譚 慧 王麗敏

（貴陽市婦幼保健院，貴州貴陽 550003）

腦炎包括感染性腦炎和非感染性腦炎，自身免疫性腦炎（autoimmune?encephalitis，AE）是非感染性腦炎中最常見的一類腦炎，由免疫機(jī)制介導(dǎo)。其臨床表現(xiàn)有精神行為異常、癲癇、認(rèn)知功能降低等。根據(jù)不同的抗神經(jīng)元抗體和相應(yīng)的臨床臨床綜合征，AE可分為三類，抗N-甲基-D-天門冬氨酸受體（NMDAR）腦炎、邊緣性腦炎，其他AE綜合征。抗NMDAR腦炎為兒童期最常見AE[1-2]，約占AE的80%，成為僅次于播散性腦脊髓炎（ADEM）的第二大免疫介導(dǎo)的腦炎[3]。臨床上抗NMDAR腦炎常被誤診為病毒性腦炎，為加深對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)，故本研究對(duì)貴陽市婦幼保健院確診的5例抗NMDAR腦炎病例資料進(jìn)行回顧分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年1月至2018年12月貴陽市婦幼保健院確診為抗NMDAR腦炎的5例患兒，其中男患兒3例，女患兒2例，均為急性或亞急性起病，年齡3～10歲，平均年齡（6.2±4.62）歲。所有患者均符合《中國自身免性腦炎診治專家共識(shí)》診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。

1.2 方法

分別對(duì)5例患兒的臨床表現(xiàn)、頭顱?MRI、腦電圖、腦脊液、抗體檢查、治療及轉(zhuǎn)歸進(jìn)行回顧分析。

2 結(jié)果

2.1 臨床表現(xiàn)

5例為急性或亞急性起病，其中1例發(fā)病前有發(fā)熱、咳嗽癥狀。首發(fā)癥狀為意識(shí)障礙、抽搐1例，抽搐2例，運(yùn)動(dòng)、語言障礙1例，精神行為異常1例。5例患兒均出現(xiàn)不同程度睡眠障礙、記憶力下降、語言功能障礙、四肢不自主動(dòng)作、驚恐、脾氣暴躁。5例患兒中抽搐4例，其中首發(fā)癥狀為運(yùn)動(dòng)障礙的患兒住院期間也出現(xiàn)抽搐，抽搐表現(xiàn)有全面強(qiáng)直陣攣發(fā)作、局灶性發(fā)作及癲癇持續(xù)狀態(tài)，見表1。

2.2 5例患兒行頭顱MRI輔助檢查結(jié)果

其中1例頭顱MRI無異常，2例表現(xiàn)為腦溝顯著，1例表現(xiàn)為右側(cè)島葉灰質(zhì)T2W-FLAIR信號(hào)略增高，1例表現(xiàn)雙側(cè)側(cè)腦室旁額角可疑斑片狀異常信號(hào)灶：灰質(zhì)異位不除外。所有患兒在病程中至少行1次腦電圖監(jiān)測(cè)，其中3例監(jiān)測(cè)到清醒期慢波增多、δ刷形波，2例監(jiān)測(cè)到背景活動(dòng)慢，1例監(jiān)測(cè)到局灶性發(fā)作。5例患兒行胸腹CT檢查，男性患兒行睪丸B超，女性患兒行腹部B超檢查，均未見異常，見表2。

表1 5例抗NMDAR腦炎患兒臨床資料

2.3 5例抗NMDAR腦炎患兒腦脊液和血清檢查結(jié)果

所有患兒均行腦脊液檢查，其中1例腦脊液壓力輕度升高，其余4例正常。腦脊液細(xì)胞數(shù)輕度升高3例，5例腦脊液生化糖、氯化物、蛋白均正常。5例患兒均進(jìn)行了腦脊液和血清中抗NMDAR抗體均為陽性，見表3。

表3 5例抗NMDAR腦炎患兒腦脊液和血清檢查結(jié)果

2.4 治療及轉(zhuǎn)歸

所有患兒均接受糖皮質(zhì)激素聯(lián)合丙種球蛋白治療，甲 潑 尼 龍（Pfizer?Manufacturing?Belgium?NV，國 藥 準(zhǔn) 字H20170197，規(guī)格：40?mg/瓶）20?mg/（kg·d），連用 3?d，靜脈注射，序慣改為甲潑尼龍 2?mg/（kg·d），1 次 /d，靜脈注射4?d。其中4例均給予甲潑尼龍沖擊3療程，出院時(shí)改為口服潑尼松（浙江琚制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字 H33021207，規(guī) 格：5?mg×100 片）1.5?mg/（kg·d），頓服。丙種球蛋白（廣東雙林生物制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字 S20003024，規(guī)格：2.5?g/瓶）1?g/（kg·d），靜脈注射 2?d。3?例因效果差反復(fù)應(yīng)用丙種球蛋白2次。其中1例加用環(huán)磷酰胺（Baxter?Oncology?GmbH，國藥準(zhǔn)字 H20160467，規(guī)格：0.2?g/瓶）750?mg/m2，2 次 /d。給予患兒對(duì)癥治療，如抗驚厥藥物：奧卡西平（北京諾華制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20171082，規(guī)格：0.15?g×50 片）、德巴金 [賽諾菲（杭州）制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字 H20041435，規(guī)格：300?mL ∶ 12?g]，抗精神癥狀藥物：德巴金、奧氮平（西班牙Lilly?S.A，國藥準(zhǔn)字H20160497，規(guī)格：5?mg×28片）營養(yǎng)支持、康復(fù)訓(xùn)練等。4例病情好轉(zhuǎn)出院，其中3例臨床癥狀消失，1例患兒（使用環(huán)磷酰胺）遺留有語言功能障礙、認(rèn)知功能下降。

3 討論

自身免疫性腦炎是一類可治的中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性疾病，2007被DALMAU等[5]首次發(fā)起并命名為“抗NMDAR腦炎”，是自身免疫性腦炎最常見類型。研究提示腫瘤、感染及遺傳因素與部分AE發(fā)病密切相關(guān)，是其發(fā)病的重要誘因。很多學(xué)者認(rèn)為[6]，腫瘤、病毒或者其他因素?fù)p傷神經(jīng)元，使神經(jīng)元表面的NMDA受體作為抗原被暴露，B細(xì)胞經(jīng)過一系列的免疫反應(yīng)過程分化成為漿細(xì)胞及記憶B細(xì)胞，記憶B細(xì)胞進(jìn)入大腦后經(jīng)過神經(jīng)元表面?NMDA抗原再刺激分為成熟漿細(xì)胞，釋放大量抗體，從而引起自身免疫性腦炎。抗NMDA抗體直接作用于細(xì)胞外表面NMDA受體，通過抗體抗原間的交聯(lián)、內(nèi)化，使NMDA?受體可逆性減少、功能降低，從而出現(xiàn)一系列精神障礙、意識(shí)及運(yùn)動(dòng)障礙、癲癇發(fā)作、自主神經(jīng)功能紊亂等臨床表現(xiàn)。

抗NMDAR腦炎以育齡青年或兒童多見，呈急性或亞急性起病，可有發(fā)熱和頭痛等癥狀，一般在?2?周內(nèi)至數(shù)周內(nèi)達(dá)高峰期，典型的臨床表現(xiàn)有精神異常、癲癇發(fā)作、運(yùn)動(dòng)異常、意識(shí)障礙、近事記憶力下降、中樞性低通氣、自主神經(jīng)功能紊亂、中樞神經(jīng)系統(tǒng)局灶性損害：如：共濟(jì)失調(diào)、復(fù)視等。臨床上根據(jù)病情的演變將其分為前驅(qū)期、精神癥狀及癲癇發(fā)作期、不隨意運(yùn)動(dòng)期、無反應(yīng)期、恢復(fù)期，但部分患者常難以明確界定分期。本研究5例患兒為急性或亞急性起病，首發(fā)癥狀包括癲癇發(fā)作、運(yùn)動(dòng)障礙、精神行為異常。其中1例有發(fā)熱、咳嗽前驅(qū)癥狀，隨后出現(xiàn)意識(shí)障礙、抽搐，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷病毒性腦炎。另1例患兒首發(fā)癥狀為發(fā)作性肢體抖動(dòng)，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院考慮為低鈣。上述2例患兒未在第一時(shí)間接受免疫治療，一定程度上延誤了病情。5例患兒中4例有癲癇發(fā)作，其發(fā)作形式有全面性強(qiáng)直陣攣發(fā)作、局灶性發(fā)作及癲癇持續(xù)狀態(tài)。隨著疾病進(jìn)展，5例患兒均出現(xiàn)不同程度的睡眠障礙、記憶力下降、語言功能障礙、四肢不自主動(dòng)作、驚恐、脾氣暴躁?？筃MDAR腦炎患兒腫瘤發(fā)生明顯低于成人，在≤18?歲、＜14歲、＜12歲的兒童患者中，卵巢畸胎瘤的發(fā)生率分別為30%、9%、＜5%[7]。本研究5例患兒中有4例行B超檢查均未發(fā)現(xiàn)腫瘤。

表2 5例抗NMDAR腦炎患兒輔助檢查

抗NMDAR腦炎患者頭顱MRI多數(shù)無明顯異常，部分患者可見邊緣系統(tǒng)病灶，病灶分布也可超出邊緣系統(tǒng)的范圍，少數(shù)病例兼有CNS炎性脫髓鞘病的影像學(xué)特點(diǎn)。本研究5例患兒中其中1例頭顱MRI正常，1例表現(xiàn)為右側(cè)島葉灰質(zhì)T2-FLAIR略高信號(hào)，2例表現(xiàn)為腦溝顯著，1例表現(xiàn)雙側(cè)側(cè)腦室旁額角可疑斑片狀異常信號(hào)灶：灰質(zhì)異位不除外?？筃MDAR腦炎患者的腦電圖多呈彌漫性或者多灶的慢波，偶爾可見癲癇波，異常δ刷是該病較特異性的腦電圖改變，多見于重癥患者。本研究中5例患兒腦電圖均異常，主要是慢波或背景活動(dòng)減慢，其中有3例重癥患兒監(jiān)測(cè)到δ刷，1例監(jiān)測(cè)到局灶性發(fā)作。

腦脊液抗NMDAR抗體陽性是確診抗NMDAR腦炎的必要條件，本研究中5例患兒腦脊液抗NMDAR抗體檢測(cè)均為陽性，且腦脊液葡萄糖、氯化物、蛋白含量均未發(fā)現(xiàn)異常，僅3例患兒細(xì)胞數(shù)增高，與其他類型腦炎相比，抗NMDAR腦炎壓力、常規(guī)及生化檢查結(jié)果多不具有特異性。

由于抗體與受體結(jié)合是可逆性的，當(dāng)抗體被清除后受體功能恢復(fù)，因此抗NMDAR腦炎患者應(yīng)早期接受免疫治療[8]。一線治療包括糖皮質(zhì)激素、丙種球蛋白及血漿置換，病情反復(fù)時(shí)，可追加丙種球蛋白。二線治療方案常用的有利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺等。早期接受免疫治療的患兒相對(duì)預(yù)后較好，有15%～25%的患兒可能有復(fù)發(fā)。本研究中5例患兒均給予丙種球蛋白及激素治療，3例癥狀完全消失。2例由于誤診早期未接受免疫治療，給予激素、丙種球蛋白后恢復(fù)不理想，1例簽字出院就診外院加用利妥昔單抗，另1例于本院加用環(huán)磷酰胺治療，均遺留下輕微神經(jīng)功能障礙。故早期診斷、早期治療對(duì)患兒預(yù)后至關(guān)重要。病程期間的對(duì)癥支持治療，如對(duì)癲癇發(fā)作和精神癥狀的癥狀治療，康復(fù)治療、營養(yǎng)支持、輔助通氣不可免。本研究中5例均加抗精神病藥物，2例加用抗癲癇藥物?？筃MDAR腦炎若合并腫瘤需切除腫瘤抗腫瘤治療，本研究5例患兒目前暫未發(fā)現(xiàn)腫瘤，但需定期復(fù)查胸部CT、腹部B超，發(fā)現(xiàn)隱藏腫瘤。

綜上所述，由于抗NMDAR腦炎臨床癥狀復(fù)雜且不典型，臨床醫(yī)生缺乏對(duì)此病的認(rèn)識(shí)，因此對(duì)于不明顯原因出現(xiàn)精神行為異常、言語減少、癲癇發(fā)作、肢體異常運(yùn)動(dòng)等，當(dāng)初始治療無效，病情進(jìn)一步加重以及反復(fù)癲癇發(fā)作時(shí)，應(yīng)及時(shí)行腦電圖、頭顱MRI、腦脊液和血清相關(guān)抗體檢查，做到早診斷、早治療。