徐思思，李芳斕，康建媛，李海文，郭紹舉△

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 深圳 518033；2.深圳市中醫(yī)院，廣東 深圳 518033）

腸易激綜合征（irritable bowel syndrome，IBS）是一種反復(fù)腹痛，并伴排便異?；蚺疟懔?xí)慣改變的功能性腸病。根據(jù)患者的主要異常排便習(xí)慣，分為4個(gè)亞型：便秘型（IBS-C），腹瀉型（IBS-D），混合型（IBSM）和不定型（IBS-U）。在我國(guó)以IBS-D最為多見[1]。IBS發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，病因病機(jī)尚未完全明確，缺乏可解釋癥狀的形態(tài)學(xué)改變和生化檢查異常。本病呈良性過程，雖然一般不會(huì)嚴(yán)重影響全身狀況，但癥狀反復(fù)或間歇發(fā)作，長(zhǎng)期的腹痛或排便問題危害患者的身心健康，影響患者的社會(huì)功能和降低患者的生活質(zhì)量，增加社會(huì)醫(yī)療成本。目前西藥治療以對(duì)癥治療為主，包括解痙、止痛、止瀉、促進(jìn)腸動(dòng)力、通便、調(diào)節(jié)腸道菌群、抗抑郁、心理行為治療等，但存在治愈比較困難，復(fù)發(fā)率高，不良反應(yīng)大等缺點(diǎn)[2-3]。

IBS屬于中醫(yī)的優(yōu)勢(shì)病種。外治法是中醫(yī)的一大特色，在IBS-D的治療方面具有作用迅速、療效顯著、不良反應(yīng)少、使用方便等多種優(yōu)點(diǎn)[4]，具有良好的應(yīng)用前景。通過檢索數(shù)據(jù)庫發(fā)現(xiàn)，IBS-D外治法中針灸療法的應(yīng)用最為廣泛，主要包括針刺、溫針、電針、艾灸、隔物灸、熱敏灸6種。但目前的大部分研究側(cè)重于在針灸療法與西藥之間進(jìn)行比較，而缺乏不同針灸療法之間的比較，面對(duì)眾多的針灸療法，臨床醫(yī)師難免陷入如何選擇的難題中。

網(wǎng)狀Meta分析是從傳統(tǒng)Meta分析中發(fā)展而來的一種方法，可以在沒有直接比較時(shí)通過一個(gè)共同對(duì)照比較2個(gè)治療措施間的差異，從而對(duì)多個(gè)臨床干預(yù)措施的優(yōu)劣進(jìn)行比較和排序[5]，在循證醫(yī)學(xué)研究和臨床實(shí)踐中發(fā)揮重要的作用。本研究將采用網(wǎng)狀Meta分析來評(píng)價(jià)6種針灸療法治療IBS-D的療效，為臨床決策提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略 通過計(jì)算機(jī)檢索Cochrane Library、Pubmed、Web of Science、中國(guó)知網(wǎng)、萬方、維普數(shù)據(jù)庫，時(shí)間范圍從建庫至2020年7月。中文檢索詞包括：針刺、針灸、電針、溫針、艾灸、灸法、隔物灸、熱敏灸、腸易激綜合征。英文檢索詞包括：acupuncture、electric acupuncture、warming acupuncture、moxibustion、indirect moxibustion、heat-sensitive point moxibustion、irritable bowel syndrome。采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式進(jìn)行檢索。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究類型為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，語言為中文或英文。② 研究對(duì)象明確診斷為IBS-D，年齡、性別、中醫(yī)證型等不作要求。③觀察組干預(yù)措施為使用上述6種針灸療法之一，對(duì)照組干預(yù)措施為另一針灸療法或西藥。④結(jié)局指標(biāo)為臨床總有效率。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)：同一作者或同一課題的相似文獻(xiàn)僅取最新發(fā)表的1次；不同作者而出現(xiàn)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)相同的文獻(xiàn)只取先發(fā)表的文獻(xiàn)。②學(xué)位論文。③隨機(jī)分組方法錯(cuò)誤的文獻(xiàn)，如按就診順序、單雙號(hào)、病人意愿分組等；或僅描述為隨機(jī)分組但無法判斷其隨機(jī)方法是否正確的文獻(xiàn)。④研究對(duì)象合并其他功能性胃腸病或其他嚴(yán)重的心、腦、肝、腎、血液、精神系統(tǒng)疾病。

1.4 文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取 使用NoteExpress軟件對(duì)檢索到的文獻(xiàn)進(jìn)行查重，根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，閱讀題目及摘要進(jìn)行初步篩選；對(duì)進(jìn)入初篩的文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀進(jìn)一步篩選。使用Excel對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)提取，包括作者、年份、樣本容量、干預(yù)措施、療程。整個(gè)過程由2位研究員分別獨(dú)立進(jìn)行，完成后進(jìn)行交叉核對(duì)，對(duì)有異議的內(nèi)容通過討論解決。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具進(jìn)行評(píng)價(jià)。評(píng)價(jià)內(nèi)容包括：隨機(jī)方法、盲法、分配隱藏、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報(bào)告研究結(jié)果及其他偏倚。整個(gè)過程由2位研究員分別獨(dú)立進(jìn)行，完成后進(jìn)行交叉核對(duì)，對(duì)有異議的內(nèi)容通過討論解決。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Stata 16.0軟件繪制網(wǎng)狀證據(jù)圖、森林圖及漏斗圖。采用ADDIS 1.16.7軟件進(jìn)行網(wǎng)狀Meta分析。計(jì)數(shù)資料采用OR值（優(yōu)勢(shì)比）為療效分析統(tǒng)計(jì)量；效應(yīng)量以95%CI可信區(qū)間（Confidence Intervals，95%CI）來表示。采用節(jié)點(diǎn)分析法（Node-Split Model）進(jìn)行不一致性檢驗(yàn)，若P>0.05時(shí)，表明所納入研究異質(zhì)性較小，采用一致性模型（Consistency Model）進(jìn)行分析；反之，則采用非一致性模型（Inconsistency Model）來進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 根據(jù)檢索策獻(xiàn)，最后通過仔細(xì)閱讀全文納入41篇。具體過程如圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索過程

2.2 納入文獻(xiàn)基本情況 共納入41篇文獻(xiàn)，其中中文文獻(xiàn)36篇，英文文獻(xiàn)5篇。3篇文獻(xiàn)為四臂研究，均只有兩個(gè)臂符合要求；8篇為三臂研究，只有1篇文獻(xiàn)三個(gè)臂均符合要求；其余30篇均為雙臂研究。共涉及患者3 311例。納入文獻(xiàn)基本情況見表1。

2.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 所有文獻(xiàn)均采用了恰當(dāng)?shù)碾S機(jī)分組方法；所有文獻(xiàn)均未說明分配隱藏、選擇性報(bào)告及其他偏倚風(fēng)險(xiǎn)；1篇文獻(xiàn)說明了對(duì)患者施盲，2篇文獻(xiàn)說明了對(duì)結(jié)局評(píng)價(jià)者施盲，22篇文獻(xiàn)進(jìn)行了結(jié)果數(shù)據(jù)完整性說明。偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果見圖2。

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖

2.4 網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果

2.4.1 證據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖 使用Stata繪制有效率證據(jù)網(wǎng)狀圖。如圖3所示，2種干預(yù)措施間有連線表示兩者間有直接比較關(guān)系，圖中圓點(diǎn)的大小代表樣本量，線條的粗細(xì)代表研究數(shù)量。通過此圖可發(fā)現(xiàn)，6種針灸療法與西藥間均有直接對(duì)比關(guān)系，針刺與西藥對(duì)比的研究最多，而各種針灸療法之間對(duì)比的研究則是缺乏的。

表1 納入文獻(xiàn)基本情況表

圖3 證據(jù)網(wǎng)狀圖

2.4.2 節(jié)點(diǎn)分析 使用ADDIS軟件，采用節(jié)點(diǎn)分析法進(jìn)行不一致性檢驗(yàn)。結(jié)果如表2所示，P均>0.05時(shí)，說明直接比較結(jié)果與間接比較結(jié)果不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)不一致性，可采用一致性模型進(jìn)行分析。

表2 節(jié)點(diǎn)分析表

2.4.3 森林圖 使用Stata軟件繪制森林圖。結(jié)果如圖4所示，可見針刺、溫針、隔物灸、熱敏灸治療IBSD有效率優(yōu)于西藥；溫針、針刺、隔物灸、熱敏灸優(yōu)于電針；溫針、隔物灸優(yōu)于針刺；其余干預(yù)措施之間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖4 森林圖

2.4.4 概率排序 使用ADDIS軟件對(duì)各干預(yù)措施有效率進(jìn)行概率排序。結(jié)果如圖5所示，7種干預(yù)措施有效率從高至低依次為隔物灸＞溫針＞熱敏灸＞針刺＞艾灸＞電針＞西藥。

2.4.5 小樣本量效應(yīng)評(píng)估 對(duì)納入文獻(xiàn)涉及的7種干預(yù)措施作漏斗圖，如圖6所示，有1個(gè)點(diǎn)落在虛線外，1個(gè)點(diǎn)落在底部，其余納入研究大致對(duì)稱分布于X=0垂直線兩側(cè)，回歸線較水平，提示研究存在小樣本效應(yīng)的可能性較小。

3 討論

IBS為消化科的常見病和多發(fā)病，并且就診人數(shù)有逐年增加趨勢(shì)，一直以來是醫(yī)務(wù)工作者關(guān)注的重要研究課題之一。但現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)IBS的病因和發(fā)病機(jī)制尚仍未完全闡明，目前認(rèn)為是由胃腸動(dòng)力學(xué)異常、內(nèi)臟高敏感性、中樞神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)腸道刺激的感知異常和腦-腸軸調(diào)節(jié)異常、腸道感染和免疫因素、腸道微生態(tài)失衡、精神心理障礙等多種因素共同作用的結(jié)果。西醫(yī)以對(duì)癥治療為主，但存在治愈比較困難，存在復(fù)發(fā)率高，不良反應(yīng)大等局限。

圖5 概率排序圖

圖6 漏斗圖

中醫(yī)認(rèn)為IBS由先天稟賦不足、后天失養(yǎng)、情志不調(diào)、飲食不節(jié)、感受外邪等病因誘發(fā)；致肝氣郁結(jié)，橫逆犯脾；繼則脾失健運(yùn)，脾胃虛弱；日久累及脾陽腎陽，致脾腎陽虛。治療上應(yīng)根據(jù)不同類型的特點(diǎn)結(jié)合中醫(yī)證型分型辨證論治。IBS-D以大便糞質(zhì)清稀為特點(diǎn)，屬于中醫(yī)泄瀉病范疇。辨證論治根據(jù)專家共識(shí)意見[1]分為肝郁脾虛、脾虛濕盛、脾腎陽虛、脾胃濕熱、寒熱錯(cuò)雜5個(gè)證型，分別采用痛瀉藥方、參苓白術(shù)散、附子理中湯、葛根黃芩黃連湯、烏梅丸加減進(jìn)行治療。也有醫(yī)者根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)獨(dú)創(chuàng)專方進(jìn)行治療。唐旭東教授創(chuàng)腸安I號(hào)方，并通過隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究證實(shí)了其治療IBS-D的確有良效[47]。王道坤教授認(rèn)為IBS-D病機(jī)為脾（陽）氣虛弱、氣化無權(quán)、濕濁內(nèi)盛，治宜補(bǔ)益脾（陽）氣以化濕濁，自擬溫中止瀉湯進(jìn)行治療，療效頗佳[48]。外治法是中醫(yī)治療IBS的另一重要手段。其方法多樣，有針灸、穴位注射、穴位埋線、穴位貼敷、耳穴貼壓、中藥灌腸、推拿按摩等，在臨床上以針灸的應(yīng)用較多。針灸治療IBS能調(diào)節(jié)胃腸功能，緩解腹痛及排便習(xí)慣改變等癥狀，還可調(diào)神醒腦，緩解患者的焦慮抑郁狀態(tài)[49]。針灸對(duì)IBS的治療機(jī)制可能是多環(huán)節(jié)、多層次、多靶點(diǎn)的。田亞欣等人[50]總結(jié)其機(jī)制：一是調(diào)節(jié)腦腸軸。針灸能降低5-羥色胺、P物質(zhì)、血管活性腸肽、降鈣素基因相關(guān)肽、一氧化氮等腦腸肽的表達(dá)，調(diào)節(jié)腦腸軸，降低內(nèi)臟敏感性。二是對(duì)腸道運(yùn)動(dòng)有雙向調(diào)節(jié)作用。針灸對(duì)IBS-D腸道運(yùn)動(dòng)有明顯的抑制作用，對(duì)IBS-C又有促進(jìn)結(jié)腸推進(jìn)運(yùn)動(dòng)，解除腸道痙攣的作用。三是調(diào)節(jié)神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫功能。針灸能低血清中IL-18、IL-23和TNF-α等促炎癥細(xì)胞因子的水平，降低與疼痛相關(guān)的背根神經(jīng)節(jié)嘌呤2X7受體的表達(dá)；上調(diào)結(jié)腸組織中與水液代謝相關(guān)的AQP8和AQP3的表達(dá)。針灸治療IBS療效切確，但針灸有針刺、溫針、電針、艾灸、隔物灸、熱敏灸等不同，它們的療效是否有差異，應(yīng)該如何進(jìn)行選擇，是臨床醫(yī)師面臨的一個(gè)難題，也正是本研究試圖解決的問題。

本次網(wǎng)狀Meta結(jié)果表明，針刺、溫針、隔物灸、熱敏灸優(yōu)于西藥及電針；溫針、隔物灸優(yōu)于針刺。6種針灸療法治療腸易激綜合征有效率從高至低依次為隔物灸、溫針、熱敏灸、針刺、艾灸、電針。

隔物灸早在《針灸大成》中記載：“灸法用生姜切片如錢厚，搭于舌上穴中，然后灸之?！奔ㄎ坏奶禺愋?、藥物有效成分的透皮吸收性和艾絨燃燒時(shí)溫?zé)嵝杂谝簧韀51]，在6種針灸療法中效果最佳。有研究[52]表明隔藥灸臍能影響體內(nèi)兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)、膽汁酸、內(nèi)源性大麻素、組胺及其他多種氨基酸的代謝，降低內(nèi)臟敏感性，改善腸道神經(jīng)、免疫、內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)的失調(diào)狀況；另一研究[53]表明隔姜灸神闕穴能提高糞便中桿菌比例及腸道有益菌，提示其可能通過調(diào)節(jié)腸道菌群的機(jī)制治療IBS-D。

溫針是指將毫針刺入穴位后，在針柄上裹加艾絨點(diǎn)燃。其在應(yīng)用針法的同時(shí)加以溫?zé)岽碳?，起到直達(dá)病所，溫通經(jīng)絡(luò)，調(diào)氣和血的功效[54]。臨床研究表明溫針治療IBS-D能有效緩解癥狀，提高生活質(zhì)量，降低復(fù)發(fā)率，但目前對(duì)其治療機(jī)制尚缺乏研究。

熱敏灸是指用艾條在熱敏化穴位上施灸。一項(xiàng)研究[55]總結(jié)治療IBS-D的熱敏腧穴主要分布在天樞、命門、大腸俞、足三里、關(guān)元。多個(gè)研究[56-57]認(rèn)為IBS的發(fā)病與下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸負(fù)反饋失調(diào)相關(guān)，而熱敏灸能夠改善糖皮質(zhì)激素受體GR的表達(dá)，恢復(fù)對(duì)HPA軸的負(fù)反饋?zhàn)饔?，抑制HPA軸過度興奮，達(dá)到治療IBS的目的。

針刺起源于新石器時(shí)代，經(jīng)過長(zhǎng)時(shí)間的發(fā)展，理論體系已相當(dāng)完備，指導(dǎo)臨床治療也取得良好的療效。李湘力等人的研究[58]認(rèn)為Nrf2在IBS-D治療中具有重要作用，針刺可通過上調(diào)Nrf2的表達(dá)，抑制腸道氧化性損傷和脂質(zhì)過氧化。鄧多喜等人的研究[59]認(rèn)為針刺能抑制PAR-2/TRPV 1途徑，降低通路中類胰蛋白酶、降鈣素基因相關(guān)肽、P物質(zhì)等的表達(dá)，從而升高內(nèi)臟疼痛的閾值，達(dá)到緩解IBS腹痛的效果。

艾灸治療IBS-D具有“溫?zé)帷薄皽赝ā薄皽匮a(bǔ)”三重功效，通過疏經(jīng)通絡(luò)、溫補(bǔ)脾陽，以達(dá)到調(diào)補(bǔ)止瀉之作用[60]。周次利等[61]認(rèn)為艾灸能提高IBS-D大鼠結(jié)腸Claudin-1、AQP3、AQP8 的表達(dá)，從而提高痛閾，調(diào)節(jié)結(jié)腸水液代謝。王宇等人[62]認(rèn)為艾灸能通過抑制IKKβ/IKBα/NF-κB信號(hào)通路的作用改善炎癥反應(yīng)。

電針是現(xiàn)代發(fā)展起來的針法，具有針刺和電刺激的雙重作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，電針能降低TNF-α、IL-6的含量從而緩解內(nèi)臟痛敏[63]，調(diào)節(jié)胃腸收縮以及減少炎癥反應(yīng)[64]。也有研究[65]證明電針能上調(diào)5-HT4R的表達(dá)，促進(jìn)了5-HT與5-HT4R的進(jìn)一步結(jié)合，具有促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)和調(diào)節(jié)腸道內(nèi)分泌的作用。這也可能是為什么6種針灸療法中電針療效最差的原因。

本研究的不足之處：①納入文獻(xiàn)質(zhì)量不高。雖然各個(gè)研究均說明了采用的隨機(jī)方法，但均未說明盲法、分配隱藏、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報(bào)告研究結(jié)果及其他偏倚等方面的情況，重視程度不夠，這也是目前國(guó)內(nèi)很多研究存在的不足。②療效指標(biāo)少。一是許多研究采用的中醫(yī)癥狀療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)不一；二是采用IBS-SSS、IBS-QOL等規(guī)范量表的研究較少，無法進(jìn)行合并分析。③部分干預(yù)措施納入文獻(xiàn)數(shù)量較少，樣本量較小，影響結(jié)論的可靠性。