王林 李貞玉 周彩云

摘要?目的：觀察不同中醫(yī)證型活動(dòng)期類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）患者血液高凝狀態(tài)的差異，探討RA凝血/纖溶異常與中醫(yī)學(xué)“熱、濕、瘀、腎虛”等病邪的關(guān)系。方法：選取2013年8月至2015年1月中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院風(fēng)濕病科收治的活動(dòng)期RA患者209例作為研究對象，檢測D-二聚體（DD）、纖維蛋白原（Fbg）、血小板計(jì)數(shù)（PLT），并進(jìn)行中醫(yī)證型分類，最后將采集的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果：活動(dòng)期RA患者DD、Fbg、PLT水平明顯高于健康對照組;與肝腎陰虛、腎氣虛寒2組“虛”性證候比較，濕熱痹阻、寒濕痹阻、瘀血痹阻證、濕熱夾瘀等“實(shí)”性證候的DD、Fbg、PLT水平的升高更為顯著。RA患者DD、Fbg水平與病情活動(dòng)均顯著正相關(guān)，PLT與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者病情評分亦呈正相關(guān)，但相關(guān)性較DD、Fbg低。結(jié)論：DD、Fbg、PLT等凝血/纖溶指標(biāo)在RA濕熱夾瘀、瘀血痹阻等實(shí)性證型中的含量顯著高于腎氣虛寒型等虛性證型。DD、Fbg可能成為新的RA病情活動(dòng)度監(jiān)測指標(biāo)。

關(guān)鍵詞?類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎;中醫(yī)證型;證候要素;凝血/纖溶指標(biāo);炎性反應(yīng);高凝狀態(tài);類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者病情評價(jià);相關(guān)性研究

Abstract?Objective：To observe the differences of hypercoagulation of patients in active rheumatoid arthritis in different active period of TCM syndrome types，and to explore the relationship between RA coagulation/fibrinolysis abnormality and “heat，dampness，blood stasis，kidney deficiency” in traditional Chinese medicine.Methods：A total of 209 RA admitted to Rheumatology Department of Xiyuan Hospital，China Academy of Chinese Medical Sciences were selected as the study objects.D-dimer（DD），fibrinogen（Fbg），and platelet count（PLT）were detected for classification of TCM syndromes，and finally the collected data was used for statistical analysis.Results：DD，F(xiàn)bg and PLT levels of RA patients in active period were significantly higher than those of healthy control group; compared with the“deficiency”syndromes of liver and kidney yin deficiency and kidney qi deficiency and cold，the DD，F(xiàn)bg，and PLT levels and other“excess”syndromes of damp heat blockade，cold dampness blockade，blood stasis blockade are more significantly increased.The levels of DD and Fbg in RA patients are significantly positively correlated with disease，and PLT is also positively correlated with RA disease，but the correlation is comparatively low.Conclusion：The content of coagulation/fibrinolysis indexes such as DD，F(xiàn)bg，PLT and other excess syndromes in RA damp-heat and stasis，stasis and blood blockade is significantly higher than the deficiency syndromes of kidney qi deficiency and cold type，indicating dampness，heat，stasis and other excess pathogen are closely related to the development of RA coagulation/fibrinolysis system abnormalities and microcirculation disorders.DD and Fbg may become new monitoring indicators of RA disease activity.

Keywords?Rheumatoid arthritis; TCM syndrome type; Syndrome elements; Coagulation/fibrinolysis indicator; Inflammatory response; Hypercoagulable state;Disease activity; Correlation study

中圖分類號：R241文獻(xiàn)標(biāo)識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.17.026

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（Rheumatoid Arthritis，RA）是風(fēng)濕免疫科最常見的疾病之一，以對稱性的小關(guān)節(jié)病變?yōu)樘攸c(diǎn)，多緩慢進(jìn)展、病程冗長，嚴(yán)重者可致殘[1-3]。因其關(guān)節(jié)多見疼痛、腫脹、畸形，故可歸屬中醫(yī)學(xué)“尫痹”范疇，病因以風(fēng)、寒、濕、熱、痰、瘀為主，各種因素常兼雜致病[4]。近年來有學(xué)者報(bào)道，RA患者的關(guān)節(jié)腔內(nèi)可發(fā)現(xiàn)纖維蛋白的沉積，且血清D-二聚體（DD）等凝血指標(biāo)有異常升高，提示RA患者的體內(nèi)可能存在凝血/纖溶系統(tǒng)功能異常[5-6]，這為我們從凝血機(jī)制異常的角度探討RA病情活動(dòng)的特點(diǎn)提供了初步依據(jù)。故本研究從RA凝血機(jī)制異常的角度出發(fā)，選取DD、纖維蛋白原（Fbg）、血小板計(jì)數(shù)（PLT）作為觀察指標(biāo)，研究不同中醫(yī)證型、疾病活動(dòng)度的RA患者之間凝血/纖溶指標(biāo)的差異，探討RA血液高凝狀態(tài)與中醫(yī)學(xué)“寒、熱、濕、瘀”等病邪的關(guān)系，以期為中醫(yī)藥改善RA微循環(huán)障礙，防治血管炎等系統(tǒng)并發(fā)癥提供新思路。

1?資料與方法

1.1?一般資料

選取2013年8月至2015年1月中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院風(fēng)濕病科收治的活動(dòng)期RA患者209例作為研究對象，此外于同期體檢科健康體檢人群中篩選健康對照組20例。RA組年齡26～69歲，平均年齡（54.23±10.83）歲，男51例，平均年齡（58.69±9.62）歲，女158例，平均年齡（52.80±10.83）歲。健康組年齡32～59歲，平均年齡（49.20±12.28）歲，其中男4例，平均年齡（43.00±11.46）歲;女16例，平均年齡（50.75±12.32）歲。2組年齡及性別比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。具有可比性。

1.2?診斷標(biāo)準(zhǔn)

西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：采用1987年美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）頒布的RA診斷標(biāo)準(zhǔn)：1）晨僵至少1 h，持續(xù)至少6周;2）3個(gè)或3個(gè)以上關(guān)節(jié)腫，持續(xù)至少6周;3）腕、掌指關(guān)節(jié)或近端指間關(guān)節(jié)腫，持續(xù)至少6周;4）對稱性關(guān)節(jié)腫，持續(xù)至少6周;5）手X線的改變;6）皮下結(jié)節(jié);7）類風(fēng)濕因子（RF）陽性，滴定度>1∶32。以上7條中具備4條或4條以上即可確診RA。

RA病情活動(dòng)度判定標(biāo)準(zhǔn)：28個(gè)關(guān)節(jié)的疾病活動(dòng)評分（DAS28）。

DAS28=0.56×TJC+0.28×SJC+0.7×In（ESR）+0.014×PG，

其中，TJC=壓痛關(guān)節(jié)計(jì)數(shù)（0～28），SJC=腫脹關(guān)節(jié)計(jì)數(shù)（0～28），紅細(xì)胞沉降率（ESR，mm/h），PG=患者總體健康評估（VAS≤100 mm）。根據(jù)上述公式計(jì)算得分評估疾病活動(dòng)度：≤2.6分者定義為病情緩解;2.6～3.2分者定義為低活動(dòng)度;3.2～5.1分者定義為中活動(dòng)度;>5.1分者定義為高度活動(dòng)。本研究研究對象為活動(dòng)期RA，故選取得分>2.6分者。

中醫(yī)證型判定標(biāo)準(zhǔn)：參照2002年《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）·中藥新藥治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的臨床研究指導(dǎo)原則》[7]，分為寒濕痹阻、瘀血痹阻、濕熱痹阻、肝腎陰虛、腎氣虛寒共5個(gè)證型，每個(gè)證型依據(jù)相應(yīng)主癥、次癥及舌脈判定，具備3條主癥、2條次癥以及舌脈者即可診斷。

1.3?納入標(biāo)準(zhǔn)

1）符合1987年ACR分類標(biāo)準(zhǔn)者，以疾病活動(dòng)度屬于活動(dòng)期者。2）RA組符合中醫(yī)證候判定標(biāo)準(zhǔn)者。3）年齡25～70周歲者。4）未合并其他風(fēng)濕免疫性疾病者，以及無血栓性疾病、感染、腫瘤等其他可造成凝血纖溶異常的疾病者。5）簽署知情同意書，依從性好、病例資料采集完整者。

1.4?排除標(biāo)準(zhǔn)

有下列任何一項(xiàng)者予以排除：1）年齡<25歲或>70歲者。2）RA患者合并其他風(fēng)濕性免疫性疾病者。3）RA患者合并心、腦、腎等重要臟器病變、血栓性疾病、感染、腫瘤、彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）等其他可造成凝血纖溶異常的疾病者，或有嚴(yán)重的精神疾病患者。3）健康對照組中近期有感染、外傷者。4）未簽署知情同意書者。

1.5?脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn)

有下列任何一項(xiàng)者予以剔除：1）病例資料采集不完整者，信息缺失>20%者。2）依從性差，未完成標(biāo)本送檢者。

1.6?觀察指標(biāo)

入組患者按照中醫(yī)證候判定標(biāo)準(zhǔn)詳細(xì)采集病史資料及中醫(yī)四診信息，并檢測空腹靜脈血中的DD、Fbg、PLT水平并進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。

1.7?統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件將采集的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。由于入組患者的DD、Fbg、PLT值均為非正態(tài)分布，故計(jì)量資料以中位數(shù)M（四分位距IQR）表示，秩均值比較組間大小;不同證型的多組間比較采用非參數(shù)Kruskal-Wallis H法檢驗(yàn)，若組間整體差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，則進(jìn)一步以Mann-Whitney U法進(jìn)行兩兩比較。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2?結(jié)果

2.1?證型及證候要素分布情況

中醫(yī)證型分組方面，209例RA患者中，證屬寒濕痹阻者34例，瘀血痹阻者28例，濕熱痹阻者例，肝腎陰虛者例，腎氣虛寒者18例;此外，在實(shí)際臨床病例收集時(shí)，發(fā)現(xiàn)部分患者存在證型相兼情況，如肝腎陰虛合并瘀血痹阻型、濕熱合并瘀血痹阻型，濕熱夾瘀者28例，陰虛夾瘀者31例。

將本研究出現(xiàn)的7種中醫(yī)證型分解為寒、熱、濕、瘀、陽虛、陰虛6種單一證候要素，并統(tǒng)計(jì)每種要素出現(xiàn)的頻次，便于分析各種致病因素與RA發(fā)病的相關(guān)性。在RA發(fā)病過程中，濕、熱、瘀等實(shí)證要素出現(xiàn)的頻次多于虛證要素。其中，實(shí)證要素中，以濕邪致病最為多見，其次為熱邪、瘀邪，單純寒邪致病較少;虛證要素中，陰虛致病多于陽虛致病。見表1。

2.2?2組患者DD水平比較

209例RA患者當(dāng)中，有161例的DD水平高于正常值，占總例數(shù)的77%。與健康組比較，RA患者的DD水平明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

RA組中不同證型DD水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），DD水平由高到低依次為：濕熱夾瘀型、瘀血痹阻型、寒濕痹阻型、濕熱痹阻型、陰虛夾瘀型、肝腎陰虛型、腎氣虛寒型。進(jìn)一步組間兩兩比較發(fā)現(xiàn)：腎氣虛寒型患者的DD水平明顯低于濕熱夾瘀、濕熱痹阻及瘀血痹阻3型，其余證型兩兩比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（需校正α=0.05/（組數(shù)+1）=0.05/（7+1）=0.006 25，即當(dāng)P<0.006 25時(shí)，2組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義）。見表3。

2.3?各證型Fbg水平比較

209例RA患者當(dāng)中，有109例Fbg水平高于正常值，占總例數(shù)的52.2%。與健康組比較，RA患者Fbg水平明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

RA組不同證型Fbg水平，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），F(xiàn)bg水平由高到低依次為：瘀血痹阻型、濕熱夾瘀型、陰虛夾瘀型、寒濕痹阻型、濕熱痹阻型、肝腎陰虛型、腎氣虛寒型。進(jìn)一步組間兩兩比較發(fā)現(xiàn)，瘀血痹阻型患者的Fbg水平顯著高于腎氣虛寒、肝腎陰虛兩型，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表5。

2.4?2組患者PLT水平比較

共有77例患者PLT水平高于正常值，占總例數(shù)的36.9%。與健康組比較，RA患者PLT水平明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表6。

RA不同證候類型的PLT水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。其水平由高到低依次為：濕熱夾瘀型，瘀血痹阻型，陰虛夾瘀型，寒濕痹阻型，濕熱痹阻型，肝腎陰虛型，腎氣虛寒型。進(jìn)一步組間兩兩比較發(fā)現(xiàn)，濕熱夾瘀型患者的PLT水平明顯高于濕熱痹阻、腎氣虛寒、肝腎陰虛3型，瘀血痹阻型PLT水平明顯高于腎氣虛寒型（P<0.006 25）。見表7。

2.5?各證型疾病活動(dòng)的比較

以類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者病情評價(jià)（DAS28評分）方法評價(jià)209例RA患者的疾病活動(dòng)度，其中高活動(dòng)度120例，中活動(dòng)度75例，低活動(dòng)度14例。各證型的疾病活動(dòng)度差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），由高到低依次為：濕熱夾瘀型，瘀血痹阻型，寒濕痹阻型，陰虛夾瘀型，濕熱痹阻型，肝腎陰虛型，腎氣虛寒型。進(jìn)一步兩兩比較結(jié)果顯示：腎氣虛寒型的病情活動(dòng)度低于濕熱痹阻、寒濕痹阻、瘀血痹阻、陰虛夾瘀、濕熱夾瘀5型;肝腎陰虛型病情活動(dòng)度低于瘀血痹阻、濕熱夾瘀兩型;濕熱夾瘀型病情活動(dòng)度高于寒濕痹阻、腎氣虛寒、肝腎陰虛3型。見表8。

2.6?凝血/纖溶指標(biāo)與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者病情評價(jià)（DAS28評分）的相關(guān)性

RA患者的血清DD、Fbg水平與病情活動(dòng)均顯著正相關(guān)，PLT與RA病情活動(dòng)亦正相關(guān)，但相關(guān)性較DD、Fbg低。見表9。

3?討論

濕、熱、瘀是RA活動(dòng)期最重要的致病要素。RA發(fā)病病因復(fù)雜，單一證候要素致病者較少，正如《黃帝內(nèi)經(jīng)》有云：“風(fēng)寒濕三氣雜至，合而為痹”，發(fā)病時(shí)多種邪氣交著留滯筋脈關(guān)節(jié)，發(fā)為痹證。故本研究進(jìn)一步將涉及的七種中醫(yī)證型分解為寒、熱、濕、瘀、陽虛、陰虛6種單一證候要素，并統(tǒng)計(jì)每種證候要素出現(xiàn)的頻次，結(jié)果顯示，出現(xiàn)頻次最多的3種要素依次為濕（108次）、瘀（87次）、熱（74次），其次為陰虛（55次）、寒（34次）、陽虛（18次）。各種致病邪氣中，以濕邪最為多見，濕性著重黏滯，易合他邪，故各種邪氣多挾濕而至，或?yàn)楹疂瘛⒒驗(yàn)闈駸?、或?yàn)樘禎瘢魷P(guān)節(jié)，導(dǎo)致痹證多纏綿難愈。痹證中人，或痹阻氣血筋脈，血行不暢而生瘀血，或日久不愈，正氣虧損無力推行血運(yùn)而致瘀血內(nèi)生，均說明瘀在RA發(fā)生發(fā)展過程中起到非常重要的作用。除濕、瘀之外，熱性證候要素（熱、陰虛）遠(yuǎn)多于寒性要素（寒、陽虛），究其原因，一是當(dāng)今社會(huì)溫室效應(yīng)明顯，氣候較古代溫暖，濕熱邪氣多見，而單純寒邪中人較古代少見，且現(xiàn)代人隨著生活水平提高，飲食多肥甘厚膩，素體多熱盛、陰虧，寒邪入里易從熱化，故而在RA的發(fā)病過程中，“熱痹”多于“寒痹”。

濕、熱、瘀3種要素與RA凝血/纖溶異常密切相關(guān)。RA作為一種常見的自身免疫性疾病，滑膜炎及血管炎是其兩大病理改變：一方面，滑膜炎可引起關(guān)節(jié)軟骨的破壞，導(dǎo)致關(guān)節(jié)功能障礙，另一方面，全身血管的炎性反應(yīng)可導(dǎo)致心、肺、腎等多系統(tǒng)并發(fā)癥[8-9]?，F(xiàn)代研究已證實(shí)凝血機(jī)制異常與炎性反應(yīng)的發(fā)生存在著密切關(guān)系，一方面炎性反應(yīng)發(fā)生時(shí)，炎性反應(yīng)遞質(zhì)致使血管內(nèi)皮損傷，激活內(nèi)源性凝血系統(tǒng)導(dǎo)致血栓形成，使血液處于高凝狀態(tài)，另一方面血栓形成又可促進(jìn)炎性反應(yīng)發(fā)生[10-12]。

本研究發(fā)現(xiàn)，活動(dòng)期RA患者血液DD、Fbg、PLT水平顯著升高，結(jié)合現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)的RA關(guān)節(jié)腔存在大量纖維蛋白沉積，均提示活動(dòng)期RA患者體內(nèi)存在微循環(huán)異常，血液多呈高凝狀態(tài)，而這種異?？赡芘cRA全身炎性反應(yīng)有關(guān)[13]。RA病變關(guān)節(jié)處滑膜表面被含有大量微小動(dòng)脈、毛細(xì)血管的血管翳覆蓋，一方面大量的免疫復(fù)合物及炎性反應(yīng)遞質(zhì)的沉積，直接損傷血管內(nèi)皮，暴露內(nèi)皮膠原，激活血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)炎性反應(yīng)遞質(zhì)的釋放，進(jìn)一步激活內(nèi)源凝血系統(tǒng)，促使微小血管內(nèi)廣泛的纖維蛋白及微血栓形成[14，15];另一方面，纖維蛋白原（Fbg）作為一種急性時(shí)相蛋白以及重要的凝血因子，此時(shí)被肝臟大量合成入血使血液處于高凝狀態(tài)，此時(shí)關(guān)節(jié)局部的炎性反應(yīng)則促使上述纖維蛋白（原）等血漿成分滲入關(guān)節(jié)腔內(nèi)，使關(guān)節(jié)腔內(nèi)產(chǎn)生大量的纖維蛋白沉積，在活化的凝血酶原作用下生成纖維凝塊附著于滑膜上，而纖維凝塊的沉積又進(jìn)一步導(dǎo)致了局部炎性反應(yīng)的加劇。故而活動(dòng)期RA體內(nèi)的凝血機(jī)制異常與炎性反應(yīng)存在著密切的關(guān)系[16]。

本研究209例RA中，濕熱夾瘀、瘀血痹阻、寒濕痹阻等“邪實(shí)”證型為主的患者體內(nèi)，DD、Fbg、PLT水平均高于腎氣虛寒、肝腎陰虛等“正虛”證型的患者，尤其是濕熱夾瘀、瘀血痹阻型均顯著高于腎氣虛寒型，而前期研究發(fā)現(xiàn)ESR、CRP等炎性反應(yīng)指標(biāo)的各證型間差異亦符合這一特點(diǎn)。這又從中醫(yī)學(xué)角度體現(xiàn)了RA凝血系統(tǒng)異常與炎性反應(yīng)的關(guān)系。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，RA的發(fā)病機(jī)制當(dāng)屬正虛為本，邪實(shí)為標(biāo)，“正虛”多責(zé)之氣血、肝腎虧虛，“邪實(shí)”多指濕、熱、瘀等致病邪氣[17-18]。疾病活動(dòng)期的RA常見周身多關(guān)節(jié)腫痛加重、晨僵、屈伸不利等癥，此時(shí)濕、熱、瘀等致病邪氣痹阻肢體經(jīng)絡(luò)關(guān)節(jié)，正邪交爭，“不通則痛”，故RA疾病活動(dòng)期多見濕熱夾瘀、濕熱痹阻、瘀血痹阻等證候，此時(shí)RA體內(nèi)炎性反應(yīng)明顯，多種急性時(shí)相蛋白、炎性反應(yīng)遞質(zhì)、免疫復(fù)合物沉積于關(guān)節(jié)腔及血管內(nèi)，炎性反應(yīng)明顯，激活體內(nèi)凝血系統(tǒng)產(chǎn)生大量的纖維蛋白，繼而引發(fā)繼發(fā)纖溶亢進(jìn)，導(dǎo)致DD等凝血/纖溶指標(biāo)升高。而肝腎陰虛、腎氣虛寒2種證型的病理特點(diǎn)為正虛為主，正邪交爭相對和緩，體內(nèi)炎性反應(yīng)相對較弱，故DD、Fbg、CRP水平較低。所以，濕、熱、瘀3種致病因素在RA凝血/纖溶系統(tǒng)異常及炎性反應(yīng)的發(fā)生發(fā)展有著密切的聯(lián)系[19]。

DD可能為新的RA病情監(jiān)測指標(biāo)。DD、Fbg與RA疾病活動(dòng)度均顯著正相關(guān)，尤其是DD對活動(dòng)期RA診斷的敏感性更高。

綜上所述，DD可能成為新的RA的病情監(jiān)測指標(biāo)，且聯(lián)合檢測DD、ESR、CRP可大大提高對活動(dòng)期RA診斷的敏感性。

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（2019-05-29收稿?責(zé)任編輯：楊覺雄）