馮 微 張 煒 李建玲 許風(fēng)雷 羅 瑞 高 文 梁文寶

克拉瑪依市中心醫(yī)院，新疆 克拉瑪依 834000

無癥狀性腦梗死(silent brain infarction，SBI)是指既往無腦卒中或TIA史，頭顱CT或MRI發(fā)現(xiàn)有腦梗死灶或腦軟化灶且與腦血管分布一致，而臨床上沒有與病灶相關(guān)的神經(jīng)功能缺損癥狀和體征[1-3]。SBI極易被忽略，因其無任何臨床癥狀或僅有非常隱匿的臨床癥狀，繼而進(jìn)一步發(fā)展為癥狀性腦梗死，給患者、家庭及社會(huì)帶來巨大的負(fù)擔(dān)。25-羥維生素D3[25-hydroxyvitamin D3，25(OH)D3]可反映體內(nèi)維生素D水平和活性，維生素D是人體中所需的重要營養(yǎng)物質(zhì)之一，維生素D的基本作用為調(diào)節(jié)人體的鈣磷代謝，維生素D的作用有預(yù)防骨質(zhì)疏松，此外維生素D還參與人體許多的病理生理過程，包括免疫反應(yīng)、炎性反應(yīng)、血糖代謝、血脂代謝等，所以推測低維生素D血癥可能參與動(dòng)脈粥樣硬化的形成。最近一些研究發(fā)現(xiàn)[4-5]低維生素D血癥也是導(dǎo)致臨床心腦血管疾病增加的危險(xiǎn)因素，導(dǎo)致腦梗死的發(fā)生、發(fā)展，影響預(yù)后。

同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)是蛋氨酸代謝過程中的中間產(chǎn)物，亞甲基四氫葉酸還原酶(methleneterahudrofolate reductase，MTHFR)即蛋氨酸循環(huán)中影響Hcy代謝的關(guān)鍵酶，近年相關(guān)研究[6]認(rèn)為高同型半胱氨酸血癥是癥狀性腦梗死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。癥狀性腦梗死由多種致病因素引起，除傳統(tǒng)的危險(xiǎn)因素外，研究發(fā)現(xiàn)維生素D缺乏、Hcy升高可導(dǎo)致腦梗死風(fēng)險(xiǎn)增大，25-羥維生素D3、Hcy在癥狀性腦梗死中研究較多[7-10]，但在SBI領(lǐng)域的研究甚少。提高對(duì)SBI的早診斷、早治療，可很大程度降低癥狀性腦梗死的發(fā)生率，對(duì)于改善患者的生活質(zhì)量具有重要意義。本研究通過回顧性分析SBI常見危險(xiǎn)因素之外的25-羥維生素D3、Hcy、勁動(dòng)脈易損斑塊、勁動(dòng)脈穩(wěn)定斑塊的關(guān)系。以期通過25-羥維生素D3、Hcy與SBI患者動(dòng)脈硬化斑塊相關(guān)性進(jìn)行評(píng)估，進(jìn)而為克拉瑪依及周邊地區(qū)SBI患者的治療提供依據(jù)。

1 資料和方法

1.1研究對(duì)象選擇2014-01—2020-02在克拉瑪依市中心醫(yī)院明確診斷為SBI患者115例為SBI組，再選取同期年齡、性別與SBI組相匹配的123例健康者為非SBI組。SBI組與非SBI組人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床資料見表1。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年滿18周歲且愿意配合行顱腦MRI、勁動(dòng)脈超聲、Hcy檢測、25-羥維生素D3、血脂等；(2)神經(jīng)系統(tǒng)檢查無異常；(3)理解并同意參與此項(xiàng)研究。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有嚴(yán)重心臟、肺部、肝臟、腎臟疾病或惡性腫瘤者；(2)有惡性貧血和甲狀腺功能低下者；(3)服用抗癲癇藥、左旋多巴、B族維生素、利尿藥者；(4)有各種神經(jīng)系統(tǒng)疾患者，包括癥狀性腦梗死、神經(jīng)系統(tǒng)變性病、代謝性疾病、遺傳性疾病、退行性病變等；(5)不能完善頭顱MRI者，如支架、鋼板、鋼釘?shù)冉饘僦踩?、起搏器植入等?/p>

使用統(tǒng)一規(guī)范的登記表按編號(hào)收集所有研究對(duì)象的基本信息，包括所有研究對(duì)象的年齡、性別、是否有高血壓史、是否有糖尿病史、是否有吸煙史、是否有飲酒史。按照中國無癥狀腦梗死診治共識(shí)指南標(biāo)準(zhǔn)[1-2]分組。

1.2研究方法

1.2.1 血漿Hcy水平及血脂(TC、TG、HDL、LDL)測定：采集所有研究對(duì)象空腹靜脈血2 mL，Hcy、TC、TG、HDL、LDL的測定由固定化驗(yàn)員使用西門子ADVIA 1800全自動(dòng)生化分析儀通過循環(huán)酶法試劑盒進(jìn)行測定。

1.2.2 25-羥維生素D3水平測定：所有研究對(duì)象均采集3 mL靜脈血，采用化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測血清25(OH)D3水平。所有操作由專業(yè)技師按試劑盒操作說明進(jìn)行。

1.2.3 頭顱MRI：所以研究對(duì)象使用同一臺(tái)3.0T磁共振機(jī)進(jìn)行常規(guī)頭顱檢查。所有MRI的判讀分別由2名神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生和1名對(duì)病史不詳?shù)挠跋窨漆t(yī)生獨(dú)立完成，診斷結(jié)果不一致時(shí)，應(yīng)由更高一級(jí)主任醫(yī)師進(jìn)行重新判斷。

1.2.4 勁動(dòng)脈超聲：受檢者均保持平臥位，完全暴露頸部，使用德國西門子公司的彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率控制5～10 MHz進(jìn)行切面掃描。

2 結(jié)果

2.1臨床資料SBI組與非SBI組在高血壓、糖尿病、TG、HDL、LDL吸煙、飲酒、動(dòng)脈硬化斑塊(穩(wěn)定斑塊及易損斑塊)、25-羥維生素D3、Hcy水平方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 SBI組與非SBI組人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床資料Table 1 Demographic and clinical data of SBI group and non-SBI group

2.2 SBI患者勁動(dòng)脈無斑塊組、穩(wěn)定斑塊組、易損斑塊組25-羥維生D3、Hcy、TG、TC、HDL、LDL比較SBI組115例，通過勁動(dòng)脈超聲篩選分為無斑塊組(53例)、穩(wěn)定斑塊組(14例)、易損斑塊組(48例)，LDL在易損斑塊組>穩(wěn)定斑塊組>無斑塊組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.015)。25-羥維生素D3水平在易損斑塊組<穩(wěn)定斑塊組<無斑塊組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.021)。Hcy在易損斑塊組>穩(wěn)定斑塊組>無斑塊組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.002)。見表2。

2.3 SBI組患者25-羥維生素D3與TC、TG、HDL、LDL、Hcy的相關(guān)性SBI患者25-羥維生素D3水平與Hcy、TC、TG、LDL水平呈負(fù)相關(guān)，與HDL水平呈正相關(guān)。25-羥維生素D3水平與LDL、Hcy水平均呈負(fù)相關(guān)(r=-4.356，P=0.015；r=-0.276，P=0.003)。見表3。

3 討論

SBI是一種起病隱匿，相對(duì)癥狀性腦梗死，SBI病灶小，無癥狀或癥狀輕微，更容易被大眾所忽視，隨著影像學(xué)技術(shù)的廣泛應(yīng)用和發(fā)展，越來越多的SBI病例被人們所知曉和重視。研究證實(shí)SBI臨床上并非絕對(duì)無癥狀，患者可以出現(xiàn)認(rèn)知功能下降、精神障礙等非特異表現(xiàn)[11-15]。SBI出現(xiàn)癥狀性腦梗死風(fēng)險(xiǎn)比非SBI大。目前研究認(rèn)為SBI發(fā)病機(jī)制仍不清楚[16]。

表2 3組25-羥維生素D3和Hcy比較Table 2 Comparison of 25-hydroxyvitamin D3 and Hcy among the three

表3 SBI組25-羥維生素D3與TC、TG、HDL、LDL、Hcy的相關(guān)性Table 3 Correlation between 25-hydroxyvitamin D3 and TC，TG，HDL，LDL，Hcy in SBI group

SBI發(fā)病機(jī)制可能與癥狀性腦梗死相似，但并非完全一樣，SBI機(jī)制尚需研究。SBI受多種因素的影響[17-20]，年齡、高血壓、糖尿病、高脂血癥、吸煙、飲酒等均已被發(fā)現(xiàn)與SBI存在相關(guān)性，與本研究結(jié)果基本一致。隨著人們對(duì)癥狀性腦梗死越來越多的研究，也將越來越焦點(diǎn)逐漸聚集在SBI。25-羥維生素D3及HHcy是癥狀性腦梗死非常見危險(xiǎn)因素，SBI患者的非常見危險(xiǎn)因素是否與癥狀性腦梗死相同，尚需進(jìn)一步探索。

人體維生素D在血液循環(huán)中的主要存在形式是25-羥維生素D3[21]。維生素D除參與調(diào)節(jié)人體的鈣磷代謝、促進(jìn)骨骼生長外，還具有廣泛的骨外生物學(xué)作用，如下調(diào)并抑制人體的腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活性，增加胰島素敏感性，抑制炎癥反應(yīng)，保護(hù)血管內(nèi)皮，抗氧化應(yīng)激，調(diào)節(jié)免疫，改善血小板高聚集狀態(tài)，抑制血栓形成，通過NR3A-MEK/ERK-CREB通路，保護(hù)大腦免受缺血再灌注損傷等。25-羥維生素D3水平降低可能是癥狀性腦梗死發(fā)病的潛在危險(xiǎn)因素[22-23]。相對(duì)于25-羥維生素D3和癥狀性腦梗死發(fā)病的相關(guān)性研究，25-羥維生素D3和SBI發(fā)病的相關(guān)性研究較少。由于不同緯度地區(qū)的人群接受不同光照長度和光照強(qiáng)度，人體維生素D平均水平會(huì)有不同。本研究顯示，與無斑塊組相比較，穩(wěn)定斑塊組和易損斑塊組患者血清活性維生素D水平明顯降低，也證實(shí)了人體內(nèi)25-羥維生素D3下降會(huì)直接或間接導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的形成，與上訴研究結(jié)果一致。因此適當(dāng)增加日曬以及維生素D的攝入量是一種預(yù)防腦血管病簡便易行的方法。

Hcy是腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[24]。血漿Hcy升高的常見原因是維生素B12和葉酸缺乏，HHcy參與腦血管病變的確切機(jī)制尚不完全清楚，HHcy在氧自由基介導(dǎo)的氧化應(yīng)激反應(yīng)中造成血管內(nèi)皮損傷，繼而導(dǎo)致更多的血管平滑肌細(xì)胞出現(xiàn)增殖并形成泡沫細(xì)胞，促使動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成，并激活血小板的聚集，增加凝血因子活性，影響組織型纖溶酶原激活物的結(jié)合，繼而促進(jìn)血栓形成，最終造成腦卒中的發(fā)生。腦卒中伴HHcy者占腦卒中人群的一半以上，且Hcy越高，腦梗死的發(fā)病率越高[25-26]。當(dāng)Hcy濃度升高5 μmol/L，腦血管病的發(fā)病率增加20%～40%，如果較原來濃度降低3 μmol/L，腦卒中的發(fā)病率下降24%[27]。美國腦卒中一級(jí)預(yù)防指南將HHcy作為預(yù)防腦卒中的潛在的可逆危險(xiǎn)因素之一[28]。有研究證實(shí)Hcy與腦血管病的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[29]。國內(nèi)亦有對(duì)照研究顯示不穩(wěn)定性斑塊組患者的Hcy水平及HHcy的發(fā)生率較穩(wěn)定性斑塊組明顯升高[30-32]，提示Hcy還是斑塊不穩(wěn)定性的危險(xiǎn)因素，與本研究結(jié)果一致，所以在臨床實(shí)踐中可通過補(bǔ)充葉酸和維生素B12治療高Hcy血癥，以降低腦卒中發(fā)生率。

SBI增加了癥狀性腦梗死、神經(jīng)認(rèn)識(shí)功能障礙、精神疾病發(fā)生率的風(fēng)險(xiǎn)，因此，積極干預(yù)早期治療顯得尤為重要，且ACI的治療被認(rèn)為是腦梗死開始治療的最佳時(shí)期。SBI患者頸動(dòng)脈斑塊的形成與低水平25-羥維生素D3、高水平Hcy、高LDL相關(guān)，25-羥維生素D3水平、Hcy、LDL可作為SBI患者臨床初篩易損斑塊的血清生物學(xué)標(biāo)志物，為臨床提供有效的篩查指標(biāo)。因此通過超聲檢測SBI患者頸動(dòng)脈粥樣斑塊情況，及早發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化，從而盡早補(bǔ)充維生素D、應(yīng)用調(diào)脂藥、降低Hcy藥物是防治頸動(dòng)脈硬化、狹窄及降低心腦血管事件的有效途徑之一，故本研究結(jié)果有重要的應(yīng)用價(jià)值，但尚需更多設(shè)計(jì)良好的大型前瞻性研究和臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。隨著人們對(duì)SBI的重視，腦血管疾病的防治會(huì)迎來新的時(shí)代。