邱秀麗，蘭燕，繆錦峰，朱舟，朱遂強

我國卒中發(fā)病率顯著高于世界平均水平[1]，且卒中是國人的首要死亡原因[2]。卒中具有高致殘率，雖然卒中后即開始出現(xiàn)不同程度的神經(jīng)功能重塑和代償，但仍有60%的患者遺留肢體運動功能障礙[3]，影響患者病后生活質(zhì)量，導(dǎo)致沉重的家庭和社會負(fù)擔(dān)。目前公認(rèn)卒中后早期康復(fù)是促進(jìn)卒中功能恢復(fù)的有效治療手段。因此，一直以來，尋找新的促進(jìn)神經(jīng)再生、腦結(jié)構(gòu)和功能恢復(fù)的康復(fù)治療方式是臨床研究熱點。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)作為近年來各指南推薦的用于卒中后肢體運動功能障礙的新的康復(fù)手段，因其兼具有效性和安全性日益受到關(guān)注[4]。本文就rTMS治療卒中后肢體功能障礙的基本原理及相關(guān)研究進(jìn)展加以闡述。

1 rTMS基本原理

1.1 基于法拉第電磁感應(yīng)理論 高速可變的電流通過線圈時產(chǎn)生磁場，磁場幾乎無衰減的穿透顱骨進(jìn)入大腦皮層，直接刺激神經(jīng)元生成感應(yīng)電流，適當(dāng)加大電流，可改變細(xì)胞自身膜電位[5]。目前認(rèn)為rTMS的作用機制主要有以下幾點：①調(diào)節(jié)神經(jīng)興奮性：高頻(>1 Hz)或間歇性θ短陣脈沖刺激(intermittent theta burst stimulation，iTBS )，使神經(jīng)興奮性增加，低頻(≤1Hz)或持續(xù)性θ短陣脈沖刺激(continuous theta burst stimulation，cTBS )的作用相反[6]。TMS除了對刺激局部的神經(jīng)元產(chǎn)生作用外，還可觸發(fā)刺激區(qū)域的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)產(chǎn)生遠(yuǎn)程作用，對紋狀體、殼核等產(chǎn)生興奮或抑制作用。②調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)，通過刺激大腦皮層，可調(diào)節(jié)多巴胺、5-羥色胺(5-hydroxytry ptamine，5-HT)、谷氨酸鹽等的含量。研究表明高強度刺激可以增加小鼠體內(nèi)多巴胺和5-HT的濃度，可能通過影響椎體外系改善運動癥狀[7]，低頻刺激或cTBS通過增加谷氨酸鹽的濃度而增加皮層內(nèi)抑制[8]。③對基因表達(dá)的影響：動物實驗表明iTBS可以增加Creb1, Epn2和Junb等基因的表達(dá)，而cTBS可以增加Plat基因表達(dá)，從而起到神經(jīng)保護(hù)和組織修復(fù)作用[9]。④調(diào)節(jié)腦血流量、代謝和內(nèi)分泌功能：刺激局部的腦血流量和代謝較未刺激部位增加[10]，刺激還通過影響腦垂體-腎上腺軸的功能，使大腦應(yīng)激能力增加[11]。

1.2 基于fMRI的腦部信號改變 功能磁共振(functional magnetic resonance imaging，fMRI)和彌散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)被用于研究卒中恢復(fù)過程中神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的動態(tài)變化。卒中急性期患側(cè)M1、輔助運動區(qū)(supplementary motor area，SMA)和運動前區(qū)(premotor cortex，PMC)的fMRI信號即發(fā)生改變[12]，發(fā)病第一天fMRI顯示健側(cè)M1區(qū)信號激活增加，說明患側(cè)運動神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和雙側(cè)運動神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)在卒中發(fā)病后發(fā)生重組，從而促進(jìn)功能的恢復(fù)[13]。雙側(cè)大腦半球通過胼胝體纖維連接交互抑制，健側(cè)大腦半球感覺運動皮層過度激活與卒中慢性期運動功能恢復(fù)較差有關(guān)[14]；相反，也有研究認(rèn)為健側(cè)M1區(qū)通過增加大腦半球內(nèi)和半球間的功能連接來促進(jìn)卒中急性期運動功能的恢復(fù)[15]。一項Meta分析表明，皮質(zhì)脊髓束(corticospinal tract CST)損害程度、初級和次級運動區(qū)之間神經(jīng)纖維連接完整性影響運動功能恢復(fù)程度[16]。因此，應(yīng)根據(jù)卒中后腦部影像學(xué)改變選擇合適的刺激位點、刺激參數(shù)及治療時機。

2 TMS的適應(yīng)癥

2.1 目前文獻(xiàn)報道 TMS多應(yīng)用于卒中后的肢體功能障礙、失語、偏側(cè)忽視、吞咽功能障礙、肢體麻木和焦慮抑郁等[17]。其中肢體功能障礙以大腦中動脈供血區(qū)皮層下卒中引起的運動功能障礙為主[18]，累及皮層的病灶因TMS刺激可能增加誘發(fā)癲癇的風(fēng)險且治療效果不佳而不適用[19]。初級運動皮層(motor cortex，M1)是比較公認(rèn)有效的刺激位點，近些年次級運動皮層在卒中后的作用逐漸被關(guān)注，Koch等[20]認(rèn)為次級運動皮層可以作為刺激位點，但其治療效果仍需進(jìn)一步探究。小腦也參與運動系統(tǒng)的組成，Di等[21]用iTBS刺激健側(cè)小腦半球3周發(fā)現(xiàn)治療組患者平衡量表(Berg Balance Scale score，BBS)得分較對照組明顯提高，通過改善平衡功能來改善運動癥狀，并推測癥狀的改善可能與小腦和大腦皮層之間的環(huán)路激活有關(guān)。此外直接刺激周圍神經(jīng)是否有助于卒中后運動功能的恢復(fù)也需進(jìn)一步驗證。

2.2 上肢和下肢運動功能改善 Takeuchi等[22]2005年第一次報道TMS可用于改善卒中后肢體運動功能障礙。目前研究表明，由于下肢的運動中樞在中央前回內(nèi)側(cè)面，位置較深而難以直接刺激，所以上肢治療效果優(yōu)于下肢。一項納入43個研究的Meta分析表明，TMS治療對上肢運動功能有短期和長期改善作用[23]，對手指靈活性的恢復(fù)可通過手指協(xié)作和持物能力判定[24]。Du等[25]納入69位卒中患者，采用上肢運動功能評定(Fugl-Meyer Assessment Upper Extremity，F(xiàn)MA-UE)量表評估肢體功能恢復(fù)情況并隨訪3個月，治療組上肢運動功能較對照組明顯改善，療效持續(xù)到治療結(jié)束后3個月。卒中后發(fā)病前3～6個月是肢體功能康復(fù)的最佳時期，早期給予TMS治療更有助于取得最佳治療效果，且可獲得長期療效。一項納入9個隨機對照試驗的Meta分析表明，高頻刺激患側(cè)M1區(qū)對步行速度有改善效果，而對平衡及運動功能無明顯作用[26]；另有研究表明TMS聯(lián)合其它康復(fù)治療方式對急性期、亞急性期及慢性期卒中的步行速度及協(xié)調(diào)性均有改善作用[27]。也有研究用5Hz刺激下肢運動皮層，治療3周，發(fā)現(xiàn)患者步行速度、步態(tài)對稱性和下肢遠(yuǎn)端運動功能均較治療前改善[28]。改善卒中慢性期患者的肌肉痙攣也有助于運動功能的恢復(fù)，Rastgoo等[29]將20位卒中慢性期患者隨機分入治療組和對照組，治療結(jié)束后發(fā)現(xiàn)患者改良Ashworth評分(modified ashworth scale MAS)明顯改善，且持續(xù)到治療結(jié)束后1周，說明TMS對卒中患者的肌肉痙攣有改善作用。TMS刺激下肢運動區(qū)，不僅可以直接改善運動功能，還可以通過改善肌肉痙攣、共濟失調(diào)等來改善步態(tài)障礙。

3 TMS刺激頻率、強度和時間

3.1 TMS刺激模式 主要由一串連續(xù)刺激和刺激間歇組成，不同的刺激串和刺激間歇的組合可引起不同效應(yīng)，通過刺激特定皮層可引起刺激位點和遠(yuǎn)隔部位興奮性改變。根據(jù)最新臨床神經(jīng)生理學(xué)國際聯(lián)合會(International Federation of Clinical Neurophysiology，IFCN)的指南[30]，低頻刺激作用于健側(cè)M1可能對卒中急性期及慢性期的運動功能障礙有治療作用；高頻作用于患側(cè)M1也可能有治療作用。但目前臨床研究結(jié)果仍不統(tǒng)一，Tang等[31]發(fā)現(xiàn)低頻刺激健側(cè)M1區(qū)的治療效果優(yōu)于高頻刺激患側(cè)M1區(qū)。Du等[32]納入60位卒中急性期患者，通過fMRI觀察治療前后刺激位點信號改變，發(fā)現(xiàn)高頻組誘發(fā)刺激位點信號激活和低頻組信號抑制的改變幅度相似，高頻組和低頻組運動功能較對照組明顯改善，高頻組和低頻組的臨床療效無明顯差異。Harvey等[33]納入199位患者，分低頻+物理療法組和假刺激+物理療法組，給予6周治療，兩組FMA-UE評分均較治療前提高≥5分，但無明顯組間差別，低頻刺激未明顯改善運動功能。

3.2 TMS刺激強度 刺激強度的大小是根據(jù)運動閾值(motor threshold ,MT)的百分比來確定，MT是衡量刺激位點引起全腦興奮性改變的基本參數(shù)，目前多以80%～120%的運動閾值作為刺激強度，MT可能受多種因素的影響，如性別、年齡、病灶部位及藥物等。有研究顯示阻斷電壓門控鈉通道的藥物可使MT增加，相同的藥物對GABA(gamma-aminobutyric acid)的功能無影響；而增加谷氨酸類神經(jīng)遞質(zhì)釋放的藥物可不通過NMDA(N-methyl-D-aspartate)受體介導(dǎo)使MT降低，說明MT反映神經(jīng)元膜電位的興奮性和非NMDA受體介導(dǎo)的谷氨酸類神經(jīng)遞質(zhì)的釋放[34]。在一項關(guān)于cTBS的刺激強度對皮層興奮性的影響中發(fā)現(xiàn)，在健康人中，當(dāng)80%的cTBS誘導(dǎo)MEP抑制時，100%的cTBS可以誘導(dǎo)MEP易化；當(dāng)80%的cTBS誘導(dǎo)MEP易化時，65%的cTBS可以誘導(dǎo)MEP抑制，說明不同的刺激強度會影響大腦皮層對cTBS的反應(yīng)[35]。因此，治療時刺激強度應(yīng)個體化，根據(jù)不同年齡、性別及疾病特征來確定最適刺激強度。

3.3 TMS刺激時間 目前TMS的治療周期多為1～8周，單次治療后皮層興奮性改變的持續(xù)時間從幾分鐘到幾小時不等。Tretriluxana等[36]通過比較腦卒中患者單獨任務(wù)訓(xùn)練組和低頻TMS+任務(wù)訓(xùn)練組的MEP，發(fā)現(xiàn)單次TMS治療后進(jìn)行1小時任務(wù)訓(xùn)練的患者M(jìn)EP的降低持續(xù)到治療結(jié)束后2周，單獨任務(wù)訓(xùn)練患者M(jìn)EP無明顯改變。一項納入42個研究，共1168位卒中病人的Meta分析發(fā)現(xiàn)治療時間為1-7周時可能出現(xiàn)最佳治療效果，7周以后隨著治療時間的增加，治療效果增加不明顯[37]。TMS的治療效果有數(shù)量依賴效應(yīng)，最佳治療效果出現(xiàn)在5次治療后[38]，單次TMS刺激無明顯治療作用。單次治療效果持續(xù)時間與總脈沖數(shù)相關(guān)，而肢體功能改善情況則與治療時間有關(guān)，在安全范圍內(nèi)適當(dāng)增加刺激強度、總脈沖數(shù)及治療時間均可增加治療效果。

4 卒中后TMS治療的時機

關(guān)于卒中后開始TMS治療的最佳時機，目前文獻(xiàn)報道卒中后開始TMS治療的時間最早為4天[39]，最晚為10年[40]。卒中恢復(fù)時間窗是指依賴于康復(fù)治療的腦功能重塑的最佳時期[41]，早期開始物理鍛煉有助于神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)重塑，也是應(yīng)用TMS的最佳時期。目前認(rèn)為TMS對卒中后急性期、亞急性期、慢性期的運動功能障礙均有治療效果[42]，但有時間依賴效應(yīng)，即隨發(fā)病時間的延長，治療效果逐漸減弱[38]，這可能是由于大腦皮質(zhì)和肌肉相互作用的時間效應(yīng)，即相互作用在腦卒中急性期表現(xiàn)更明顯[43]，Xiang等[44]的研究結(jié)果支持這一理論，而O'Brien等[45]認(rèn)為TMS僅對慢性期卒中有較好的治療效果，但一般認(rèn)為無論卒中后前3個月肢體功能和雙側(cè)大腦半球神經(jīng)興奮性的再平衡有多大程度恢復(fù)，恢復(fù)過程均會在卒中后6個月到達(dá)穩(wěn)定期[46]，所以對于皮層下卒中，建議從急性期開始應(yīng)用低頻刺激，其治療效果優(yōu)于慢性期[44]。

5 TMS治療方式的新進(jìn)展

5.1 iTBS和cTBS 是近幾年出現(xiàn)的特殊刺激模式，主要優(yōu)點是可以縮短治療時間，降低刺激強度，與常規(guī)TMS治療效果的差異仍在研究之中。Koch等[47]通過分別給3組患者iTBS、1Hz和假刺激治療，發(fā)現(xiàn)iTBS組患者腦卒中殘損評價表(stroke impairment assessment set ，SIAS)評分提高，1Hz組MAS評分降低，而假刺激組無改變。一項納入34個研究，共904位患者的Meta分析表明，iTBS對卒中后肢體功能障礙的治療效果優(yōu)于cTBS，但可能存在發(fā)表偏倚[48]。Zong等[49]采用光化學(xué)誘導(dǎo)法制造腦缺血小鼠模型，在造模成功后0到5天給予小鼠5分鐘的患側(cè)cTBS治療，發(fā)現(xiàn)行為學(xué)障礙和腦梗體積較對照組減少，表明腦梗急性期cTBS刺激患側(cè)M1區(qū)可以有效挽救缺血半暗帶，減輕腦損傷，這與臨床試驗cTBS刺激健側(cè)M1區(qū)不同。

5.2 聯(lián)合療法 TMS單獨用于卒中后肢體運動功能障礙的治療效果有限，聯(lián)合其它康復(fù)治療方式更有助于改善肢體功能。Ueda等[50]用fMRI評估TMS聯(lián)合作業(yè)療法(occupational therapy，OT)對卒中后運動功能障礙的治療效果，發(fā)現(xiàn)患側(cè)和健側(cè)中央前回功能連接較治療前增強，從而促進(jìn)患側(cè)肢體運動功能恢復(fù)。Miller等[51]研究5Hz的TMS聯(lián)合機器人輔助運動訓(xùn)練對卒中慢性期患者的康復(fù)效果，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組患側(cè)上肢腕伸肌的隨意運動增加。此外，近幾年不斷有研究在探索TMS聯(lián)合經(jīng)顱直流電刺激(transcranial direct current stimulation，tDCS)[52]、神經(jīng)肌肉電刺激(neuromuscular electrical stimulation，NMES)[53]及肌電生物反饋(electromyographic biofeedback therapy，EMGBFT)[54]等對卒中后肢體運動功能障礙的治療效果，但仍需進(jìn)一步深入研究。

6 小結(jié)及展望

盡管目前已經(jīng)對TMS治療卒中后肢體運動功能障礙的最佳參數(shù)、治療方式等做了大量臨床研究的探索，但目前的研究仍存在局限性：①樣本量較小，研究的樣本量從幾例到幾十例不等，缺乏多中心、大樣本量的研究。②常規(guī)TMS參照體表標(biāo)志定位刺激靶點，相比于導(dǎo)航定位，體表標(biāo)志定位可能存在較大誤差。③研究的治療時間、治療周期、刺激強度、線圈等不同，治療時間多為10～30min，治療周期為1～4周，刺激強度為80%～120%的靜息運動閾值，這些不同導(dǎo)致不同研究間的可比性下降。④隨訪時間短，大部分研究僅對比了治療前后療效的改善程度，而未進(jìn)行一定時間的觀察，從而無法確定療效的持續(xù)時間。⑤給予干預(yù)的時間不一致，不同研究納入病人的發(fā)病時間不同，發(fā)病后不同時間患者的病理生理學(xué)差異，會對治療效果產(chǎn)生影響。

2008年TMS被正式批準(zhǔn)用于臨床疾病的治療[55]。近些年TMS在神經(jīng)科的應(yīng)用增多，聯(lián)合腦電圖、肌電圖、功能磁共振等對大腦皮層興奮性的研究，對癲癇、帕金森、偏頭痛、焦慮抑郁、精神障礙、失眠、言語及吞咽障礙、肌萎縮側(cè)索硬化、多發(fā)性硬化及認(rèn)知障礙等的治療效果在被不斷探索。TMS作為一種新興的技術(shù)，能通過無創(chuàng)的刺激影響大腦皮層的興奮性，但其具體機制仍不明確，未來就TMS影響大腦皮層的具體機制仍需進(jìn)一步探索。