袁 超，肖 江，秦瑋珣，鐘 悅，袁 青△

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)針灸康復(fù)臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 廣州 510405；2.陜西省中醫(yī)醫(yī)院，陜西 西安 710003）

疲乏是癌癥患者最常見(jiàn)的臨床癥狀，其發(fā)病率高達(dá) 80%[1]。癌因性疲乏（cancer related fatigue，CRF）與腫瘤本身及化療、放療、骨髓移植和生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑等治療密切相關(guān)，主要表現(xiàn)為身體、情緒、認(rèn)知上的主觀疲乏或疲憊[2]，與正常人所經(jīng)歷的疲乏相比，其更嚴(yán)重、更痛苦、更不可能通過(guò)休息來(lái)緩解[3]。CRF發(fā)病機(jī)制并不明確，在癌癥患者中普遍存在，但是并沒(méi)有被充分診斷、報(bào)告和治療[4-6]。

根據(jù)美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南，專(zhuān)家小組推薦進(jìn)行體育活動(dòng)、瑜伽活動(dòng)、推拿治療、心理社會(huì)干預(yù)、睡眠療法等緩解癌因性疲乏癥狀，但是這些療法多需要患者主觀配合，進(jìn)行主動(dòng)活動(dòng)，臨床可實(shí)施性不強(qiáng)。從中醫(yī)角度看，癌因性疲乏屬于“虛勞”范疇，以“不寐”“神疲乏力”“倦怠身重”等為典型癥狀。“虛勞”這一病名首次由漢代醫(yī)家張仲景提出，并指出“精氣奪則虛”“損極不復(fù)謂之勞”，故治療上多以扶正補(bǔ)虛為法。針灸作為一種非藥物治療手段，安全性高，不需要患者主動(dòng)活動(dòng)，減少能量消耗，可調(diào)節(jié)人體免疫系統(tǒng)，減輕負(fù)性情緒，通過(guò)調(diào)節(jié)整體氣機(jī)，緩解疲乏癥狀，具有很強(qiáng)的臨床應(yīng)用價(jià)值。

2019年版NCCN指南首次建議對(duì)癌因性疲乏患者進(jìn)行針灸治療，尤其是針對(duì)結(jié)束抗腫瘤治療后的患者[2]。目前國(guó)內(nèi)外多個(gè)臨床試驗(yàn)表明，針灸對(duì)治療CRF有較好療效[7-9]，但是隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)規(guī)模較小，且治療組多為針灸治療與中藥、健康教育等其他療法結(jié)合治療，不能明確單純地驗(yàn)證針灸臨床療效；多篇系統(tǒng)評(píng)價(jià)也肯定了針刺治療CRF的作用[10-11]，而近3年發(fā)表了多個(gè)針刺治療CRF的臨床研究，上述研究并未更新，也未對(duì)隨訪后的療效進(jìn)行評(píng)估。因此有必要對(duì)針灸治療CRF的作用進(jìn)行重新評(píng)價(jià)。本研究采用循證醫(yī)學(xué)方法，檢索國(guó)內(nèi)外已發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)，客觀評(píng)價(jià)針灸干預(yù)CRF的臨床療效，以期提供針灸治療CRF循證醫(yī)學(xué)最新證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類(lèi)型 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT），文種限制為中英文。

1.1.2 研究對(duì)象 ①對(duì)象明確診斷為腫瘤（類(lèi)型不限）；② 疲乏與腫瘤相關(guān)，經(jīng)疲乏量表或評(píng)估者評(píng)定符合CRF；③ 年齡≥18歲；④ 不限種族和性別。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗(yàn)組為針灸治療（針刺或針刺+艾灸），除此以外不接受中藥及其他任何中醫(yī)類(lèi)治療；對(duì)照組為安慰劑（假針刺或穴位按壓）或常規(guī)治療方法。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) ①主要結(jié)局指標(biāo)為癌因性疲乏相關(guān)量表；②次要結(jié)局指標(biāo)包括生活質(zhì)量評(píng)估量表；抑郁量表及焦慮量表；③安全性指標(biāo)為不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) 無(wú)法準(zhǔn)確提取數(shù)據(jù)或數(shù)據(jù)缺失的研究；重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索The Cochrane Library、PubMed、EMbase、Web of Science、CBM、Wan－Fang Data、VIP、CNKI 8個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)，搜集關(guān)于針灸治療癌因性疲乏的RCT，檢索時(shí)限均從建庫(kù)至2020年3月。追溯納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，以補(bǔ)充獲取相關(guān)文獻(xiàn)。檢索采取主題詞和自由詞相結(jié)合的方式。英文檢索詞包括：neoplasia*、cancer*、tumour*、malignan*、radiotherap*、chemotherap*、fatigue、acupunctur*、meridian*、moxi*等；中文檢索詞包括：癌、腫瘤、化學(xué)療法、放射療法、疲勞、勞累、針灸、針刺等。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取 由2名研究者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料并交叉核對(duì)。如有分歧，則通過(guò)討論或與第三方協(xié)商解決。文獻(xiàn)篩選時(shí)首先閱讀文題，在排除明顯不相關(guān)的文獻(xiàn)后，進(jìn)一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過(guò)郵件、電話聯(lián)系原始研究作者獲取未確定但對(duì)本研究非常重要的信息。資料提取內(nèi)容包括：①納入研究的基本信息：研究題目、第一作者、發(fā)表期刊等；② 研究對(duì)象的基本特征（樣本量、診斷標(biāo)準(zhǔn)、療效標(biāo)準(zhǔn)、人口學(xué)基線等））和干預(yù)措施；③ 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)的關(guān)鍵要素；④ 所關(guān)注的結(jié)局指標(biāo)和結(jié)果測(cè)量數(shù)據(jù)；⑤試驗(yàn)組的穴位選擇（腧穴使用的頻次及歸經(jīng)）及治療頻次。

1.4 納入研究的風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估 由2位研究者獨(dú)立評(píng)價(jià)納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，并交叉核對(duì)結(jié)果。偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)采用Cochrane手冊(cè)5.1.0推薦的RCT偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具進(jìn)行。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析 采用RevMan5.3統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析，因結(jié)局指標(biāo)均為連續(xù)型變量，結(jié)局指標(biāo)量表存在差異，故采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）為效應(yīng)指標(biāo)，各效應(yīng)量均給出點(diǎn)估計(jì)值及95%CI。納入研究的異質(zhì)性采用 χ2檢驗(yàn)進(jìn)行分析（檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.1），并結(jié)合I2統(tǒng)計(jì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)。若異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果I2<50%，說(shuō)明各組間存在低、中度異質(zhì)性，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；若異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果I2≥50%，則說(shuō)明各研究結(jié)果間存在高度異質(zhì)性，需進(jìn)一步分析異質(zhì)性來(lái)源。首先檢查數(shù)據(jù)正確性，其次回顧文獻(xiàn)，運(yùn)用亞組分析排除明顯臨床和方法學(xué)的異質(zhì)性，然后可采用隨機(jī)效應(yīng)模型再次進(jìn)行Meta分析。Meta分析的檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05。敏感性分析為依次剔除單個(gè)研究后，重新進(jìn)行Meta分析，并評(píng)估剔除后結(jié)果與原合并結(jié)果的差異。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果 按照PRISMA流程圖初檢共獲得1 931篇文獻(xiàn)，經(jīng)逐層篩選，最終納入11個(gè)RCT[9，12-21]，其中中文文獻(xiàn) 3篇，英文文獻(xiàn) 8篇，文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.2 納入研究的基本特征 共納入研究11項(xiàng)，發(fā)表時(shí)間為2007-2019年。共納入CRF患者832例，針灸干預(yù)組486例，對(duì)照組346例。其中10項(xiàng)研究[9，12-17，19-21]治療組措施為單純針刺，1 項(xiàng)研究[18]為針刺聯(lián)合艾灸；4 項(xiàng)研究[9，12，16-17]對(duì)照組實(shí)施假針刺，1項(xiàng)研究[13]實(shí)施穴位按壓，1項(xiàng)研究[18]進(jìn)行藥物治療，5項(xiàng)研究[14-15，19-21]為基礎(chǔ)常規(guī)治療。

CRF 診斷標(biāo)準(zhǔn)情況：4 項(xiàng)研究[12，14，16，18]采用簡(jiǎn)明疲乏量表（Brief Fatigue Inventory，BFI）；3 項(xiàng)研究[13，20-21]采用自制的、經(jīng)過(guò)驗(yàn)證檢驗(yàn)效力與疲乏量表相同（r=0.75）的十分制疲乏量表[13]；3 項(xiàng)研究[9，17，19]采用第 10版國(guó)際疾病分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)ICD-10-CD code R53.0[22]；1項(xiàng)研究[15]未具體描述診斷標(biāo)準(zhǔn)運(yùn)用的量表，但是實(shí)際判斷條目與上述疲乏量表診斷標(biāo)準(zhǔn)相吻合。納入文獻(xiàn)的基線水平均具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 納入研究的基本信息

2.3 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 納入的11篇文獻(xiàn)均采用隨機(jī)分配法，其中 3 篇[13，17，19]采用隨機(jī)數(shù)字表法，7篇[9，12，14，16，18，20-21]采用計(jì)算機(jī)隨機(jī)法，1 篇[15]未具體描述隨機(jī)方法。納入文獻(xiàn)中 4 項(xiàng)研究[9，12，16，20]實(shí)施分配隱藏，1 項(xiàng)[12]運(yùn)用密封信封法，3 項(xiàng)[9，16，20]運(yùn)用第三方分配法保證分配隱匿。4項(xiàng)研究運(yùn)用了盲法，其中3項(xiàng)[12，16-17]采用單盲（對(duì)受試者施盲），1 項(xiàng)[13]僅對(duì)結(jié)局測(cè)量者施盲。病例脫落情況：4項(xiàng)研究[14，17-19]病例完整無(wú)脫落，余下7項(xiàng)研究出現(xiàn)失訪、脫落，且都對(duì)失訪、脫落原因進(jìn)行相關(guān)描述，其中 5 項(xiàng)研究[12-13，16，20-21]有病例脫落，但脫落比例均低于20%，且對(duì)臨床研究結(jié)果都采用了意向性分析法（intention-to-treat analysis，ITT）；2 項(xiàng)研究[9，15]有病例脫落且未描述結(jié)果處理方法，但其脫落率極低，均不到10%。納入研究均不存在選擇性發(fā)表結(jié)果或其他偏倚。綜合分析，納入的11篇文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量中等，見(jiàn)圖2。

圖2 針刺治療癌因性疲乏納入文獻(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估

2.4 Meta結(jié)果分析

2.4.1 疲乏量表 共納入11項(xiàng)研究[9，12-21]，包括832例患者，采用的量表包括簡(jiǎn)明疲乏量表（Brief Fatigue Inventory，BFI），多維疲乏量表（Multi-Dimensional Fatigue Inventory-20，MFI），Piper疲乏評(píng)分（Piper Fatigue Score-12，PFS）及疲乏程度量表（Fatigue Severity Scale，F(xiàn)FS）。異質(zhì)性檢驗(yàn)，I2=94%，P<0.000 01；運(yùn)用隨機(jī)效應(yīng)模型分析提示：針灸治療可緩解疲乏癥狀，降低疲乏量表評(píng)分[SMD=-1.06，95%CI（-1.73，-0.40），P=0.002]。森林圖見(jiàn)圖 3。

圖3 針灸治療癌因性疲乏Meta分析

亞組分析結(jié)果顯示：在抗腫瘤治療期間進(jìn)行針灸治療，疲乏癥狀的改善無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-1.38，95%CI（-3.36，0.60），P=0.17]，而當(dāng)患者結(jié)束抗腫瘤治療（化療、放療及手術(shù)）后再接受針灸治療，對(duì)于疲乏癥狀的改善明顯，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-1.00，95%CI（-1.87，-0.12），P=0.03]；Meta 分析結(jié)果還提示，針刺聯(lián)合灸法[SMD=0.04，95%CI（-0.40，0.48），P=0.85]對(duì)于緩解癌因性疲乏的作用并不大于單純針刺[SMD=-1.18，95%CI（-1.89，-0.48），P=0.000 9]；針灸次數(shù)方面，當(dāng)總次數(shù)為8或9次時(shí)，緩解疲乏的效果很明顯[SMD=-0.93，95%CI（-1.79，-0.08），P=0.03]，而針灸次數(shù)增加至 10次以上，緩解效果并未見(jiàn)提高[SMD=-0.88，95%CI（-1.32，-0.43），P=0.000 1]；針灸頻率方面，每周1～2的針灸治療對(duì)于緩解疲乏有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-1.12，95%CI（-1.97，-0.27），P=0.01]；每次針刺時(shí)長(zhǎng)30 min或45 min對(duì)于緩解疲乏均有效果，但是45 min的效果最明顯[SMD=-3.07，95%CI（-4.21，-1.93），P<0.000 01]。

2.4.2 疲乏癥狀隨訪 共納入3項(xiàng)研究，2項(xiàng)研究[13，17]為結(jié)束針灸治療后2周時(shí)進(jìn)行疲乏量表再次評(píng)估，1項(xiàng)研究[9]在結(jié)束治療后4周時(shí)進(jìn)行。隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析提示：針灸對(duì)CRF患者隨訪期的效果不明顯[SMD=-0.85，95%CI（-2.86，1.16），P=0.41]。森林圖見(jiàn)圖4。

圖4 針灸對(duì)隨訪期癌因性疲乏患者作用的Meta分析

2.4.3 生活質(zhì)量 共納入4項(xiàng)研究[15-17，19]，評(píng)估量表包括：癌癥患者生命質(zhì)量量表（Functional Assessment of Cancer Treatment-General，F(xiàn)ACT-G），肺癌患者生命質(zhì)量量表（Functional Assessment of Cancer Therapy-Lung Cancer Subscale，F(xiàn)ACT-LCS），生活質(zhì)量評(píng)價(jià)量表（Short Form-36，SF-36）及卡氏評(píng)分（KPS評(píng)分）。固定效應(yīng)模型Meta分析提示：針灸對(duì)于改善CRF患者的整體生活質(zhì)量未見(jiàn)明顯效果[SMD=0.26，95%CI（-0.03，0.55），P=0.08]。森林圖見(jiàn)圖5。

圖5 針灸對(duì)癌因性疲乏患者生活質(zhì)量的Meta分析

2.4.4 情緒障礙 2項(xiàng)研究[9，16]都采用漢密爾頓抑郁及焦慮量表評(píng)估受試者情緒狀態(tài)。固定效應(yīng)模型Meta分析提示：針灸對(duì)于改善CRF患者的焦慮或抑郁情緒均未見(jiàn)明顯效果 [SMD=-0.50，95%CI（-1.69，0.69），P=0.41；[SMD=-0.12，95%CI（-1.49，1.25），P=0.86]。

2.4.5 不良反應(yīng) 納入的研究中有3項(xiàng)研究[13，15，19]報(bào)道了不良反應(yīng)，主要有局部出血、血瘀、疼痛、惡心及心悸，其余研究未報(bào)道明顯不良反應(yīng)。

2.5 腧穴使用規(guī)律 納入研究中有10篇均提及具體取穴，腧穴頻次5次及以上的穴位：足三里（10次）、三陰交（9次）、合谷（5次）、氣海（5次）、太溪（5次）；歸經(jīng)頻數(shù)前3位：足陽(yáng)明胃經(jīng)、足太陰脾經(jīng)和任脈。腧穴頻數(shù)分布見(jiàn)圖6，歸經(jīng)頻數(shù)分布見(jiàn)圖7。

圖6 腧穴分布圖

圖7 腧穴歸經(jīng)分分布圖

2.6 發(fā)表偏倚 運(yùn)用Stata14.0軟件對(duì)納入研究進(jìn)行定性及定量的發(fā)表偏倚檢測(cè)，如表2。根據(jù)Egger’s檢驗(yàn)，P=0.846，納入研究無(wú)發(fā)表性偏倚。

2.7 敏感性分析 利用RevMan5.3統(tǒng)計(jì)軟件采用逐一刪除納入研究的方法對(duì)疲乏量表評(píng)分進(jìn)行敏感性分析，當(dāng)刪除任意一項(xiàng)研究時(shí)，對(duì)于整體的異質(zhì)性及效應(yīng)量均無(wú)明顯改變，提示結(jié)果穩(wěn)定可信。

表 2 Egger’s檢驗(yàn)

3 討論

3.1 有效性及安全性分析 本研究共納入11個(gè)臨床對(duì)照試驗(yàn)，從疲乏癥狀、隨訪期疲乏評(píng)分、生活質(zhì)量、情緒障礙、不良反應(yīng)這5方面評(píng)估。Meta分析結(jié)果表明，針灸對(duì)改善CRF有明顯療效，但對(duì)隨訪期的患者疲乏癥狀改善不確切，對(duì)生活質(zhì)量的改善及對(duì)焦慮、抑郁情緒的緩解作用也不確切。針灸治療CRF的不良反應(yīng)極少，僅少數(shù)研究提及可接受的、輕度的不適癥狀。

亞組分析提示，當(dāng)患者結(jié)束抗腫瘤治療后再進(jìn)行針灸治療，對(duì)于改善CRF效果確切，這一點(diǎn)也同2019年版NCCN指南相契合；相對(duì)于針刺聯(lián)合艾灸而言，單用針刺效果明確；本研究結(jié)果提示最佳的針刺治療方案為：每次治療45min、每周治療1～2次、共治療8～9次（三者并非并列關(guān)系）。

3.2 研究的意義與局限 本研究系統(tǒng)評(píng)價(jià)單純針灸治療癌因性疲乏的臨床療效，證實(shí)了針灸對(duì)于治療CRF的臨床有效性，尤其對(duì)結(jié)束抗腫瘤治療后的患者效果明確。表明針灸對(duì)治療CRF臨床療效肯定。

本研究結(jié)局指標(biāo)異質(zhì)性較大，故運(yùn)用Meta回歸探討異質(zhì)性來(lái)源，將對(duì)照組措施（假針刺/穴位按壓/對(duì)癥處理），抗腫瘤治療（已結(jié)束/未結(jié)束），腫瘤類(lèi)型（乳腺癌/肺癌/甲狀腺癌/其他混雜類(lèi)型），治療次數(shù)，治療時(shí)長(zhǎng)，治療頻率及病例國(guó)家這七項(xiàng)特征分類(lèi)作為協(xié)變量研究，結(jié)果如表2，未能發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性的來(lái)源。

表3 Meta回歸分析

原因有：①不同研究干預(yù)措施的差異性，如各個(gè)研究選取的穴位不同、操作手法不同、是否得氣等；如假針刺組有的是在本穴位但不刺入[17]，有的選取非穴位[12，16]，有的選取其他與治療不相關(guān)的穴位[9]；② 納入研究針對(duì)不同的癌癥人群，4 項(xiàng)[9，12，20-21]研究乳腺癌患者，1項(xiàng)[17]研究肺癌患者，1項(xiàng)[15]研究甲狀腺癌患者，其余5項(xiàng)[13-14，16，18-19]為混雜性腫瘤患者或未明確說(shuō)明，導(dǎo)致協(xié)變量分組不明確；③納入研究的樣本量和方法學(xué)質(zhì)量參差不齊。由于納入研究數(shù)量、質(zhì)量及獲取資料的限制，本研究無(wú)法對(duì)可能存在的臨床異質(zhì)性進(jìn)行處理，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，敏感性分析提示結(jié)果穩(wěn)定。

本研究的局限性：①納入研究的結(jié)局指標(biāo)較少，對(duì)于癌因性疲乏的評(píng)估缺少客觀指標(biāo)；②納入研究中部分研究未詳細(xì)描述隨機(jī)方法、分配隱藏和盲法實(shí)施，可能導(dǎo)致選擇、實(shí)施等偏倚；③ 納入研究樣本量差異較大，部分研究的相關(guān)數(shù)據(jù)通過(guò)二次轉(zhuǎn)化獲得，可能存在一定偏倚；④未進(jìn)行隨訪或隨訪時(shí)間短，遠(yuǎn)期療效是針灸治療的潛在優(yōu)勢(shì)，納入文獻(xiàn)中僅有3篇對(duì)受試者進(jìn)行2或4周的隨訪，未能長(zhǎng)遠(yuǎn)評(píng)估針灸療效；⑤ CRF常伴有失眠、疼痛、焦慮、抑郁等癥狀，都可以影響生活質(zhì)量，應(yīng)該相互結(jié)合多維評(píng)估生活質(zhì)量，而納入文獻(xiàn)僅2篇關(guān)注到情緒障礙問(wèn)題，僅4篇關(guān)注患者整體生活質(zhì)量，且用單獨(dú)的量表評(píng)定，無(wú)法準(zhǔn)確了解患者癥狀改善及整體生活狀態(tài)。

3.3 機(jī)制探討

3.3.1 中醫(yī)病因病機(jī) 癌因性疲乏屬中醫(yī)“虛勞”范疇，是慢性勞損虛弱性證候，主要病機(jī)是臟腑功能減退，氣血陰陽(yáng)虛弱，“不寐”“神疲乏力”“倦怠身重”等概念均與虛勞相類(lèi)似。“虛勞”這一病名首次由漢代醫(yī)家張仲景提出，《金匾要略·血痹虛勞病脈證并治》曰：“五勞虛極羸瘦，腹?jié)M不能飲食?！彼宕苍接凇吨T病源候論·虛勞病諸候》指出：“夫虛勞者，五勞、六極、七傷是也?！碧岢鎏搫诙嘤晌鍎?、六極、七傷引起。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)于“癌癥”的認(rèn)識(shí)及治療方法也日漸豐富，促進(jìn)了中醫(yī)對(duì)于癌因性疲乏的認(rèn)識(shí)與分析。惡性腫瘤早期首選手術(shù)，但手術(shù)亦如外傷，直傷損傷機(jī)體，致虛弱的正氣更虛；放療猶如燥熱之邪，煎熬機(jī)體陰液，常見(jiàn)口、鼻、咽干灼痛，骨痛等癥；化療亦如“藥毒”，耗傷機(jī)體脾胃氣陰，脾胃乃氣血生化之源，脾胃虛弱則氣血生化無(wú)源，無(wú)力滋養(yǎng)機(jī)體，故有疲勞、乏力、納差、頭暈等癥狀；故癌因性疲乏基本病機(jī)為“虛”，以脾腎受損為主[23]。針灸治療CRF也以調(diào)理脾腎二臟為本。脾胃為后天之本，脾主四肢，主升清，《素問(wèn)·太陰陽(yáng)明論》曰：“今脾病不能為胃行其津液，四肢不得稟水谷氣，氣日以衰，脈道不利，筋骨肌內(nèi)，皆無(wú)氣以生，故不用焉”，腫瘤本身或其相關(guān)治療皆可損及脾胃，后天生化乏源，氣血不充而生疲乏。故臨床針灸取穴以脾胃經(jīng)為主，如足三里為足陽(yáng)明胃經(jīng)合穴、胃之下合穴，具有補(bǔ)益氣血之功用；三陰交屬足太陰脾經(jīng)，又與肝經(jīng)、腎經(jīng)相交通，有滋陰養(yǎng)脾、調(diào)補(bǔ)肝腎之功效。腎為先天之本，腫瘤患者有形之邪積聚日久，臟腑功能受損，放化療等治療手段進(jìn)一步損傷正氣，導(dǎo)致腎臟受損，腎主藏精，腎為氣之根，主一身之陰陽(yáng)，腎精受損則少氣、疲乏等癥生。針灸調(diào)補(bǔ)腎氣腎精，一可取足少陰腎經(jīng)，如太溪穴為腎經(jīng)原穴，為腎精充盈升發(fā)之處，有滋陰補(bǔ)腎之效；二可取任督二脈，溝通陰陽(yáng)，激發(fā)正氣，如氣海穴，《景岳全書(shū)》云：“氣?！B命門(mén)，實(shí)為生氣之海，經(jīng)脈之本”，可補(bǔ)益中氣；百會(huì)穴，為諸陽(yáng)之會(huì)，是人體陽(yáng)氣最強(qiáng)盛的地方，一穴補(bǔ)諸陽(yáng)。本研究對(duì)各個(gè)文獻(xiàn)中的選穴進(jìn)行匯總分析，發(fā)現(xiàn)臨床最常用穴依次為足三里、三陰交、太溪、氣海，最常運(yùn)用足太陰脾經(jīng)、足陽(yáng)明胃經(jīng)、任脈、督脈及足少陰腎經(jīng)穴位，通過(guò)健脾益胃、補(bǔ)益腎精，達(dá)到調(diào)節(jié)整體氣機(jī)、平衡五臟陰陽(yáng)作用。

3.3.2 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)機(jī)理 目前對(duì)于CRF沒(méi)有明確的病因，普遍認(rèn)為與腫瘤本身、對(duì)腫瘤的各種治療等因素相關(guān)。腫瘤本身原因是指由于腫瘤的生長(zhǎng)直接對(duì)周?chē)M織和器官的侵犯、機(jī)體反應(yīng)性分泌的炎性因子等直接導(dǎo)致疲乏；放療、化療、手術(shù)、激素療法以及這些療法的組合都有可能引起或加重疲乏，而疲勞程度隨著化學(xué)療法的不同類(lèi)型和不同策略的組合而發(fā)生變化[4，24]。CRF的發(fā)病機(jī)制也尚不明確，主要假說(shuō)包括關(guān)于細(xì)胞因子失調(diào)[25]，下丘腦-垂體-腎上腺-軸（HPA）破壞[26]，晝夜節(jié)律失調(diào)[27]，5-羥色胺（5-HT）失調(diào)及迷走神經(jīng)傳入神經(jīng)激活[28]、骨骼肌和線粒體功能障礙[29-30]。CRF不是一個(gè)孤立的癥狀，常常與其它癥狀一起，成為癥候群，如情緒低落、疼痛及睡眠障礙等。因此，NCCN指南建議對(duì)患者進(jìn)行多種癥狀的篩查，需要對(duì)心理痛苦、抑郁、焦慮等可治療因素及時(shí)發(fā)現(xiàn)并處理。治療方面，以哌醋甲酯為首的中樞神經(jīng)興奮藥因其有限的改善作用和不良反應(yīng)較多而不被推薦[31]，而其他治療方法如體育活動(dòng)、瑜伽活動(dòng)、睡眠療法等因?yàn)樾枰颊咧饔^活動(dòng)配合，加重體力消耗，臨床上可實(shí)施性較低。

2019年NCCN指南首次推薦針灸用于治療癌因性疲乏，進(jìn)一步加快推動(dòng)了針灸治療癌因性疲乏的臨床研究。針灸作為一種非藥物治療手段，安全性高，不需要患者主動(dòng)活動(dòng)，可以減少能量消耗，緩解疲乏癥狀，減輕負(fù)性情緒，具有很強(qiáng)的臨床應(yīng)用價(jià)值。

以下將從4個(gè)方面探討針灸治療CRF的可能機(jī)制。①針灸可改變血清中相關(guān)細(xì)胞因子水平。CRF雖發(fā)病機(jī)制尚未明確，但以細(xì)胞因子失調(diào)模型最為經(jīng)典。Malihe[32]研究發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）水平與急性髓系白血病患者疲勞程度呈正相關(guān)，葉建增[33]研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）表達(dá)水平升高，引起ATP酶結(jié)構(gòu)功能異常，降低神經(jīng)肌肉活動(dòng)能力，出現(xiàn)乏力癥狀。Yim等[34]發(fā)現(xiàn)針刺足三里穴可降低關(guān)節(jié)炎小鼠血清中IL-6及TNF-α水平。趙玉雪等[35]通過(guò)針刺足三里干預(yù)內(nèi)毒素模型大鼠，觀察血清細(xì)胞因子含量變化，發(fā)現(xiàn)造模2 h和6 h后，針刺組大鼠血清TNF-α顯著降低。②針灸可從下丘腦、垂體、腎上腺等不同水平調(diào)節(jié)HPA軸，使其恢復(fù)正常水平。HPA軸破壞假說(shuō)[26]為CRF病理機(jī)制的另一經(jīng)典模型。HPA軸為保證機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的重要內(nèi)分泌調(diào)節(jié)系統(tǒng)，下丘腦室旁核神經(jīng)元可分泌促腎上腺素激素釋放激素（CRH），CRH與垂體促皮質(zhì)激素細(xì)胞上的特異性受體結(jié)合，刺激促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）分泌，ACTH作用于腎上腺束狀帶和網(wǎng)狀帶分泌糖皮質(zhì)激素（皮質(zhì)醇和皮質(zhì)酮）。癌癥（或其治療方法）會(huì)直接或間接破壞HPA軸，引起內(nèi)分泌水平（以皮質(zhì)醇為代表）變化或內(nèi)分泌紊亂，從而誘導(dǎo)CRF的發(fā)生。Bower等[36]測(cè)定了幸存的乳腺癌患者的血清皮質(zhì)醇，結(jié)果顯示CRF的患者血清皮質(zhì)醇水平明顯低于未報(bào)告疲乏癥狀者。Liu等[37]發(fā)現(xiàn)通過(guò)電針持續(xù)刺激大鼠足三里穴，可刺激下丘腦進(jìn)而增加ACTH的分泌。Wu等[38]發(fā)現(xiàn)電針可下調(diào)下丘腦CRH的表達(dá)。Liu等[39]在一項(xiàng)觀察電針鎮(zhèn)痛與相關(guān)因子血清水平關(guān)系的研究中發(fā)現(xiàn)，針刺效應(yīng)與皮質(zhì)醇水平升高相關(guān)。③針灸可觸發(fā)神經(jīng)-免疫系統(tǒng)。癌癥的治療手段如放療、化療等可能抑制骨髓造血功能、影響免疫系統(tǒng)。針灸可調(diào)節(jié)人體免疫系統(tǒng)，早于1989年研究者就認(rèn)為足三里穴（ST36）可能是調(diào)節(jié)免疫活動(dòng)的特異性點(diǎn)之一[40]。針灸通過(guò)對(duì)免疫細(xì)胞[41-43]、免疫因子[44-45]及對(duì)神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)的調(diào)節(jié)[46-47]來(lái)整體多靶點(diǎn)地調(diào)節(jié)免疫功能，如調(diào)控巨噬細(xì)胞的吞噬能力[41]、增加肥大細(xì)胞脫顆粒效應(yīng)[48]、雙向調(diào)控自然殺傷細(xì)胞[49]等是針灸發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用的重要靶點(diǎn)。④針灸可改善抑郁等負(fù)性情緒。CRF患者常伴有抑郁癥狀[50-51]，這種負(fù)性情緒常常被忽略，得不到相關(guān)治療[52]，而改善抑郁情緒可提高癌癥生存質(zhì)量[53]、延長(zhǎng)生存時(shí)間[54]，諸多臨床研究均證實(shí)針灸可改善臨床疾病相關(guān)的抑郁情緒[55]，甄君等[56]研究針刺治療抑郁癥睡眠障礙大鼠，發(fā)現(xiàn)針刺可能通過(guò)調(diào)整5-HT受體間不平衡而發(fā)揮治療效果[56]。研究表明針灸對(duì)抑郁癥狀的改善是多靶點(diǎn)、整體調(diào)節(jié)的，而HPA軸破壞及5-HT水平異常[57]是抑郁癥與CRF共有的神經(jīng)內(nèi)分泌機(jī)制，提示針灸對(duì)抑郁、疲乏的緩解作用可能相互影響，但具體機(jī)制仍需神經(jīng)生理病理學(xué)研究。

3.4 總結(jié) 綜上所述，針灸可改善CRF的臨床癥狀，降低疲乏量表評(píng)分，且對(duì)于已經(jīng)結(jié)束抗腫瘤治療的患者療效確切。受納入研究數(shù)量、質(zhì)量限制，以上結(jié)論有待更多高質(zhì)量研究進(jìn)行驗(yàn)證。同時(shí)，也提示未來(lái)在進(jìn)行此類(lèi)研究時(shí)，應(yīng)明確腫瘤類(lèi)型、分期、抗腫瘤治療方案等基本信息，應(yīng)對(duì)其進(jìn)行隨訪評(píng)估后期療效，對(duì)CRF患者伴隨癥狀如焦慮、抑郁等也應(yīng)深入關(guān)注。