類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中醫(yī)學(xué)病機(jī)的分子生物學(xué)機(jī)制探討

劉健 文建庭 萬磊 姜輝 忻凌 孫玥 孫艷秋 張穎 王馨 王杰

【摘 要】 以中醫(yī)學(xué)理論為指導(dǎo)，結(jié)合現(xiàn)代系統(tǒng)生物學(xué)研究成果，論述類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的中醫(yī)學(xué)病機(jī)，氣血不足、營衛(wèi)失調(diào)，脾胃虛弱、濕濁內(nèi)生，痰瘀互結(jié)、脈絡(luò)阻滯的本質(zhì)是自身免疫紊亂、整體機(jī)能下降，炎癥免疫失衡、細(xì)胞凋亡逃逸，凝血因子失調(diào)、血管內(nèi)皮增生。對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中醫(yī)學(xué)病機(jī)的分子生物學(xué)機(jī)制進(jìn)行探討。

【關(guān)鍵詞】 關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕;中醫(yī)學(xué)病機(jī);分子生物學(xué);機(jī)制

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是以對稱性、周圍性、多關(guān)節(jié)炎為主要表現(xiàn)，具有慢性、進(jìn)行性、侵襲性特點(diǎn)，可導(dǎo)致全身多系統(tǒng)損害的一種自身免疫性、炎癥性疾病[1]。RA屬中醫(yī)學(xué)“痹證”范疇，由于風(fēng)、寒、濕、熱、痰、瘀等邪氣痹阻經(jīng)絡(luò)，導(dǎo)致肢體、筋骨、關(guān)節(jié)、肌肉等發(fā)生疼痛、重著、酸楚麻木，或關(guān)節(jié)屈伸不利、僵硬、腫大、變形等癥狀，久痹不愈，復(fù)感外邪，邪氣內(nèi)舍而成內(nèi)痹（即臟腑痹）之象[2]。筆者結(jié)合多年理論研究及臨床實(shí)踐，提出RA的中醫(yī)學(xué)病機(jī)是氣血不足、營衛(wèi)失調(diào)，脾胃虛弱、濕濁內(nèi)生，痰瘀互結(jié)、脈絡(luò)阻滯[3]。近20年來，本團(tuán)隊(duì)圍繞RA中醫(yī)學(xué)病機(jī)，應(yīng)用系統(tǒng)生物學(xué)方法與技術(shù)進(jìn)行系統(tǒng)研究，探討RA中醫(yī)學(xué)病機(jī)的分子生物學(xué)機(jī)制。

1 RA患者氣血不足、營衛(wèi)失調(diào)的本質(zhì)是自身免疫紊亂，整體機(jī)能下降

RA病情紛繁復(fù)雜，變化多端，既有關(guān)節(jié)局部癥狀，如關(guān)節(jié)腫痛、晨僵等，也有全身系統(tǒng)病變，如心肺功能下降、患者感受降低等;既有實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的變化，如貧血、脂蛋白代謝紊亂等，也有整體機(jī)能降低的表現(xiàn)，如非編碼RNA表達(dá)譜紊亂，這些臨床表現(xiàn)符合中醫(yī)學(xué)氣血不足、營衛(wèi)失調(diào)的病機(jī)特點(diǎn)?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》指出：“血?dú)饨陨?，感于寒濕，則善痹骨痛?！倍鹅`樞》在論述痹證的病機(jī)時(shí)提出：“血?dú)饨陨?，……善痿厥足痹。”“粗理而肉不?jiān)者，善病痹?！睆堉倬笆状斡谩皻v節(jié)病”命名RA，指出歷節(jié)病是一種特殊的頑固性痹證，而血虛歷節(jié)的病機(jī)、證候是“少陰脈浮而弱，弱則血不足，浮則為風(fēng)，風(fēng)血相搏，即疼痛如掣”，這些皆說明氣血不足、營衛(wèi)失調(diào)而致病?，F(xiàn)代研究表明，RA的上述病機(jī)特點(diǎn)和臨床表現(xiàn)往往伴隨著自身免疫功能的紊亂和整體機(jī)能的降低。

1.1 RA患者長鏈非編碼RNA表達(dá)譜紊亂 對RA患者進(jìn)行高通量基因測序研究表明，RA外周血單個(gè)核細(xì)胞（PBMCs）存在差異表達(dá)的長鏈非編碼RNA（lncRNA）表達(dá)譜，有9158條差異表達(dá)的lncRNA（差異倍數(shù)≥2，且P≤0.05），上調(diào)的有5682條，下調(diào)的有3476條，主要與細(xì)胞凋亡、氧化應(yīng)激及炎癥信號通路失衡有關(guān)，參與RA細(xì)胞凋亡的lncRNAs是ENST00000619282、ENST00000637683、ENST00000511703，與氧化應(yīng)激相關(guān)的lncRNAs有HOTAIRM1、DANCR，與Notch通路相關(guān)的lncRNAs有MALAT1、CARMN、LINC-PINT[4]。另外，筆者發(fā)現(xiàn)，RA患者PBMCs存在差異表達(dá)的環(huán)狀RNA（circRNA）165條，表達(dá)上調(diào)的有109條，下調(diào)的有56條，通過實(shí)時(shí)熒光定量PCR技術(shù)（RT-qPCR）驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)，hsa_circ_0001200、hsa_circ_0001566、hsa_circ_0003972和hsa_circ_0008360是RA中具有差異表達(dá)的基因[5]。

1.2 RA患者出現(xiàn)貧血和低蛋白血癥 RA患者常并發(fā)貧血和低蛋白血癥，與疾病活動度密切相關(guān)[6]。研究表明，重組人B/T淋巴細(xì)胞衰減因子（BTLA）表達(dá)失衡使得炎性因子升高，對造血功能產(chǎn)生抑制，破壞外周血紅細(xì)胞，引起RA貧血[7]。RA合并貧血患者的紅細(xì)胞參數(shù)與免疫、炎癥、代謝相關(guān)指標(biāo)具有強(qiáng)關(guān)聯(lián)性，這些指標(biāo)可以作為紅細(xì)胞參數(shù)的危險(xiǎn)因素參與RA貧血的進(jìn)展[8]。RA低蛋白血癥患者常常炎癥反應(yīng)重，疾病活動度高，而年齡、長病程、紅細(xì)胞沉降率（ESR）等是其重要危險(xiǎn)因素[9]。

1.3 RA患者心功能降低 RA患者心血管事件發(fā)生率高于正常人，其本身的免疫失調(diào)和炎癥反應(yīng)在心血管病的發(fā)展過程中起關(guān)鍵作用。現(xiàn)代研究表明，RA患者存在心功能降低，與機(jī)體BTLA表達(dá)減弱、抗氧化能力下降密切相關(guān)[10]，RA心功能變化與DAS28評分、癥狀體征積分以及臨床指標(biāo)具有相關(guān)性[11]，RA心功能下降與微小RNA-21（miRNA-21）表達(dá)的下降、TLR4/p-p38/p-p65信號通路的激活及促炎因子表達(dá)的升高密切相關(guān)[12]。

1.4 RA患者肺功能降低 RA可導(dǎo)致肺部病變使肺功能下降，與細(xì)胞因子失衡、通路異常活化等因素共同導(dǎo)致的免疫炎癥反應(yīng)有關(guān)?，F(xiàn)代研究認(rèn)為，RA患者肺功能降低與miR-155高表達(dá)、核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）異常活化以及細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)失衡有關(guān)[13]，與機(jī)體BTLA表達(dá)減弱、抗氧化能力下降密切相關(guān)[10]。

1.5 RA患者生活質(zhì)量低、患者感受差 RA患者生活質(zhì)量低，主要與病程長、并發(fā)癥多及活動性指標(biāo)相關(guān)[14]。研究表明，RA患者關(guān)節(jié)腫脹疼痛、晨僵、乏力、少氣懶言、食欲減退等積分明顯降低，與炎癥指標(biāo)、NF-κB信號通路等指標(biāo)關(guān)系密切[15]。RA患者因生活質(zhì)量下降使得情緒低下，長期的心理問題會降低免疫力，導(dǎo)致關(guān)節(jié)疼痛加重[16]。RA患者長期受關(guān)節(jié)疼痛、畸形、并發(fā)癥的產(chǎn)生等多種因素的影響，感受差。研究表明，RA患者普遍存在焦慮、抑郁等情志障礙，并與疾病活動度及免疫功能失調(diào)密切相關(guān)[17-18]。所以，RA患者氣血不足、營衛(wèi)失調(diào)病機(jī)的本質(zhì)是自身免疫紊亂，整體機(jī)能下降。

2 RA患者脾胃虛弱、濕濁內(nèi)生的本質(zhì)是炎癥免疫失衡，細(xì)胞凋亡逃逸

RA患者關(guān)節(jié)腫脹、疼痛，與患者體內(nèi)炎癥因子表達(dá)失衡、氧化/抗氧化失衡、細(xì)胞凋亡不足等現(xiàn)代分子機(jī)制密切相關(guān)，這些符合中醫(yī)學(xué)脾胃虛弱、濕濁內(nèi)生的病機(jī)特點(diǎn)。《黃帝內(nèi)經(jīng)》注重脾胃在痹證發(fā)病中的作用，《素問·痹論篇》曰：“脾痹者，四肢懈惰。”“淫氣肌絕，痹聚在脾?！闭J(rèn)為脾胃虛弱，飲食失調(diào)，起居失常，可致氣血不足，衛(wèi)外不能;脾氣虧虛，運(yùn)化失司，痰濕內(nèi)生，濕濁為患，復(fù)感外邪而致痹。如感受寒邪，與濕邪夾雜，可致寒濕痹阻之證;如感受熱邪，與濕邪夾雜，可致濕熱痹阻之證;如感受風(fēng)邪，與濕邪夾雜，可致風(fēng)濕痹阻之證。臨床常因感邪之不同而表現(xiàn)不同的證候，但與濕邪為患致痹的特征是一致的?，F(xiàn)代研究表明，RA患者上述病機(jī)特點(diǎn)和臨床表現(xiàn)往往伴隨著炎癥免疫失衡和細(xì)胞凋亡逃逸。

2.1 RA患者炎癥因子失衡 RA發(fā)病過程中伴隨大量炎癥因子的釋放?，F(xiàn)代研究表明，RA患者外周血中腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素（IL）-1、IL-6、IL-17等促炎因子表達(dá)升高，而IL-4、IL-10等抑炎因子表達(dá)顯著降低[19]。另外，RA患者促炎/抑炎因子的失衡與關(guān)節(jié)腫痛、晨僵、生活質(zhì)量評分、NF-κB通路等密切相關(guān)[15]。

2.2 RA患者輔助性T細(xì)胞17（Th17細(xì)胞）/調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg細(xì)胞）失衡 Th17細(xì)胞能促進(jìn)炎癥反應(yīng)，Treg細(xì)胞能抑制炎癥反應(yīng)。研究顯示，RA患者Treg細(xì)胞表面分子（CD4、CD25、Foxp3）表達(dá)降低、Th17細(xì)胞表面分子（CD3、CD8、IL-17）表達(dá)升高，Th17/Treg細(xì)胞失衡與miR326高表達(dá)、SOCS1/STAT3激活等密切相關(guān)[20]。另外，RA患者Treg細(xì)胞表達(dá)降低，與疾病活動指標(biāo)、血小板參數(shù)、免疫球蛋白變化、BTLA及焦慮情緒等關(guān)系密切[21-22]。

2.3 RA患者免疫球蛋白及BTLA失衡 研究顯示，RA患者普遍存在免疫球蛋白（IgA、IgG、IgM）水平的改變，免疫球蛋白的改變與BTLA表達(dá)、炎癥指標(biāo)等關(guān)系密切[21]。RA患者BTLA表達(dá)減弱，表現(xiàn)為CD4+BTLA+T細(xì)胞、CD8+BTLA+T細(xì)胞顯著下降，同時(shí)BTLA表達(dá)的減弱與炎癥指標(biāo)、氧化應(yīng)激水平及心肺功能下降等相關(guān)[23]。

2.4 RA患者存在氧化應(yīng)激狀態(tài) 現(xiàn)代研究表明，RA患者存在氧化/抗氧化機(jī)制失衡，超氧化物歧化酶（SOD）表達(dá)降低，與免疫、炎癥、代謝等臨床指標(biāo)存在明顯相關(guān)性[24]。另外，RA患者氧化應(yīng)激的發(fā)生機(jī)制與AMPK-FoxO3a-MnSOD信號通路、炎性細(xì)胞因子、中醫(yī)脾虛癥狀等密切相關(guān)[25]。RA患者外周血中的氧化應(yīng)激指標(biāo)活性氧自由基、丙二醛呈高表達(dá)，而SOD、總抗氧化能力呈低表達(dá)，且這些指標(biāo)的表達(dá)失衡與疾病活動性指標(biāo)、RA心肺功能的下降等密切相關(guān)[26-27]。

2.5 RA患者免疫細(xì)胞凋亡逃逸 細(xì)胞凋亡機(jī)制參與RA發(fā)病。研究表明，RA患者外周血CD4+T淋巴細(xì)胞凋亡減少，與相關(guān)凋亡蛋白的表達(dá)降低、B淋巴細(xì)胞瘤-2（Bcl-2）表達(dá)增強(qiáng)有關(guān)，說明RA存在細(xì)胞凋亡缺陷[28]。RA外周血CD4+T淋巴細(xì)胞凋亡指標(biāo)凋亡基因fas、fasL、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3（Caspase-3）、Caspase-8、Bcl-2、Bcl-2相關(guān)X蛋白（Bax）等表達(dá)，與免疫炎癥指標(biāo)、關(guān)節(jié)疼痛腫脹、中醫(yī)證候積分、關(guān)節(jié)功能分級等亦密切相關(guān)[29]。所以，RA患者脾胃虛弱、濕濁內(nèi)生病機(jī)的本質(zhì)是炎癥免疫失衡，細(xì)胞凋亡逃逸。

3 RA患者痰瘀互結(jié)、脈絡(luò)阻滯的本質(zhì)是凝血因子失衡，血管內(nèi)皮增生

RA的基本病理改變?yōu)榛ぱ?、血管翳和血管炎等的形成，與患者體內(nèi)高凝狀態(tài)、血管內(nèi)皮增生、血小板異常升高等密切相關(guān)，這些臨床表現(xiàn)符合中醫(yī)學(xué)痰瘀互結(jié)、脈絡(luò)阻滯的病理特征。王清任在《醫(yī)林改錯(cuò)》中認(rèn)為：“總逐風(fēng)寒去濕熱，已凝之血，多不能活，……用身痛逐瘀湯。”葉天士指出痹“久病入絡(luò)?！薄杜R證指南醫(yī)案》中指出：“風(fēng)寒濕三氣合而為痹，經(jīng)年累月，……氣血俱傷其化為敗瘀凝痰，混處經(jīng)絡(luò)，經(jīng)用蟲類搜剔，以動藥使血無凝著，氣可宣通?！敝斓は凇兜は姆āね达L(fēng)》中指出“濕痰濁血流注”可致“痛風(fēng)”。現(xiàn)代研究表明，RA患者上述病機(jī)特征和臨床表現(xiàn)往往伴隨著凝血因子失調(diào)和血管內(nèi)皮增生。

3.1 RA患者凝血因子失調(diào)和高凝狀態(tài) 凝血因子失衡和高凝狀態(tài)是RA患者常見表現(xiàn)。研究顯示，RA患者凝血指標(biāo)D-二聚體、纖維蛋白原、血小板活化因子等顯著升高，關(guān)節(jié)刺痛，舌質(zhì)、皮下瘀斑等血瘀證積分升高，與炎癥指標(biāo)、Act1/NF-κB通路、細(xì)胞因子等密切相關(guān)[30]。另外，RA患者體內(nèi)高凝狀態(tài)還與其肺功能、miR-155的高表達(dá)等相關(guān)[31]。

3.2 RA患者血小板參數(shù)升高 現(xiàn)代研究表明，RA患者血小板參數(shù)異常，與ESR、C-反應(yīng)蛋白（CRP）、IgA、類風(fēng)濕因子等臨床指標(biāo)具有相關(guān)性，活動期RA患者血小板參數(shù)與關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)腫脹、口唇紫黯、肌膚甲錯(cuò)、舌體出現(xiàn)瘀斑或瘀點(diǎn)等癥狀顯著相關(guān)[32]。血小板參數(shù)異常的RA患者，疾病活動度顯著增高，與BTLA或Treg表達(dá)減少，導(dǎo)致機(jī)體免疫紊亂、炎癥因子表達(dá)失衡有關(guān)[22]。RA患者血小板計(jì)數(shù)顯著升高，與免疫、炎癥、代謝等指標(biāo)共同參與RA發(fā)病[33]。

3.3 RA患者脂蛋白代謝紊亂 現(xiàn)代研究認(rèn)為，RA患者存在脂蛋白代謝紊亂，脂代謝指標(biāo)[前白蛋白、高密度脂蛋白、載脂蛋白（APO）-A1、APO-B等]與疾病活動指標(biāo)（ESR、CRP、IL-6等）、關(guān)節(jié)腫脹疼痛等密切相關(guān)[34]?；顒悠赗A患者脂代謝異常主要表現(xiàn)為APO-A1水平下降，其變化不僅與炎性指標(biāo)、關(guān)節(jié)腫痛、晨僵等相關(guān)，還與抑郁情緒、蛋白質(zhì)代謝有關(guān)[35]。

3.4 RA患者血管內(nèi)皮增生 RA基本病理變化與血管內(nèi)皮增生密切相關(guān)。現(xiàn)代研究顯示，缺氧會誘導(dǎo)血管內(nèi)皮增生，RA患者缺氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）、HIF-2α、血管內(nèi)皮生長因子A（VEGF-A）、VEGFR的表達(dá)升高，與免疫炎癥指標(biāo)、基質(zhì)細(xì)胞衍生因子1/趨化因子受體4通路的激活、炎性細(xì)胞因子紊亂等密切相關(guān)[36]。所以，RA患者痰瘀互結(jié)，脈絡(luò)阻滯病機(jī)的本質(zhì)是凝血因子失衡，血管內(nèi)皮增生。

4 小 結(jié)

綜上所述，RA中醫(yī)學(xué)病機(jī)的分子生物學(xué)機(jī)制是各種原因使人體自身的競爭性內(nèi)源RNA表達(dá)失衡或紊亂，引起炎癥免疫失衡，細(xì)胞凋亡逃逸，凝血因子失調(diào)，血管內(nèi)皮增生，從而表現(xiàn)出一系列關(guān)節(jié)局部癥狀和系統(tǒng)性全身機(jī)能減退的臨床表現(xiàn)，進(jìn)一步影響生活質(zhì)量和患者感受。

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[25] 郭錦晨.健脾化濕清熱通絡(luò)法改善類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者SOD的數(shù)據(jù)挖掘研究及對AMPK-FoxO3a-MnSOD信號通路的影響[D].合肥：安徽中醫(yī)藥大學(xué)，2018.

[26] 孫玥，劉健，萬磊.新風(fēng)膠囊對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者肺功能的影響[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2016，36（7）：814-820.

[27] 孫玥，劉健，萬磊，等.新風(fēng)膠囊改善類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者心功能的機(jī)制[J].細(xì)胞與分子免疫學(xué)雜志，2015，31（1）：93-96.

[28] 曹永賀，劉健.類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者外周血CD4+T細(xì)胞存在凋亡缺陷[J].細(xì)胞與分子免疫學(xué)雜志，2015，31（5）：682-685.

[29] 曹永賀，劉健.類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者細(xì)胞凋亡與臨床指標(biāo)相關(guān)性分析[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2016，36（1）：35-39.

[30] 章平衡，劉健，談冰，等.基于Act1/NF-κB信號通路探討類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者血瘀狀態(tài)的機(jī)制及新風(fēng)膠囊對其影響[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2016，36（8）：922-928.

[31] 章平衡，劉健，談冰，等.類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者高凝血狀態(tài)與核因子κB活化及致炎因子增加有關(guān)[J].細(xì)胞與分子免疫學(xué)雜志，2016，32（3）：364-368.

[32] 汪元，劉健，余學(xué)芳，等.血小板參數(shù)與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病情活動指標(biāo)及臨床癥狀相關(guān)性分析[J].遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2008，10（6）：5-7.

[33] 董文哲，劉健，忻凌，等.基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的1951例類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者血小板參數(shù)變化及其相關(guān)性研究[J].山西中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2018，19（5）：12-15.

[34] 劉健，萬磊，黃傳兵，等.新風(fēng)膠囊對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者脂蛋白代謝的影響[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2015，35（9）：1060-1064.

[35] 劉健，余學(xué)芳，縱瑞凱.活動期類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎載脂蛋白的變化及相關(guān)性分析[J].中國康復(fù)，2009，24（2）：95-97.

[36] 董文哲.健脾化濕通絡(luò)法治療RA及抑制血小板活化的隊(duì)列研究數(shù)據(jù)挖掘和對VEGF/SDF-1/CXCR4通路的影響[D].合肥：安徽中醫(yī)藥大學(xué)，2019.

收稿日期：2020-03-15;修回日期：2020-05-06