器官移植患者術(shù)后服用免疫抑制劑依從性的相關(guān)研究進展

游麗娟，鐘超，雷芬，王曉芬，鄧蕾，葉桂榮（南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院器官移植科， 廣東 廣州 510515）

器官移植是終末期器官衰竭患者治療的最佳選擇［1］，而移植術(shù)后患者需要終身服用免疫抑制劑， 并且必須嚴格遵守免疫抑制藥物治療方案，預防排斥反應和移植器官失功能的發(fā)生，這對患者來說又是一個新的挑戰(zhàn)。同時長期服用免疫抑制劑會帶來很多不良反應，如血壓升高、血糖升高、手顫等，這些不良反應可能會影響移植患者的服藥依從性［2］。依從性不佳、停藥或經(jīng)常漏服免疫抑制劑，是長期存活受者發(fā)生排斥反應的常見原因［3］，研究顯示，約25%的腎移植受者在經(jīng)歷移植失敗后2 年內(nèi)死亡，對免疫抑制療法無依從性的受者的總體預期壽命將縮短4 年［4］。藥物不依從與生活質(zhì)量之間存在顯著關(guān)系［5］。因此，了解器官移植術(shù)后患者服用免疫抑制劑的依從性狀況、影響依從性的因素及與生存質(zhì)量的相互關(guān)系，有利于為對器官移植受者采取正確的干預措施、提高服藥依從性，從而提高預后及長期存活率。

1 服藥依從性的定義

1976 年，Sackett 等［6］提出在醫(yī)療保健中，最常 用的依從性定義是“患者的行為（在服藥、飲食或執(zhí)行生活方式改變方面）與醫(yī)療保健提供者對健康和醫(yī)療建議的一致”。Low 等［7］在2015 年的系統(tǒng)回歸中將依從性定義為人們遵照醫(yī)囑進行規(guī)定治療方案的程度，他們進一步解釋了不依從可以是有意的，也可以是無意的，發(fā)生原因有很多。服藥依從性是指患者服藥行為與臨床醫(yī)囑的吻合程度，是依從性研究的重要內(nèi)容，其依從性好壞對疾病治療結(jié)局具有決定性影響［8］。服藥依從性不佳是指患者沒有遵循醫(yī)囑方案，可以表現(xiàn)為患者在服藥過程中不堅持服藥、服藥劑量不足或過量、不按時服藥、 不按飲食或其他要求服藥。服藥不依從已被認為是影響公眾健康和加重社會負擔的重要問題之一， 對移植患者來說，免疫抑制劑治療的不依從性會導致移植物功能下降、移植物損失風險增加以及較差的預后。

2 器官移植患者免疫抑制劑服藥依從性現(xiàn)狀

由于器官移植的特殊性，免疫抑制藥物的依從性是一個關(guān)鍵問題，國內(nèi)外對移植受者服藥依從性的研究較多，研究對象包括腎移植、肝移植、心臟 移植和肺移植等，從嬰幼兒、青少年、成人到老年移植患者均有涉及。但因目前尚無免疫抑制劑依從性評估的金標準，各研究使用的依從性評估方法和研究對象的選擇，以及對免疫抑制劑不依從的定義存在一定差異，使各研究結(jié)果的不依從率也存在廣泛差異。國外的報道中，兒童移植受者不依從率為5%～80%，青少年不依從率最 高［9-10］。Delphine 等［11］在 對Medline 數(shù) 據(jù) 庫 中1999 年1 月1 日— 2016 年1 月1 日 發(fā) 表 的34 項包括腎移植、肝移植和其他器官移植的移植時年齡＜21 歲的兒童移植患者依從性的研究和調(diào)查進行綜述后也指出，2/3 的研究發(fā)現(xiàn)，藥物依從性低于80%，從22%～97%不等。Kris 等［12］對跨 4 大洲11 個國家36 個心臟移植中心1 397 例患者使用巴塞爾免疫抑制劑依從性評估量表（BAASIS）訪談進行評估，免疫抑制劑不依從性為34.1%，有14.7%的患者報告服用劑量不依從（即缺少劑量），26.5%的患者報告服用時間不依從（偏離給藥計劃＞2 h）。Rachel 等［13］在美國芝加哥和亞特蘭大的兩大移植中心2011 年— 2012 年99 例成人腎移植受者預后的研究表明，根據(jù)自我報告或生物測量結(jié)果顯示35%的患者存在不依從。Nevins 等［14］的研究表明，腎移植術(shù)后3 個月的早期服藥依從性隨免疫抑制劑治療復雜性（從每天1 次方案到每天 4 次劑量）的不同而不同，為84%～93.5%。成人 肝移植服藥依從性差的發(fā)生率為14%～60%，移植 受者越年輕依從性越差［15-16］。在國內(nèi)的研究中，成人肝移植服藥依從性差的發(fā)生率略高于國外，為14%～78.38%［18-19］。其中宮月喬等［17］對 204 例肝移植受者采用中文版《Morisky 服藥依從性量表》進行評估分析僅23%的受者依從性高。腎移植受者的服藥不依從率范圍同樣廣泛， 為20%～84.94%［20-21］，藤沙等［20］報道不依從性最高，其對術(shù)后3 個月以上的患者調(diào)查發(fā)現(xiàn)， 高達84.94%的移植受者至少在按時服藥、漏服藥及按劑量服藥的某一方面存在不按醫(yī)囑服藥的現(xiàn)象。在肺移植方面，Anthony 等［22］的研究報道，早期（移植后1 年內(nèi)）和晚期（移植后2 ～4 年）不依從率分別為3.1%和10.6%。朱雪芬等［23］研究顯示，術(shù)后6 個月的不依從率為4.35%，術(shù)后 12 個月實施干預措施和采用常規(guī)護理的不依從率分別為8.7%和21.72%。

總體來說，器官移植受者免疫抑制劑服用不依從行為國內(nèi)外均普遍存在。兒童、青少年及老年患者依從性較低，中年患者依從性較好。腎移植和肝移植患者不依從性最常見，研究報道也最多， 而肺移植患者依從性最好，可能與相關(guān)研究報道較少有關(guān)。

3 與依從性相關(guān)的因素

藥物不依從是一個復雜的、多方面的問題， 根據(jù)Low 等［7］的解釋，不依從可以是有意的， 也可以是無意的，發(fā)生原因有很多。各研究結(jié)果也證實，大部分患者不依從是無意的，無意不依從性比有意不依從性更高［24］，無意不依從的原因包括健忘、生活方式干擾、服藥時處于睡眠狀態(tài) 等［25］，其中健忘是最主要的原因，Omid 等［26］報道 不依從的患者中83%是因為健忘，Griva 等［27］報道62.4%的患者由于健忘而不堅持使用免疫抑制藥物。同時，多項研究顯示，老年人依從性差，年齡越大不依從性越高的主要原因也是健 忘［24-25，28］。有意不依從的原因包括藥物不良反應、家庭社會支持、經(jīng)濟狀況和健康信念等。藥物不良反應多的個體對藥物依從性較低［29］。獲得實際的、情感的和整體的社會支持，尤其是已婚者，來自伴侶和家庭支持的患者依從性更高［25，30-31］。也有越來越多的研究顯示，不依從與患者對免疫抑制藥物的信念顯著相關(guān)，國內(nèi)外均有相關(guān)報道，Hugon等［32］認為患者服藥的消極信念可能會導致服藥依從性降低。藤莎等［33］研究發(fā)現(xiàn)，服藥依從性越好的受者，服藥信念各維度得分越好，證實了服藥信念與服藥依從性之間具有極強的相關(guān)性。楊瀅等［34］認為，腎移植受者自我效能越高，服藥依從性越好，也從側(cè)面證實了服藥信念有利于強化腎移植受者的依從性。在年齡與依從性關(guān)系的研究中，幾乎所有的研究都顯示年輕人的依從性更低， 可能是由于年輕患者更容易沖動，生活方式與良好的依從性相沖突，對不依從可能導致的不良后果認知不足，以及更難以忍受藥物的不良反應等原 因［25，35］。而兒童患者的依從性高度依賴于他們的原生家庭，良好的家庭功能可以提高依從性［36］。 在性別與依從性關(guān)系的研究中，各研究者提出了不同意見，有研究者認為，性別與依從性沒有顯著關(guān) 系［24，37］。部分研究認為，男性對藥物的依從性優(yōu)于女性，女性可能由于擔心藥物不良反應而不服 藥［38-39］。也有研究提出［40-41］，女性依從性明顯高于男性，認為女性可能出于某些個性特征（如責任心），更傾向于保持健康和更害怕失去家人，而具有更好的依從性，在Raheleh 等［41］的研究中，女性 依從性是男性的2 倍。因此，性別、個性與依從性之間的聯(lián)系值得進一步研究。另外，患者的健康素養(yǎng)、受教育程度、免疫抑制藥物有效性的相關(guān)知識、治療方案的復雜性、服藥種類和次數(shù)，也在各項研究中被證實與依從性呈負相關(guān)［13-24，40-41］。

4 免疫抑制劑依從性與生活質(zhì)量的相互關(guān)系

對免疫抑制劑的不依從性是導致長期移植效果不佳的一個重要風險因素，藥物不依從可引起排斥反應、降低生活質(zhì)量、增加治療成本和病死率。其中，生活質(zhì)量是評價治療效果的重要指標。臨床研究顯示，肝移植術(shù)后患者的長期生存和良好的生活質(zhì)量有賴于按醫(yī)囑終生服用抗排斥反應藥物，良好的依從性是減少肝移植術(shù)后并發(fā)癥，保持移植肝臟健康存活，提高生命質(zhì)量的重要保證［42-43］。在美國和許多國家，50%的肝移植患者再次入院與依從性不佳有關(guān)［44-45］。在腎移植領域的研究也顯示，服藥 依從性差可導致移植腎失功的概率增加6 倍［46］，腎移植受者的服藥依從性與健康相關(guān)生活質(zhì)量的精神健康領域及生理領域均呈正相關(guān)［47］。Roger 等［48］在2010 年對美國254 個腎移植中心調(diào)查的結(jié)果顯示，有68%的中心報告了免疫抑制藥物不依從導致死亡和移植物損失。肺移植早期不依從患者的生存期明顯較短，晚期的生存率也與不依從有關(guān)［22］。黃雪珊等［50］報道14 例心臟移植受者急性排斥反應中8 例與免疫抑制劑服用依從性差有關(guān)。在兒童患者中，藥物不依從使急性排斥反應的風險增加了1 倍，住院治療增加了60%，器官損傷增加了 80%［11］。同時，也有研究者指出，免疫抑制藥物的不良反應（如多毛、震顫、多汗、腹瀉、注意力不集中等），服用這些藥物引起的焦慮、抑郁等心理問題，以及由于需要按時服藥對生活方式的限制、工作能力的影響，也可能對他們的生活質(zhì)量造成影響［25］。藥物負擔和持續(xù)堅持按時按劑量服藥引起的焦慮，可導致患者的心理生活質(zhì)量降低。而生活質(zhì)量與服藥依從性有直接關(guān)系，生活質(zhì)量高的患者依從性更高［41］，移植患者的身體功能狀態(tài)與不依從性密切相關(guān)，功能性每增加一點，患者的依從性增加4%［5］。因此，免疫抑制劑服藥依從性不僅與移植器官的存活率息息相關(guān)，也與患者的生活質(zhì)量密切相連，甚至可能互為影響。

5 提高依從性的相關(guān)措施

針對器官移植患者術(shù)后依從性差的問題，國內(nèi)外研究者提出了一系列有效措施。最普遍的是健康教育，認為從與依從性關(guān)系最密切的健康知識領域進行干預，提高患者對免疫抑制藥物作用和服藥依從性的認識，可以提高患者依從性［7，40-41，51-52］。另外，心理/行為支持干預也在不同類型的移植領域的研究中被證實對依從性有顯著促進作用，干預措施包括討論患者不依從動機、社會心理支持的參與、 解決依從性障礙，使用輔助工具、藥盒、督導、 提醒等［53-55］。但藥物不依從是一個多維度的、復雜 的問題，任何單一的干預措施都不能適用于所有患者，各種類型的認知/行為干預措施也需要投入大量專業(yè)的醫(yī)務人員和時間來進行規(guī)律的指導，對患者出院后的評估和干預具有一定難度，目前，隨著信息技術(shù)的進步和電子通訊設備的普及，已有越來越多的電子技術(shù)介入以提高依從性，國內(nèi)外均有報道，Julia 等［56］在一項小型的研究中測試了由蘋果應用商提供唯一的一款專為移植患者設計的應用程序（APP）移植英雄，研究證明，在移植早期該移動技術(shù)可以促進移植患者免疫抑制藥物的依從性。但該款APP 尚只有英文版本，國內(nèi)未見相關(guān)使用情況報道。Hee-Yeon 等［57］研究證明，基于信息和通信技術(shù)的集中檢測系統(tǒng)在檢查和管理藥物依從性方面具有臨床實用性。但此系統(tǒng)需要連接額外的電子設備，在臨床中常規(guī)應用仍有困難。Zanetti 等［58］報道顯示，使用智能手機可以提高患者依從性，與國內(nèi)研究相近，朱一辰等［59］研究使用智能手機對腎移植患者進行服藥時間、劑量及種類提醒，利用服藥管理應用程序進行藥物管理，發(fā)現(xiàn)具有較高的需求和應用推廣潛能。劉佳等［19］研究利用微信等社交平臺對肝移植患者進行同伴教育，結(jié)果顯示服藥依從性各個方面均表現(xiàn)出顯著改善。各項研究證實信息技術(shù)是一種便捷、性價比高的干預手段，對提高依從性有效，這可能是未來可以進一步研究和應用的方向。

總的來說，改善藥物不依從性需要科學、 系統(tǒng)、多層次的方法，不僅僅是需要解決患者的問題，必須結(jié)合患者、醫(yī)療保健者、家庭，考慮社會經(jīng)濟、醫(yī)療保險等因素，尤其是對兒童、青少年患者，針對家庭社會支持的風險因素進行干預是必需和必要的。

6 小 結(jié)

綜上所述，在移植受者中，免疫抑制劑的不良依從性與移植物存活有直接聯(lián)系，并可導致生活質(zhì)量惡化，增加個人和整個社會的醫(yī)療成本，改善移植受者免疫抑制藥物依從性在臨床實踐中具有重要的臨床意義。而目前國內(nèi)外對免疫抑制劑服藥依從性的定義不同，評價工具也尚未統(tǒng)一，患者的依從性也并不是一成不變的，不依從率是動態(tài)和多變的，大多數(shù)研究干預時間較短，研究對象的選擇也有一定局限，無法評價干預方案對患者長期服藥依從性的影響，因此，如何對免疫抑制劑服藥依從性進行準確、規(guī)范化評估，對不依從的定義進行統(tǒng)一， 并將其納入常規(guī)臨床護理，以對患者的依從性進行持續(xù)的評估和實時干預，從根本上改善藥物依從性，是未來需要重點探討研究的。