邱進(jìn)壽 吳雅云 劉 琛

1福建醫(yī)科大學(xué)附屬漳州市醫(yī)院保健科，福建漳州 363000 2漳州高新職業(yè)技術(shù)學(xué)校醫(yī)學(xué)護(hù)理系，福建漳州 363000 3福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二人民醫(yī)院乳腺外科，福州 350001

乳腺癌是一種激素依賴型惡性腫瘤，其發(fā)病率占女性全身各種惡性腫瘤的15%[1]，隨著早期診斷與綜合治療的開展，乳腺癌成為治愈率最高、生存時(shí)間最長的惡性腫瘤之一。根據(jù)“健康中國2030”規(guī)劃，乳腺癌被列入慢性疾病管理范疇，其管理不僅局限于乳腺癌本身，其相關(guān)并發(fā)癥或伴隨疾病的治療也逐漸受到重視[2]。芳香化酶抑制劑是絕經(jīng)后乳腺癌內(nèi)分泌治療的首選藥物。有研究[3]表明，對(duì)絕經(jīng)后雌激素受體陽性的乳腺癌患者應(yīng)用第三代芳香化酶抑制劑能顯著提高患者生存率，降低復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。然而，這可能導(dǎo)致或伴發(fā)血脂異常，表現(xiàn)為LDL-C、TC明顯升高，從而增加誘發(fā)心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)[4-5]。中醫(yī)認(rèn)為，血脂異常多為痰濁、血瘀所致，多從脾、肝、腎論治，以健脾化痰加疏肝理氣或祛濕降濁加化痰降脂、健脾益氣加活血化瘀等治法為主。有研究[6]顯示，根據(jù)血脂異常的病機(jī)采用祛痰化瘀法治療能獲良好療效。劉師結(jié)合相關(guān)病機(jī)運(yùn)用加減保和丸以化痰祛瘀，在治療乳腺癌內(nèi)分泌治療相關(guān)性血脂異常方面積累了豐富經(jīng)驗(yàn)。本研究旨在進(jìn)一步證實(shí)加減保和丸降血脂和改善臨床癥狀的效果及安全性，為其臨床推廣提供參考與依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年2月—2019年8月就診于福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二人民醫(yī)院乳腺外科的絕經(jīng)后乳腺癌術(shù)后患者81例，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將其分為治療組(n=41)和對(duì)照組(n=40)。入選患者年齡42～77歲，均采用來曲唑片(生產(chǎn)企業(yè)：Novartis Pharma Schweiz AG，Switzeriand；注冊證號(hào)：H20140149)口服進(jìn)行內(nèi)分泌治療，2.5 mg/次，1次/d，且伴有血脂指標(biāo)異常。治療組平均年齡(54.24±7.21)歲，平均身高(157.76±7.03)cm，平均體重(59.96±8.43)kg，平均BMI(24.11±3.32)kg/m2，腫瘤分期：Ⅰ期6例，Ⅱ期24例，Ⅲ期11例。對(duì)照組平均年齡(54.78±7.49)歲，平均身高(156.58±4.36)cm，平均體重(59.65±8.54)kg，平均BMI(24.33±3.31)kg/m2，腫瘤分期：Ⅰ期6例，Ⅱ期23例，Ⅲ期11例。2組患者年齡、身高、體重、BMI、腫瘤分期等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)[7]：①符合乳腺癌病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②且符合絕經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)，年齡<80歲；③ KPS評(píng)分≥60分；④血脂異常診斷符合《中國成人血脂異常防治指南》的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)；⑤中醫(yī)診斷符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》和《血脂異常中西醫(yī)結(jié)合診療專家共識(shí)》[8]中痰瘀互結(jié)證候標(biāo)準(zhǔn)；⑥自愿參加本研究，簽署知情同意書，并經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有嚴(yán)重的急、慢性疾病，如急性心肌梗死、急性胰腺炎、腦卒中、高血壓、糖尿病、心功能衰竭、甲狀腺功能異常等，或有家族性血脂異常；②對(duì)他汀類藥物或加減保和丸過敏；③語言、智力障礙或其他原因不能配合研究及隨訪；④近4周內(nèi)服用其他降脂藥；⑤合并其他惡性腫瘤，或肝、腎功能明顯異常者。

1.3 治療方法

所有患者均予飲食及生活方式指導(dǎo)，對(duì)照組給予辛伐他汀片(云鵬醫(yī)藥集團(tuán)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20083593)口服，20 mg/次，1次/d，晚餐后1 h頓服。在此基礎(chǔ)上，治療組給予加減保和丸治療。方藥組成如下：炒山楂15 g，建神曲20 g，法半夏、茯苓、陳皮、連翹、炒萊菔子、炒麥芽、決明子各15 g，丹參10 g，黨參15 g，牛膝15 g，香附10 g，炙甘草3 g。每包藥加水500 mL，煎取300 mL，由醫(yī)院統(tǒng)一代煎、分包，每袋150 mL。1袋/次，2次/d，飯后溫服。2組療程均為4周。

1.4 觀察指標(biāo)與評(píng)價(jià)方法

治療前1周內(nèi)以及治療結(jié)束后第1周內(nèi)采集2組患者空腹外周靜脈血，采用貝克曼全自動(dòng)生化分析儀(型號(hào)AU5831)檢測血脂、肝腎功能、心肌酶等指標(biāo)，其中血脂指標(biāo)包括三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、載脂蛋白A(APo-A)、載脂蛋白B(APo-B)；肝功能指標(biāo)包括谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、直接膽紅素(DBIL)、間接膽紅素(IBIL)、總膽紅素(TBIL)；腎功能指標(biāo)包括血肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)、血尿酸(BUA)；心肌酶指標(biāo)包括肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)。采用貝克曼全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光儀(型號(hào)UniCel Dxi800)檢測2組治療前后腫瘤標(biāo)志物CA125、CA153、TK-1水平。

對(duì)2組患者中醫(yī)癥狀進(jìn)行評(píng)分，包括胸悶、肢體困倦、頭暈、肢麻沉重、心悸、惡心、形體肥胖等內(nèi)容，無相應(yīng)癥狀出現(xiàn)記0分，癥狀輕或偶爾出現(xiàn)記1分，癥狀時(shí)輕時(shí)重或間斷出現(xiàn)記2分，癥狀顯著或持續(xù)存在記3分。

采用KPS評(píng)分對(duì)2組患者生活質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，其中無癥狀和體征，生活不受影響記為100分；有輕微癥狀和體征，但能進(jìn)行正?；顒?dòng)記為90分；有一些癥狀或體征，勉強(qiáng)進(jìn)行正?；顒?dòng)記為80分；生活能自理，但不能維持正常生活和工作記為70分；生活能大部分自理，但偶爾需要?jiǎng)e人幫助記為60分；常需要人照料記為50分；生活不能自理，需要特別照顧和幫助記為40分；生活嚴(yán)重不能自理記30分；病重、需住院進(jìn)行積極的支持治療記為20分；重危、臨近死亡記為10分；死亡記為0分。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 2組血脂水平比較

治療前，2組血脂水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，2組TG、TC、LDL-C、APo-B均較治療前明顯下降(P<0.05)，且治療組上述指標(biāo)顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組治療前后血脂水平比較

2.2 2組中醫(yī)癥狀評(píng)分比較

治療后，治療組胸悶、肢體困倦、頭暈、肢麻沉重等評(píng)分較治療前明顯下降(P<0.05)；對(duì)照組僅胸悶評(píng)分較前有所下降(P<0.05)。組間比較，治療組胸悶、肢體困倦、頭暈、肢麻沉重、心悸、惡心等癥狀評(píng)分顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后中醫(yī)癥狀評(píng)分比較

2.3 2組KPS評(píng)分及腫瘤標(biāo)記物水平比較

治療前，2組KPS評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。經(jīng)過4周的降血脂治療，治療組KPS評(píng)分有所增高(P<0.05)，對(duì)照組KPS評(píng)分有所下降(P<0.05)，且治療組KPS評(píng)分顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。而2組腫瘤標(biāo)志物差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表3 2組治療前后KPS評(píng)分比較

表4 2組治療前后腫瘤標(biāo)志物水平比較

2.4 2組肝腎功能、心肌酶等指標(biāo)比較

治療后，2組肝腎功能(ALT、GGT、AST、TBIL、DBIL、IBIL、SCr、BUN、BUA)及心肌酶(CK、CK-MB)等指標(biāo)均較治療前無明顯變化(P>0.05)。見表5及表6。

表5 2組治療前后肝功能指標(biāo)比較

表6 2組治療前后腎功能及心肌酶等指標(biāo)比較

3 討論

動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病是危害人類健康的首要疾病，血脂異常是促進(jìn)其發(fā)生發(fā)展的核心危險(xiǎn)因素。內(nèi)分泌治療作為乳腺癌全身治療的主要手段，絕經(jīng)后乳腺癌患者因生理和藥物的雙重作用，雌激素水平明顯下降，罹患動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加，因此接受內(nèi)分泌治療的絕經(jīng)后乳腺癌患者需要嚴(yán)格的血脂管理。血脂異常引起動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病目前已成為乳腺癌患者死亡的重要原因[9]，對(duì)絕經(jīng)后早期乳腺癌血脂異常的患者進(jìn)行有效管理，可降低其死亡風(fēng)險(xiǎn)并改善長期生存質(zhì)量[10]。

乳腺癌屬于中醫(yī)學(xué)“乳巖”、“乳石癰”、“乳石”“石奶”等范疇，其發(fā)病因素較多，有因先天稟賦不足，沖任失調(diào)致素體易發(fā)乳巖，這即從中醫(yī)角度解釋了乳腺癌的家族聚集性發(fā)病。另外，乳巖發(fā)病與肝脾、脾胃功能失調(diào)密切相關(guān)。肝為將軍之官，主疏泄調(diào)暢氣機(jī)；情志不舒，七情內(nèi)傷，則使肝失疏泄，氣機(jī)阻滯、氣血運(yùn)行不暢。脾為氣血生化之源，土虛木乘或木旺乘土，肝脾不調(diào)，痰濕內(nèi)蘊(yùn)，氣血不和，瘀血內(nèi)生，導(dǎo)致乳絡(luò)不通，結(jié)而成疾；或飲食失節(jié)，損傷脾胃，脾胃虛弱，健運(yùn)失施，痰濁內(nèi)生，血脈瘀滯，痰瘀互結(jié)，膠結(jié)于乳房而成乳巖[11]。痰濕阻滯，上蒙清竅，致頭暈不適；脾失健運(yùn)，痰濕內(nèi)生，阻滯氣血運(yùn)行，痰瘀互結(jié)郁于胸中則胸悶、心悸。脾胃虛弱，脾胃精氣化生運(yùn)轉(zhuǎn)失施，濕濁內(nèi)蘊(yùn)，聚而成痰，導(dǎo)致形體肥胖，中焦受阻則感惡心、食欲下降、納差；脾主四肢肌肉，脾胃虛弱，痰濁阻滯，四肢失于濡養(yǎng)，則肢體困倦、肢麻沉重。痰隨氣周轉(zhuǎn)，無處不及，變化多端，阻滯氣機(jī)、脈道，以致瘀血內(nèi)生。此時(shí)治療宜化痰祛瘀，該法能調(diào)節(jié)腫瘤局部微循環(huán)，延長患者生存期，提高生活質(zhì)量[12]。

加減保和丸以山楂為君藥，其味酸甘，性微溫，健脾胃，促消化，為消肉食油膩、腥膻之積的要藥，《本草綱目》言山楂可“化飲食，消肉積、瘕、痰飲、痞滿吞酸，滯血痛脹”。故山楂可破滯化瘀，為克化之藥。炒山楂化滯和胃、行氣化瘀、化濁降脂，其與神曲配伍消散肉食、酒食陳腐積滯。神曲、萊菔子、決明子、丹參共為臣藥，化水谷宿食，除痰逆，散癥結(jié)，消食健脾，下氣化痰，潤腸通便，降脂明目。丹參可活血祛瘀，通經(jīng)止痛。佐藥為半夏、陳皮、黨參、茯苓、牛膝、香附、麥芽；內(nèi)含二陳湯，其為燥濕化痰、理氣和中之要?jiǎng)渲嘘惼の犊嘈?，性溫，理氣行滯，又能燥濕化痰；半夏辛溫，燥濕化痰，降逆止嘔，調(diào)胃和中，消痞散結(jié)；《世補(bǔ)齋醫(yī)書》言茯苓為治痰主藥，益氣健脾滲濕，使“濕無所聚，痰無所生”；黨參助化痰之力，扶中健脾以杜生痰之源；牛膝補(bǔ)肝益腎、強(qiáng)壯筋骨、通經(jīng)絡(luò)、活血祛瘀；香附疏肝解郁，調(diào)經(jīng)止痛，理氣寬中；麥芽行氣消食，健脾開胃。連翹升發(fā)舒展，瀉火以清痰瘀蘊(yùn)積之熱并散結(jié)；炙甘草健脾益氣和中，以調(diào)諸藥。眾藥相伍，使痰濕得化，胃氣得和，瘀滯得散。加減保和丸能提升脾胃元?dú)?，調(diào)理脾胃功能，益氣健脾以利痰濕、理氣化痰以散瘀滯，進(jìn)而改善痰瘀互結(jié)的病理狀態(tài)，使中焦運(yùn)化正常，精微物質(zhì)布散有序。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)辛伐他汀聯(lián)用加減保和丸能糾正脂質(zhì)代謝紊亂，更好地改善TG、TC、LDL-C、Apo-B水平。這與采用保和丸加減聯(lián)合西藥辛伐他汀治療高脂血癥的研究結(jié)果相一致[13-14]。聯(lián)合加減保和丸健脾化痰散瘀治療能夠更好地改善患者胸悶、肢體困倦、頭暈、肢麻沉重、心悸、惡心等癥狀，這與羅蕾蕾等[15]研究相似。KPS評(píng)分能反應(yīng)癌癥患者是否具有獨(dú)立維持正常生活和工作的能力。KPS評(píng)分越高提示健康狀況越好，治療的耐受性越好，預(yù)期壽命越長。本研究結(jié)果顯示，西藥聯(lián)合加減保和丸治療能夠改善患者的生活功能狀態(tài)，且對(duì)腫瘤標(biāo)志物、肝腎功能及心肌酶水平無明顯影響。

綜上所述，加減保和丸聯(lián)合辛伐他汀是乳腺癌內(nèi)分泌治療相關(guān)性血脂異常降脂治療的有效新方案，其能更好地降低TG、TC、LDL-C、Apo-B水平，改善中醫(yī)癥狀，提高生活質(zhì)量，同時(shí)不影響腫瘤標(biāo)記物水平，且在肝腎功能、心肌酶等安全性指標(biāo)方面影響較少。