帕金森病和維生素D受體多態(tài)性的研究進(jìn)展

呂慧

【摘 要】帕金森病是常見的中樞神經(jīng)退行性疾病，發(fā)生率和病殘率較高，治療效果有限，為家庭和社會(huì)帶來沉重負(fù)擔(dān)。維生素D受體多態(tài)性是神經(jīng)退行性疾病的潛在因素。本文簡要總結(jié)了目前國內(nèi)外對帕金森病和維生素D受體多態(tài)性的研究進(jìn)展。

【關(guān)鍵詞】帕金森病;維生素D受體多態(tài)性

【中圖分類號】R742.5 【文獻(xiàn)識別碼】B 【文章編號】1002-8714（2020）05-0296-01

中國約2000萬人患帕金森?。≒arkinsons disease， PD），超過65歲的老年人占1.7%;美國約150萬人患病。PD的病因尚未完全明確，目前主要被認(rèn)為是遺傳易感性和環(huán)境因素的相互作用所致。

維生素D受體（Vitamin D receptor， VDR）多態(tài)性，即單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphisms， SNPs）可能影響VDR活性，是神經(jīng)退行性疾病的潛在因素。VDR的基因位于12號染色體q13.11中，帶有很強(qiáng)的鎖鏈不平衡，所以在3末端有3個(gè)SNPs，分別是BsmI （rs1544410）、ApaI （rs7975232）和TaqI （rs731236），其中前兩者都位于內(nèi)因子8，而TaqI在外顯子9之中。其他多態(tài)性：FokI （rs2228570）位于起始密碼子區(qū)域;rs4334089位于5非翻譯區(qū)內(nèi);rs11568820位于啟動(dòng)子之中。這種等位基因的變化可能有功能性的意義。

1 外國白種人PD的研究進(jìn)展

MEGAN W BUTLER等為評估PD中VDR的遺傳效應(yīng)進(jìn)行了研究。通過對770個(gè)白種人PD家庭檢測，發(fā)現(xiàn)30 taqSNPs VDR作為PD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的離散特征和PD發(fā)病年齡的量化特征。通過對全基因組協(xié)會(huì)研究結(jié)構(gòu)篩選出的獨(dú)立的白種人群體（267個(gè)PD患者和267個(gè)健康對照者） 測試18個(gè)VDR SNPs，發(fā)現(xiàn)VDR 5末端的SNPs和PD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)和發(fā)病年齡均相關(guān)，其中與發(fā)病年齡相關(guān)性更大。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，VDR 3末端的SNPs與PD發(fā)病年齡也相關(guān)，但與發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)無關(guān)。因此可見，VDR作為PD的潛在的易感基因，并為維生素D在PD中的重要作用提供支持依據(jù)[1]。

Nicole M Gatto等檢測到PD患者VDR多態(tài)性和認(rèn)知能力的下降。在帕金森環(huán)境基因研究中，針對190名非西班牙裔白種人PD患者的基因研究，成功研究出7個(gè)VDR多態(tài)性。以簡明精神狀態(tài)檢查表 （Mini-Mental State Exam， MMSE） 為基線評估患者的認(rèn)知能力，以此來評估VDR SNP基因型和MMSE縱向變化之間的相關(guān)性。選擇的PD病例平均診斷時(shí)間為67.4歲，平均隨訪時(shí)間為7.1年。排除年齡、性別、教育和PD患病時(shí)間等干擾，每額外增加一個(gè)FokI A等位基因，每年隨訪MMSE總分便下降0.115。FokI A等位基因?qū)MSE的影響和測試之前PD的患病時(shí)間以及患者受教育的年限一樣。結(jié)果指出Fokl作為一種功能型VDR多態(tài)性，和PD患者的認(rèn)知能力下降有關(guān)。而維生素D的代謝途徑對PD患者認(rèn)知障礙的影響需進(jìn)一步探索[2]。

Nicole M Gatto等還用紫外線受輻射水平替代維生素D水平，針對其和VDR基因多態(tài)性和PD的相關(guān)性進(jìn)行研究。根據(jù)地理信息系統(tǒng)對參與者的地理編碼的住宅地址數(shù)據(jù)和地面紫外線數(shù)據(jù)來估計(jì)受試者既往暴露于紫外線的輻射水平。在非西班牙裔白種人受試者中定位六種VDR基因SNPs。結(jié)果顯示：TaqI ?TT （主要等位基因） 基因型純合子降低了PD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的31%;ApaI GG （次要等位基因） 基因型也與降低PD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān);BsmI雖然有趨勢顯示其GG基因型和降低PD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，但在調(diào)整協(xié)變量后，兩者并沒有明顯的相關(guān)性。綜合來看，高度暴露于紫外線輻射的非西班牙裔白種人群VDR多態(tài)性可能影響PD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[3]。

2 韓國人PD的研究進(jìn)展

目前韓國僅有一個(gè)小樣本實(shí)驗(yàn)報(bào)道了VDR BsmI多態(tài)性和PD之間的關(guān)系，因此Seo Young Kang等在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步研究。共有300名韓國人納入實(shí)驗(yàn)：根據(jù)聯(lián)合國PD協(xié)會(huì)腦庫標(biāo)準(zhǔn)診斷PD且多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白顯像異常的患者146人、154名健康對照者。用TaqMan基因分型檢測識別VDR基因的四種SNPs：BsmI、FokI、ApaI和TaqI。韓國人PD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)與以上四種基因多態(tài)性沒有明顯相關(guān)性。但在調(diào)整的血清25羥基維生素D3的水平后，再對VDR基因的遺傳變異進(jìn)行分析時(shí)發(fā)現(xiàn)TaqI和BsmI次要等位基因可增加PD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。這個(gè)結(jié)果可由基因-環(huán)境的相互作用來解釋，但仍需進(jìn)一步研究VDR與PD的關(guān)系來探索維生素D在PD發(fā)病機(jī)制中的作用[4]。

3 中國漢人PD的研究進(jìn)展

Xun Han等進(jìn)行病例對照證明了在中國漢人中散發(fā)PD的發(fā)生和進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)可受VDR基因多態(tài)性影響。通過聚合酶鏈反應(yīng)-限制性片段長度多態(tài)性分析技術(shù)，從漢人中選取FokI C/T和BsmI G/A兩種SNPs的260個(gè)PD患者和282個(gè)相應(yīng)的健康人進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。結(jié)果顯示：VDR基因多態(tài)性FokI C可能是PD和早發(fā)PD的一種危險(xiǎn)因素;PD組和晚發(fā)PD組的多態(tài)性FokI C等位基因增加頻率明顯優(yōu)于對照組;多態(tài)性BsmI的基因型或等位基因與PD無相關(guān)性。說明VDR多態(tài)性FokI C/T可能和PD相關(guān)。對于中國漢人散發(fā)PD而言，VDR多態(tài)性可能改變其遺傳易感性[5]。

綜上所述，通過綜述VDR多態(tài)性和PD的研究進(jìn)展，可看出VDR多態(tài)性不同位點(diǎn)和PD的相關(guān)性，為進(jìn)一步研究PD的病因、機(jī)制和靶向治療藥物提供參考。

參考文獻(xiàn)

MEGAN W BUTLER， AMBER BURT， TODD L EDWARDS， et al. Vitamin D Receptor Gene as a Candidate Gene for Parkinson Disease[J]. Ann Hum Genet， 2011， 75（2）： 201-210.

Nicole M Gatto， Kimberly C Paul， Janet S Sinsheimer， et al. Vitamin D receptor gene polymorphisms and cognitive decline in Parkinsons disease[J]. Journal of the Neurological Sciences， 2016， 370： 100-106.

Nicole M Gatto， Janet S Sinsheimer， Myles Cockburn， et al. Vitamin D receptor gene polymorphisms and Parkinsons disease in a Population with High Ultraviolet Radiation Exposure[J].

J Neurol Sci， 2015， 352（0）： 88-93.

Seo Young Kang， Suyeon Park， Eungseok Oh， et al. Vitamin D receptor polymorphisms and Parkinsons disease in a Korean population： Revisited[J].Neuroscience Letters， 2016， 628： 230-235.

Xun Han， Li Xue， Yongsheng Li， et al. Vitamin D receptor gene polymorphism and its association with Parkinsons disease in Chinese Han population[J]. Neuroscience Letters， 2012， 525： 29-33.