李巖華

摘要：非意愿妊娠人工流產(chǎn)容易并發(fā)宮腔粘連、子宮穿孔、繼發(fā)不孕以及生殖道感染等并發(fā)癥，嚴重威脅女性身心健康。避孕藥是臨床最常見的短效避孕方法，可為育齡人群提供安全、可接受和高效的避孕，但是需要堅持正確使用。避孕藥是健康人群預防和控制妊娠的藥物，但其使用也存在一定的風險。臨床關于女性避孕藥的種類較多，但是不同避孕藥具有各自的優(yōu)缺點，臨床應依據(jù)不同的避孕需求及患者特點，選擇合適、安全的避孕藥。本文對女性避孕藥的種類及作用機制進行綜述，旨在為臨床女性避孕藥的合理選擇提供一定指導。

關鍵詞：女性;避孕;雌激素;孕激素

中圖分類號：R71 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻標識碼：A ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.18.012

文章編號：1006-1959（2020）18-0039-03

The Mechanism and Application of Female Contraceptives

LI Yan-hua

（Department of Gynecology，Dongli Hospital，Dongli District，Tianjin 300300，China）

Abstract：Involuntary pregnancy induced abortion is prone to complications such as intrauterine adhesions， uterine perforation， secondary infertility， and reproductive tract infections， which seriously threaten women's physical and mental health. The contraceptive pill is the most common short-acting contraceptive method in clinical practice. It can provide safe， acceptable and efficient contraception for people of childbearing age， but the premise is that it needs to be used correctly. Contraceptives are used to prevent and control pregnancy in healthy people， but their use also has certain risks. There are many types of female contraceptives in clinical practice， but different contraceptives have their own advantages and disadvantages. Clinicians should choose suitable and safe contraceptives according to different contraceptive needs and patient characteristics. This article reviews the types and mechanism of female contraceptives， aiming to provide some guidance for the reasonable selection of clinical female contraceptives.

Key words：Female;Contraception;Estrogen;Progesterone

現(xiàn)代女性避孕已經(jīng)從傳統(tǒng)安全期避孕、性交中斷等避孕方法轉換為更科學、更普遍的避孕方式。通過應用避孕藥改變多個環(huán)節(jié)的正常生理功能，可實現(xiàn)避孕目的。避孕藥是當前最方便有效的避孕手段。依據(jù)女性更看重的舒適便捷、健康保護、安全經(jīng)濟、效應良好，目前已經(jīng)研發(fā)出多種不同途徑的避孕藥。多樣化的避孕藥具有不同的避孕效果，且其使用方法和服用方法以及臨床不良反應等均不同[1]。在努力滿足不同人群不同需求的基礎上，本文就女性避孕藥的種類及作用機制作一綜述，以期為女性臨床選擇避孕藥提供一定的參考意見，現(xiàn)綜述如下。

1口服避孕藥

1.1復方口服避孕藥 ?復方口服避孕藥含雌激素和孕激素的復合甾體激素制劑，是一種高效的避孕藥。依劑型可分為利于保持干燥的糖衣片、可減少胃腸反應的滴丸、方便服用的咀嚼片和利于攜帶的紙型片。依成分可雌激素和孕激素兩類，可抑制排卵，對抗雄激素，減少垂體分泌卵泡刺激素和黃體生成素。正確服用可有效避免意外妊娠[4]。目前，有4代產(chǎn)品，第1代以炔諾酮和炔雌醇為主，第2代以左炔諾酮和炔雌醇為主，第3代以孕激素為主，第4代新型孕激素和天然雌激素17β-雌二醇（E2），其中第4代的應用使新一代復方口服避孕藥更加安全。研究顯示[5]，復方口服避孕藥有效率高達99%以上，停藥后排卵和生育能力無影響，適合有生育需求的女性。陳玉清等[6]研究顯示，復方口服避孕藥不破壞婦女的生理周期，還可降低功能失調性子宮出血、子宮內膜異位癥的發(fā)病率，也可作為一種治療方案用于輔助生育技術，如調整月經(jīng)周期、促排卵，避免對體外受精的結局產(chǎn)生不利影響。

1.2新孕激素 ?最常用的新孕激素包括炔諾酮、左炔諾孕酮、諾孕酮等，均屬于19-失碳睪丸酮衍生物，可干擾雌激素水平，使子宮內膜增殖變化受到抑制。同時孕激素作用使子宮內膜腺體、間質提前發(fā)生類似分泌期變化，使子宮內膜分泌不良，內膜血管發(fā)育差，不利于受精卵的著床[3]。但孕激素可與雄激素受體結合而呈現(xiàn)雄激素性副反應，如痤瘡、性欲降低、體重增加以及脂質構成和情緒發(fā)生變化。孕二烯酮和去氧孕烯為第3代孕激素。白樺等[7]研究發(fā)現(xiàn)，含孕二烯酮和去氧孕烯復方口服避孕藥的靜脈血栓栓塞風險顯著升高。但是單一使用孕激素口服避孕藥患者僅為少數(shù)，而其主要是對雌激素禁忌，尤其是哺乳期婦女。因此，臨床應用有限，相關單一孕激素口服避孕藥的研究更是少見。去氧孕烯是最近研究的一種僅含孕激素的口服避孕藥，其含有75去氧孕烯。在趙牧童[11]的研究中對82例婦女分別采用30左炔諾酮孕酮和75去氧孕烯這兩種僅含孕激素口服避孕藥作用，給藥1年隨機研究結果顯示，在12個月內率濾泡破裂經(jīng)期發(fā)生率分別為36%和3%，由此表明左炔諾酮孕酮避孕效果相對更優(yōu)。

1.3奈甾酮 ?奈甾酮具有較強的孕激素活性，卻無雄激素、雌激素和糖皮質激素效應。在關于甾體受體研究中，依托孕烯具有最好的孕激素受體結合親和力，隨后親和力依次為奈甾酮、左炔諾孕酮和黃體酮[8]。奈甾酮對雄激素受體的親和力低于睪丸酮，且不與雌激素受體結合，二與糖皮質激素受體可顯著結合。奈甾酮的特性使其用于避孕用途時具有特殊的優(yōu)勢，目前有研究將其用于長效避孕釋藥系統(tǒng)，如埋植劑、陰道環(huán)的應用潛力。

1.4屈螺酮 ?屈螺酮無雄、雌、糖皮質激素和抗糖皮質激素活性。Zge Y等[9]的研究顯示，與安慰劑比較，屈螺酮每天口服2 mg，連用6 d可使蓄積性鈉丟失 ? 84 mmol，并顯著提高血漿腎素、醛固酮水平。于經(jīng)期5～25 d連續(xù)給藥，2 mg/d，結果顯示可有效抑制排卵，且其血壓無變化，在臨床中應用安全性良好。故屈螺酮臨床應用具有良好的有效性和安全性。

1.5醋酸諾美孕酮 ?醋酸諾美孕酮是新上市的復方口服避孕藥，由2.5 mg諾美孕酮和1.5 mg天然雌激素17-雌二醇組成的諾美孕酮口服片。該藥物是連續(xù)服用24 d，停4 d的使用方案。在最新研究中，醋酸諾美孕酮口服利用度低，但非腸道給藥是目前抗排卵活性最強的孕激素[10]。另外，醋酸諾美孕酮不僅發(fā)揮避孕作用，還顯示出強的抗子宮異位內膜異位生長作用，該藥物還可以顯著抑制Ⅰ型子宮內膜癌細胞增殖，拮抗順鉑等化療藥物引起的惡質病。目前，關于該藥更多的研究還在研究中，其不同劑量下表現(xiàn)出的多種藥理活性，值得深入研發(fā)。

1.6地諾孕素 ?地諾孕素具有較強的、抑制子宮內膜細胞間質細胞因子分泌的藥理學效應。該藥物近年來在我國進行推廣應用，其臨床療效與促性腺激素釋放激素相當，且無促性腺激素釋放激素引起的低雌激素狀態(tài)和骨密度降低。

2外用避孕藥

外用避孕藥也稱為陰道殺精避孕劑，可殺死精子或影響精子正常功能，從而阻礙受精過程的發(fā)生。目前，臨床外用避孕藥有栓劑、片劑、凝膠、膜劑等多種劑型。殺精劑為壬苯醇醚-9，屬于非離子表面活性劑，具有較強的殺精作用，殺菌作用較弱。臨床應用過程中對陰道、宮頸存在一定的刺激作用。尤其是長期使用會增加由性交所致的傳染疾病發(fā)病風險。研究顯示[12]，壬苯醇醚-9避孕失敗率高達20%～25%。因其具有殺精和殺微生物作用，人體應用安全、有效、方便、可靠的外用避孕藥是當前研究熱點。劉瑞娟等[13]研究的Savvy陰道凝膠含有分屬氨氧化物、內銨鹽2種活性無，在微生物表面結合，會使病原體磷脂膜發(fā)生不可逆破壞，最終導致微生物細胞凋亡，這種非代謝滅活作用模式會使得反復、長期用藥，也無病原體突變和耐藥性發(fā)展風險，在實現(xiàn)有效殺精的同時，對陰道刺激低，患者耐受性相對較好。陰道潤滑劑Amphora不含表面活性劑與激素，其較強酸性可抑制多種疾病病原體活性。在Ekiz A等[14]的報道中，道潤滑劑Amphora應用6個月內妊娠率僅為10%，不會影響人體正常乳酸菌增殖，且具有殺精殺菌作用。陰道潤滑劑Amphora具有較高的生物黏附性和黏滯性，可延長其在陰道內的存在時間，有效減少使用過程的感染，應用安全性和避孕有效性較好。因此，外用避孕具有良好的殺精效果，且副反應少，對患陰道刺激小，安全性好。但是臨床在應用過程中，應結合患者需求和自身情況進行科學合理選擇。

3皮下注射劑

避孕注射劑屬于長效避孕藥，經(jīng)由皮下或者肌內注射，在人體內持續(xù)緩慢釋放藥物，藥物有效濃度能在預設時間內得到保持。目前，常見的避孕注射劑可分為油溶液、微晶混懸劑、微球和原位凝膠4種，但目前臨床應用產(chǎn)品有效，僅有溶液和微晶混懸劑兩種，一般有效避孕時間為1～3個月。微球和原為凝膠避孕注射劑目前還處于研究階段。僅含孕激素的避孕注射劑包括庚炔諾酮和醋酸甲羥孕酮，是目前最常用的避孕注射劑，但伴隨潛在的降低年輕女性骨密度的副作用，建議低劑量形式給藥，且年輕女性使用不應超過2年。汪文榮等[15]的研究發(fā)現(xiàn)，LNG前藥比LNG的脂溶性強，能延長藥物作用時間。有研究顯示[16]，單劑量50 mg LNG前藥的微晶混懸劑能抑制女性排卵5～6 個月，且其總體毒性、藥動力學特性和藥效學均表現(xiàn)出較好的性能?？傊壳?，已經(jīng)上市的避孕注射劑避孕作用時間較短，應用存在不良副反應，患者應用耐受性較差，臨床針對以上這些問題不斷改善，研發(fā)新型皮下注射避孕藥，可一定程度提高皮下注射劑臨床使用率。

4抗孕激素

米非司酮是一種合成的甾體結構藥物，屬于黃體酮和皮質醇強力拮抗劑，且無任何抗雌激素活性。米非司酮可與位于下丘腦、垂體、子宮、子宮內膜和子宮基層中的孕激素受體結合，之后經(jīng)鎖閉孕激素響應基因的孕激素相應單元而滅活該基因轉錄功能，最終顯現(xiàn)抗孕激素的活性。研究顯示[17]，抗孕激素的抗孕激素效應與其劑量、給藥時女性卵巢周期所處階段密切相關。林美麗[18]的研究顯示，米非司酮在性交后72 h內單劑量給藥600 mg的妊娠預防有效率為100%。米非司酮用于緊急避孕藥，處于排卵前可以預防排卵，反之排卵后給藥可作用子宮膜以損害植入。目前，已有關于不同給藥頻次對避孕效果影響的研究，包括米非司酮每天1次、每周1次及每月1次的給藥頻次，只要可抑制排卵或干擾正常子宮內膜組織學均會起到避孕效過。盡管排卵停止后可以起到避孕作用，但當前對子宮內膜組織學和預防妊娠間的關系尚未完全明確，如在植入前子宮內膜處于何種異常情況才會導致植入失敗。在李玉艷等[19]的研究中選擇25例婦女，每天給予5 mg米非司酮，共6個月，150個經(jīng)期內出現(xiàn)4例妊娠。而Jatoi A等[20]的研究中米非司酮的用量為10 mg ，1周給藥1次，20例婦女65個經(jīng)期內發(fā)生2例妊娠，避孕效力95%以上。因此，米非司酮每天1次、每周1次給藥均可獲得良好的避孕效果，1個月給藥1次避孕效果還有待進一步研究。

5抗雌激素

選擇性雌激素受體調節(jié)劑能夠抑制卵巢活性，且不與肝組織或乳房中的雌激素受體結合，可有效克服復合口服避孕藥相關乳腺癌和靜脈血栓栓塞風險提高[21]。奧美昔芬是常用抗雌激素藥物，具有弱雌激素活性，性交24 h內給藥可預防妊娠。奧美昔芬對下丘腦-垂體-卵巢軸無影響，劑量為120 mg/周時不抑制排卵或干擾周期性卵巢活性，該藥物的避孕作用主要是通過抑制植入、尤其是加快卵子經(jīng)由輸卵管轉運和預防子宮內膜蛻膜化，使胚泡到達子宮腔和感受性子宮內膜不能同步而產(chǎn)生。研究顯示，奧美昔芬單劑給藥60 mg用于婦女事后避孕效果有效。Sapkota S等[22]的研究中采用奧美昔芬每周給藥1次，每次30 mg方案，884例婦女在用藥12個月后累計妊娠率為3.41%，隨訪發(fā)現(xiàn)奧美昔芬避孕功效在停藥后可迅速逆轉，但是存在月經(jīng)周期延長的副反應。

6總結

避孕藥形式多樣，且每種具各自的優(yōu)勢和局限性。目前常用的避孕藥主要包括口服、外用、皮下注射、抗孕激素、抗雌激素，而促性腺激素釋放激素拮抗劑在長期應用中會引起低雌激素癥，臨床應用具有一定的局限性。免疫避孕疫苗術屬于一種較新的避孕方法，以精子、卵母細胞以及胚胎為靶細胞，但各種精子蛋白和卵母細胞透明帶的免疫化仍處于動物模型試驗階段。因此，研發(fā)安全性更佳、副反應更少、應用更為便利及適合不同婦女人群需求，且兼具健康益處的避孕藥，仍然是我國當前新型避孕藥研究的重點問題之一。隨著新藥物、新材料、新技術、新設備的不斷出現(xiàn)、發(fā)展，為已有避孕藥的研發(fā)及未來新型避孕藥的開拓發(fā)展提供助力，最大程度地降低不同程度的意外懷孕率，提高婦女的生殖健康狀況。

參考文獻：

[1]呂榜權.人工流產(chǎn)后口服屈螺酮炔雌醇片、放置宮內節(jié)育環(huán)、依托孕烯皮下埋植劑的避孕效果及安全性對比研究[J].廣西醫(yī)學，2016，38（8）：1068-1071.

[2]倪園園，洛若愚，詹麗麗.現(xiàn)代短效口服避孕藥的應用與安全性[J].中華臨床醫(yī)師雜志，2015，7（2）：742-744.

[3]符容勝.口服避孕藥用于人工流產(chǎn)術后止血的臨床觀察[J].中國醫(yī)藥指南，2014，12（22）：143-145.

[4]吳蕙菁.復方短效避孕藥在人工流產(chǎn)術后的臨床應用價值[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結合雜志，2016，25（17）：2606-2608.

[5]Hooda R.Immediate Postpartum Intrauterine Contraceptive Device Insertions in Caesarean and Vaginal Deliveries：A Comparative Study of Follow-Up Outcomes[J].Int J Reprod Med，2016，16（5）：1-5.

[6]陳玉清，陳丹，張祖威，等.復方短效口服避孕藥在未婚女性流產(chǎn)后服務中的優(yōu)勢及安全性[J].中山大學學報（醫(yī)學科學版），2014，34（4）：585-589.

[7]白樺，顧曉樂，竇姍姍，等.人工流產(chǎn)術后即時放置種宮內節(jié)育器的對比研究[J].中國計劃生育學雜志，2017，25（8）：566-570.

[8]吳尚純，張文，顧向應.人工流產(chǎn)對生殖健康的不利影響[J].中國計劃生育學雜志，2016，24（1）：7-10.

[9]Zge Y，Tuncay Y，Amurdan MO，et al.Overview of abnormal uterine bleeding in adolescents：diagnosis and management[J].International Journal of Womens Health&Reproduction Sciences，2017，5（3）：158-163.

[10]復方口服避孕藥臨床應用中國專家共識專家組.復方口服避孕藥臨床應用中國專家共識[J].中華婦產(chǎn)科雜志，2015，50（2）：81-91.

[11]趙牧童.口服避孕藥的心血管不良反應[J].中國醫(yī)刊，2014， 49（4）：19-22.

[12]de Melo AS，Dos Reis RM，F(xiàn)erriani RA，et al.Hormonal contraception in women with polycystic ovary syndrome：choices，challenges，and noncontraceptive benefits[J].Open Access Journal of Contraception，2017（8）：13-23.

[13]劉瑞娟，湯學玲.復方口服避孕藥在婦科疾病治療中的應用[J].實用婦產(chǎn)科雜志，2016，5（51）：189.

[14]Ekiz A.Contraceptive failure with Copper T380A intrauterine device（IUD）：A single tertiary center experience[J].Pakistan Journal of Medical Sciences，2016，32（5）：1087-1091.

[15]汪文榮，李君，柴冬寧.人工流產(chǎn)后口服短效避孕藥屈螺酮炔雌醇片臨床效果觀察[J].中國計劃生育學雜志，2017，25（7）：498-499.

[16]Yadav M.Clinical Study of Acceptability And Safety of Postpartum Intrauterine Contraceptive Devices[J].Iosr Journal of Dental&Medical Sciences，2016，15（8）：38-42.

[17]Shehata NA.Calcium versus oral contraceptive pills containing drospirenone for the treatment of mild to moderate premenstrual syndrome：a double blind randomized placebo controlled trial[J].European Journal of Obstetrics Gynecology&Reproductive Biology，2016（198）：100-104.

[18]林美麗.婦女常用避孕藥臨床效果觀察[J].醫(yī)學信息，2015， 26（15）：112-113.

[19]李玉艷，武俊青.我國口服避孕藥的使用現(xiàn)狀和對策[J].中國計劃生育學雜志，2016，24（8）：508-511.

[20]Jatoi A，F(xiàn)oster NR，Kalli KR，et al.Prior oral contraceptive use in ovarian cancer patients：assessing associations with overall and progression-free survival[J].BMC Cancer，2015，15（1）：1-7.

[21]Luan NN，Wu L，Gong TT，et al.Nonlinear reduction in risk for colorectal cancer by oral contraceptive use： a meta-analysis of epidemiological studies[J].Cancer Causes Control，2015，26（1）：65-78.

[22]Sapkota S.The Impact of Balanced Counseling on of Long Acting and Reversible Contraceptive Continuation in Nepal[J].Maternal&Child Health Journal，2016，21（9）：1-11.

收稿日期：2020-05-27;修回日期：2020-06-16

編輯/宋偉