎn)期預(yù)后：持續(xù)隨訪至獲得臨床結(jié)局，最長(zhǎng)隨訪時(shí)間為開(kāi)始治療后3年，隨訪方式為電話、門診、網(wǎng)絡(luò)通訊(微信、QQ)等，統(tǒng)計(jì)患者生存情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 19.0軟件，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。計(jì)數(shù)資料用n(%)描述，繪制Kaplan-Meier生存曲線分析患者預(yù)后情況，生存率的比較采用Log Rank檢驗(yàn)，預(yù)后影響因素分析采用COX回歸分析。

2 結(jié)果

2.1 近期療效

80例NHL患者行GDP化療2個(gè)周期后CR 11例(13.75%)，PR 41例(51.25%)，SD 19例(23.75%)，PD 9例(11.25%)，ORR 65.00%。

2.2 不良反應(yīng)

主要不良反應(yīng)為骨髓抑制，其中血小板減少、中性粒細(xì)胞減少Ⅲ～Ⅳ度發(fā)生率分別為21.25%、15.00%。其次為胃腸道反應(yīng)，多在Ⅲ級(jí)以下。見(jiàn)表1。

表1 GDP方案化療NHL患者不良反應(yīng)發(fā)生情況(例，%)

2.3 遠(yuǎn)期預(yù)后情況

80例NHL患者中位生存時(shí)間為27.10個(gè)月，1、2、3年總生存率分別為82.50%、53.75%、36.25%。見(jiàn)圖1。

圖1 Kaplan-Meier生存分析

2.4 預(yù)后單因素分析

患者的3年總生存率與臨床分期、IPI、結(jié)外病變數(shù)、B癥狀、血清LDH水平、血清β2-MG水平、近期療效等因素有關(guān)(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 行GDP化療NHL患者的預(yù)后單因素分析(例，%)

2.5 行GDP化療NHL患者的預(yù)后COX回歸分析

臨床分期Ⅲ～Ⅳ期、IPI>2分、有B癥狀、近期療效為(SD+PD)是影響行GDP化療NHL患者的預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 行GDP化療的NHL患者預(yù)后的COX回歸分析

3 討論

NHL是一組起源于B細(xì)胞、T細(xì)胞或NK細(xì)胞的異質(zhì)性淋巴細(xì)胞異常增殖性疾病，其在我國(guó)發(fā)病人數(shù)遠(yuǎn)高于歐美國(guó)家[6]。NHL可發(fā)生于任何年齡段，以青壯年多見(jiàn)，多數(shù)病情進(jìn)展迅速。

CHOP方案(環(huán)磷酰胺、多柔比星、長(zhǎng)春新堿、潑尼松)是NHL初治的首選標(biāo)準(zhǔn)治療方案，近年來(lái)在NHL治療中取得了較為滿意的效果[7]。但仍有部分患者在CHOP方案治療后短期內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)、病情進(jìn)展。GEM是一種新型脫氧胞苷類似物，具有廣譜抗腫瘤活性，屬抗代謝類抗癌藥，其具有細(xì)胞周期特異性，主要作用于S期(DNA合成)細(xì)胞，也可阻斷細(xì)胞增殖由G1向S期過(guò)渡的進(jìn)程[8]。同時(shí)，GEM還能抑制核苷酸還原酶，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)代謝物的降解，具有自我增效的作用[9]。本研究中，80例NHL患者行GDP化療2個(gè)周期后ORR 65.00%，主要不良反應(yīng)為骨髓抑制，其中血小板減少、中性粒細(xì)胞減少Ⅲ～Ⅳ度發(fā)生率分別為21.25%、15.00%；GDP方案治療NHL療效、耐受性良好。王浩等[10]研究也取得了相近結(jié)果。

目前針對(duì)行GDP化療NHL患者預(yù)后影響因素類報(bào)道較少，本研究進(jìn)一步對(duì)此展開(kāi)分析。大量研究表明，NHL的預(yù)后與臨床分期有關(guān)，隨臨床期別升高3年存活率降低[11]。本研究中，NHL患者3年總生存率在臨床分期上差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，COX回歸分析顯示臨床分期Ⅲ～Ⅳ期是影響NHL患者的預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，考慮與臨床期別的增高，NHL癌灶侵及的范圍增大，治療后局部復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移率增加有關(guān)。也有研究認(rèn)為，臨床分期對(duì)NHL預(yù)后影響固然重要，但NHL多為全身性疾病，具有多中心起源和遠(yuǎn)距離播散及結(jié)外侵犯的特點(diǎn)，使臨床分期與預(yù)后判斷存在一定的差距，可結(jié)合病理分型等其他因素綜合判斷[12]。Hüttmann等[13]研究顯示IQQPI結(jié)合了年齡、分期、體能狀態(tài)、LDH、結(jié)外受侵等多方面因素，可預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的預(yù)后，且IPI指數(shù)是復(fù)發(fā)外后T細(xì)胞淋巴瘤總生存期及無(wú)進(jìn)展生存期的預(yù)后影響因素。本研究也顯示，行GDP化療NHL患者的3年總生存率在IPI上差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，IPI>2分是影響患者的預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與上述研究基本一致。有B癥狀顯示了NHL患者全身癥狀的嚴(yán)重性，美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)將B癥狀作為NHL的不良預(yù)后因素[14]。本研究也獲得了一致結(jié)果。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)，近期療效為(SD+PD)是影響行GDP化療NHL患者的預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，考慮其原因?yàn)?，近期療效?SD+PD)不僅顯示NHL患者在經(jīng)2個(gè)周期GDP方案化療后病情并未穩(wěn)定甚至進(jìn)展，還顯示患者可能存在復(fù)發(fā)耐藥。馬肖容等[15]研究顯示，NHL首次挽救性化療取得CR+PR的患者相比SD+PD患者在3年總生存期上差異顯著，首次挽救化療療效是影響患者OS的一個(gè)預(yù)后因素，與本研究基本一致。

綜上所述，GDP方案治療NHL的療效及患者耐受性良好，臨床分期Ⅲ～Ⅳ期、IPI>2分、有B癥狀、近期療效為(SD+PD)者預(yù)后較差，此類患者應(yīng)加強(qiáng)隨訪，并積極干預(yù)。