納米炭混懸注射液在雙側(cè)甲狀腺癌切除術(shù)中對甲狀旁腺的保護(hù)作用研究

孫燕翔,楊樂,馮煜,劉兆龍

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院普外科，上海 201203)

近年來甲狀腺癌的發(fā)病率逐年升高，目前美國的發(fā)病率約為1.43‰，中國的發(fā)病率約為0.412‰[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2011—2013年中國甲狀腺癌患者數(shù)量占全世界總數(shù)的15.72%，死亡率占13.91%[2]。中國東部地區(qū)是甲狀腺癌的高發(fā)區(qū)，且城市地區(qū)的患病率遠(yuǎn)高于農(nóng)村地區(qū)[3]。在上海，甲狀腺癌已超過乳腺癌成為女性第一位惡性腫瘤[4]。甲狀腺癌的發(fā)生、發(fā)展是一個(gè)復(fù)雜的過程，與多種細(xì)胞因子及信號通路相關(guān)，但具體發(fā)病機(jī)制尚不清楚。雙側(cè)甲狀腺癌占全部甲狀腺癌的10%～30%，常采用全甲狀腺切除+中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)(Ⅵ區(qū))清掃術(shù)治療[5-6]，但手術(shù)過程中易誤切或損傷甲狀旁腺，導(dǎo)致甲狀旁腺功能低下，引發(fā)相應(yīng)臨床癥狀。因上甲狀旁腺位置相對固定，所以謹(jǐn)慎處理Ⅵ區(qū)淋巴結(jié)及周圍組織對提高甲狀旁腺保留率、降低并發(fā)癥發(fā)生率意義重大。本研究主要探討納米炭混懸注射液在雙側(cè)甲狀腺切除術(shù)中對甲狀旁腺的保護(hù)作用。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2017年1月至2018年12月在上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院行雙側(cè)甲狀腺癌切除+中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)(Ⅵ區(qū))清掃術(shù)治療的80例患者作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前經(jīng)B超和細(xì)針穿刺抽吸活檢確診為雙側(cè)甲狀腺癌；②患者均為首次接受雙側(cè)甲狀腺切除+中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)(Ⅵ區(qū))清掃術(shù)治療；③術(shù)后病理診斷為乳頭狀癌；④患者術(shù)前不存在甲狀腺功能亢進(jìn)；⑤無可導(dǎo)致血鈣及甲狀旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)異常的其他疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對納米炭或亞甲藍(lán)成分過敏的患者；②合并有甲狀腺及甲狀旁腺功能亢進(jìn)或減退者；③心肺功能差或一般情況不佳不能耐受手術(shù)的患者；④合并有精神疾病或難以配合研究者。根據(jù)術(shù)中示蹤劑使用不同將患者分為納米炭組(n=40)和亞甲藍(lán)組(n=40)。亞甲藍(lán)組男16例、女24例，年齡28～63歲，平均(45±16)歲；納米炭組男13例、女27例，年齡30～61歲，平均(48±11)歲。兩組患者的性別、年齡比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究方案經(jīng)上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院倫理委員會審批(批號：2016年倫審053號)。

1.2方法 所有手術(shù)均由孫燕翔、劉兆龍醫(yī)師團(tuán)隊(duì)完成。兩組患者均行雙側(cè)甲狀腺切除+中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)(Ⅵ區(qū))清掃術(shù)治療。其中納米炭組切除甲狀腺前使用1 mL皮試針筒抽取納米炭混懸注射液1 mL(50 mg，重慶萊美藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，批號：20160217)，在甲狀腺癌灶周圍選取4個(gè)點(diǎn)，每個(gè)點(diǎn)緩慢注射0.2 mL納米炭混懸注射液，全部注射完后拔除針頭輕壓注射點(diǎn)，以免納米炭混懸注射液溢出，然后等待納米炭混懸注射液被充分吸收、引流。20 min中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)(Ⅵ區(qū))黑染后行腺葉切除術(shù)，術(shù)中行快速冰凍病理檢查證實(shí)為乳頭狀癌后再行Ⅵ區(qū)清掃。亞甲藍(lán)組患者使用亞甲藍(lán)注射液(西南藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，批號：20170116)示蹤，于術(shù)前30 min在超聲引導(dǎo)下確定癌灶位置，癌灶上下選取4個(gè)點(diǎn)共注射亞甲藍(lán)0.8 mL，淋巴結(jié)藍(lán)染后行雙側(cè)甲狀腺切除，根據(jù)術(shù)中快速冰凍病理檢測結(jié)果行中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)(Ⅵ區(qū))清掃術(shù)治療。

1.3觀察指標(biāo) ①比較兩組患者的手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量及住院時(shí)間；②比較兩組患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、清掃情況以及誤切率；③比較兩組患者的起始示蹤時(shí)間；④術(shù)前1天和術(shù)后第1天兩組患者均常規(guī)抽取空腹外周靜脈血，使用電化學(xué)發(fā)光自動分析儀(德國羅氏公司生產(chǎn)，型號:cobase411)檢測PTH和血鈣水平。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者手術(shù)相關(guān)指標(biāo)的比較 兩組患者的手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量及住院時(shí)間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組甲狀腺癌患者手術(shù)相關(guān)指標(biāo)的比較

2.2兩組患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、清掃情況以及誤切率的比較 納米炭組共清掃淋巴結(jié)345枚，其中72枚發(fā)生轉(zhuǎn)移，在2例患者切除的淋巴結(jié)中發(fā)現(xiàn)了甲狀旁腺組織。亞甲藍(lán)組共清掃淋巴結(jié)212枚，36枚發(fā)生轉(zhuǎn)移，在12例患者切除的淋巴結(jié)中發(fā)現(xiàn)了甲狀旁腺組織。納米炭組患者Ⅵ區(qū)淋巴結(jié)清掃數(shù)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)均高于亞甲藍(lán)組(P<0.01)，納米炭組甲狀旁腺誤切率明顯低于亞甲藍(lán)組(P<0.01)，見表2。

表2 兩組甲狀腺癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、清掃情況以及誤切率的比較

2.3兩組患者納米炭示蹤情況比較 納米炭組患者的起始示蹤時(shí)間為(23.4±8.2) s，亞甲藍(lán)組為(35.2±10.7) s,兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=5.536，P<0.001)。

2.4兩組患者手術(shù)前后血鈣和PTH水平的比較 手術(shù)前后血鈣和PTH的主效應(yīng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；不考慮測量時(shí)間，兩組間血鈣和PTH的主效應(yīng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；各指標(biāo)組間和間點(diǎn)間存在交互作用(P<0.05)，手術(shù)后兩組患者的血鈣和PTH水平均較手術(shù)前降低，但納米炭組患者血鈣和PTH的水平均高于亞甲藍(lán)組(P<0.05)，見表3。

表3 兩組甲狀腺癌患者手術(shù)前后血鈣和PTH的比較

3 討 論

甲狀腺癌占全身惡性腫瘤的1%，根據(jù)其組織分化程度不同可分為分化型甲狀腺癌和未分化型甲狀腺癌兩種[7-8]。分化型甲狀腺癌又可分為濾泡狀甲狀腺癌和乳頭狀甲狀腺癌，其中乳頭狀甲狀腺癌在全部甲狀腺癌中的占比最高，達(dá)到76%；其次是濾泡狀甲狀腺癌，占16%；未分化型甲狀腺癌占比最少[9-11]。

隨著甲狀腺癌發(fā)生率的升高，雙側(cè)甲狀腺癌活檢檢出率也不斷上升。甲狀腺癌的標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)治療方式是甲狀腺腺葉切除術(shù)+中央?yún)^(qū)(Ⅵ區(qū))淋巴結(jié)清掃[12-13]，中央?yún)^(qū)可做預(yù)防性清掃，但不提倡預(yù)防性側(cè)方淋巴結(jié)清掃[14-15]。雙側(cè)甲狀腺癌行甲狀腺全部切除+中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃不可避免地要結(jié)扎營養(yǎng)上下甲狀旁腺的血管，導(dǎo)致甲狀旁腺的損傷，這就使得中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃程度與下甲狀旁腺的保護(hù)存在一定的矛盾。由于上甲狀旁腺相對固定，在Ⅵ區(qū)淋巴結(jié)清掃中能夠準(zhǔn)確識別下甲狀旁腺并行原位保護(hù)。大部分患者的甲狀旁腺因與同側(cè)Ⅵ區(qū)淋巴結(jié)脂肪組織難以區(qū)分而被一同切除。據(jù)報(bào)道，暫時(shí)性甲狀旁腺功能減退在甲狀腺手術(shù)中的發(fā)生率為6.9%～46%，而發(fā)生永久性甲狀旁腺功能低下者占0.5%～2%[16-18]。這些患者輕者有口周麻木、四肢麻木、抽搐等臨床表現(xiàn)，嚴(yán)重者可因低血鈣引起心搏驟停，導(dǎo)致患者死亡[19]。責(zé)任事故侵權(quán)法規(guī)定，因手術(shù)造成永久性甲狀旁腺功能低下屬于三級醫(yī)療事故。之前對于下甲狀旁腺主要采用原位保護(hù)為主，自體移植為輔助的原則，但實(shí)施起來仍有難度。也有學(xué)者提出“1+X”的原則，確保全甲狀腺切除術(shù)后至少保留2枚甲狀旁腺，其中至少1枚原位保留[20]。

目前，分化型甲狀腺癌主要采用甲狀腺癌根治術(shù)治療。由于甲狀腺癌易發(fā)生頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，淋巴結(jié)清掃效果、手術(shù)效果與術(shù)后復(fù)發(fā)密切相關(guān)。在甲狀腺癌根治術(shù)中，淋巴結(jié)的準(zhǔn)確定位、完全清除是手術(shù)成功的關(guān)鍵。淋巴結(jié)示蹤劑是針對淋巴結(jié)進(jìn)行定位顯色的藥物，亞甲藍(lán)是最早的淋巴結(jié)示蹤劑，其可以清晰顯示淋巴結(jié)的分布狀況，染色快、示蹤持續(xù)時(shí)間短，但對淋巴結(jié)的示蹤效果欠佳，不能有效顯示淋巴結(jié)分布。近年來，活性炭與納米技術(shù)結(jié)合開發(fā)出一種新型示蹤劑——納米炭。納米炭的淋巴趨向性強(qiáng)于亞甲藍(lán)，持續(xù)染色時(shí)間長，同時(shí)能夠快速聚集到淋巴結(jié)分布區(qū)域?qū)⒘馨徒Y(jié)染成黑色，且對甲狀旁腺不染色，便于術(shù)中操作時(shí)保護(hù)甲狀旁腺和喉返神經(jīng)叢[21]。

甲狀腺癌的治療手段主要包括全甲狀腺切除術(shù)及近全甲狀腺切除術(shù)。研究顯示，全甲狀腺切除術(shù)可降低雙側(cè)甲狀腺癌遠(yuǎn)期并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，減少復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，有利于改善患者預(yù)后，但該手術(shù)切除范圍較廣、切除組織較多，術(shù)后喉返神經(jīng)損傷、低鈣血癥等并發(fā)癥時(shí)有發(fā)生[22]。文獻(xiàn)報(bào)道的甲狀旁腺保護(hù)方法如下[23]：①精細(xì)解剖法可有效降低甲狀腺癌Ⅵ區(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)后甲狀旁腺功能減退的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但術(shù)中甲狀旁腺與脂肪球、淋巴結(jié)特別是有轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)很難區(qū)分,一般是將術(shù)中切取的可疑甲狀旁腺組織放入鹽水中，如果可疑物漂浮，則判斷為脂肪球，但這種方法并不可靠。再則就是切取可疑組織做快速冰凍，確認(rèn)為甲狀旁腺組織后再重新植入。這種方法理論上可行，但剩下的甲狀旁腺已不多，且也不符合無菌操作，實(shí)施起來有一定難度，且費(fèi)時(shí)費(fèi)力，故精細(xì)解剖法對甲狀旁腺保護(hù)有限。②甲狀旁腺正顯影，即使用顯影劑使甲狀旁腺染色，便于術(shù)中鑒別甲狀旁腺。報(bào)道最多的顯影劑是亞甲藍(lán)注射液，但此種方法效果不佳，且存在一些不良反應(yīng)。

納米炭混懸注射液是由納米級的炭顆粒制成，顆粒直徑為150 mm，具有高濃度趨向性。納米炭可使淋巴結(jié)黑染，而甲狀旁腺不被染色，從而有利于區(qū)分甲狀旁腺組織。本研究結(jié)果顯示，兩組患者的手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量及住院時(shí)間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；但納米炭組起始示蹤時(shí)間顯著少于亞甲藍(lán)組，術(shù)中央?yún)^(qū)清掃淋巴結(jié)數(shù)量顯著多于亞甲藍(lán)組，且甲狀旁腺的誤切率顯著低于亞甲藍(lán)組。納米炭混懸注射液因其獨(dú)特的追蹤識別作用而對甲狀旁腺有很好的保護(hù)作用，其可以降低甲狀旁腺誤切率，提高術(shù)中切除轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的數(shù)目，降低術(shù)后低血鈣和低PTH的發(fā)生率，提高患者的生存質(zhì)量，在臨床上有較大的應(yīng)用價(jià)值。

綜上所述，在甲狀腺癌切除術(shù)中，納米炭的使用可起到示蹤作用，可更徹底地清除Ⅵ區(qū)淋巴結(jié)；可以明顯地區(qū)分出甲狀旁腺組織，減少誤切，降低手術(shù)對血鈣及PTH的影響，更有利于患者的術(shù)后恢復(fù)。