黃 倩 李京濤 張海博 魏海梁 閆曙光 常占杰

1.陜西中醫(yī)藥大學(xué) （陜西 咸陽(yáng)，712046） 2.陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 3.大連醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)科學(xué)研究院

肝細(xì)胞癌（HCC）是我國(guó)高發(fā)病率和高死亡率的消化道惡性腫瘤，我國(guó)每年HCC的新發(fā)病例及死亡病例均占世界50%以上［1］。“肝炎-肝硬化-肝癌”是肝病進(jìn)展的三部曲，我國(guó)80%～90%的HCC發(fā)生在纖維化、肝硬化的基礎(chǔ)上［2，3］。而在肝硬化-肝癌的惡變過(guò)程中，存在一個(gè)較長(zhǎng)時(shí)間的肝癌癌前病變階段，肝癌癌前病變是肝臟良性病變向惡性病變過(guò)渡的中間階段。如能及早發(fā)現(xiàn)和診斷，采用中西醫(yī)結(jié)合或中醫(yī)的方法進(jìn)行治療干預(yù)，這個(gè)惡變過(guò)程就可能延緩、停止甚或恢復(fù)。導(dǎo)師李京濤副主任醫(yī)師系陜西省“特支計(jì)劃”區(qū)域發(fā)展人才、陜西省中青年科技創(chuàng)新領(lǐng)軍人才，現(xiàn)任中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)肝膽病分會(huì)青年委員會(huì)副主任委員、中國(guó)民族醫(yī)藥學(xué)會(huì)傳染病分會(huì)理事等，主要研究方向?yàn)楦伟┌┣安∽兊膼鹤儥C(jī)制和中醫(yī)藥干預(yù)，在該病診治方面有自己獨(dú)特的見(jiàn)解，現(xiàn)將其經(jīng)驗(yàn)分享如下。

1 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)肝癌癌前病變的認(rèn)識(shí)

HCC的癌前病變的病理表現(xiàn)為：肝細(xì)胞異型增生、異型增生灶、異型增生結(jié)節(jié)（DN）、肝細(xì)胞腺瘤［4］。其中DN的惡變風(fēng)險(xiǎn)極高，可被臨床檢測(cè)和診斷，故而臨床上的肝癌前病變主要是指DN。異性增生結(jié)節(jié)是指一組有不典型增生（存在細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核異常）而在組織學(xué)上無(wú)惡性依據(jù)，直徑在1 cm及以上的肝細(xì)胞群［5］。肝癌癌前病變的確診主要依靠病理學(xué)、影像學(xué)及分子生物學(xué)3方面［6］。其病理學(xué)的改變主要從肝細(xì)胞異質(zhì)性、細(xì)胞密度、核質(zhì)比率、假腺樣排列、異常非配對(duì)小動(dòng)脈和肝竇毛細(xì)血管化等方面來(lái)診斷。而分子生物學(xué)的診斷需要進(jìn)行多個(gè)生物標(biāo)志物指標(biāo)的聯(lián)合檢測(cè)以增加診斷的敏感性和特異性，包括磷脂?；嫉鞍拙厶?3（GPC3）、角蛋白（CK）7和CK19、熱休克蛋白（HSP）70、谷氨酰胺合成酶（GS）、CD34抗原、增殖細(xì)胞核抗原（PCNA）和Ki-67抗原等。肝癌癌前病變的影像學(xué)診斷對(duì)臨床的幫助最大，MRI對(duì)于DN的檢測(cè)優(yōu)勢(shì)明顯，檢出率最高。臨床上常見(jiàn)DN在T1WI上常表現(xiàn)為高信號(hào)，也可表現(xiàn)為等信號(hào)，在T2WI不表現(xiàn)為高信號(hào)。利用特異性的肝細(xì)胞對(duì)比造影劑釓塞酸二鈉（Gd-EOB-DTPA，普美顯），可以很好地區(qū)分DN和小肝癌。

對(duì)于肝癌前病變的臨床治療目前意見(jiàn)不完全一致，部分觀點(diǎn)認(rèn)為應(yīng)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，另一部分觀點(diǎn)則認(rèn)為應(yīng)及時(shí)的積極治療。目前可采取的主要治療手段包括肝移植、手術(shù)切除、局部消融和肝動(dòng)脈化療栓塞等，其中手術(shù)切除和射頻消融是最常用的治療措施，可根據(jù)腫DN的位置、影像學(xué)表現(xiàn)進(jìn)行取舍［7］。關(guān)于治療方式的選擇，必須根據(jù)患者的實(shí)際情況實(shí)施規(guī)范化綜合治療，以降低術(shù)后復(fù)發(fā)率、提高患者長(zhǎng)期存活率。

2 肝癌癌前病變的中醫(yī)認(rèn)識(shí)

中醫(yī)學(xué)雖無(wú)肝癌癌前病變的病名記載，但根據(jù)其癥狀，可將其歸屬于中醫(yī)“脅痛”、“臌脹”、“積聚”、“癥瘕”等范疇。目前對(duì)于肝癌癌前病變的相關(guān)研究較少，李京濤認(rèn)為本病病性多屬正虛邪實(shí)，正虛主要責(zé)之肝、脾，邪實(shí)多為瘀血和毒邪，肝癌癌前病變發(fā)生發(fā)展的中醫(yī)病機(jī)關(guān)鍵為“虛積互生、毒瘀交阻”。肝硬化基礎(chǔ)上發(fā)生肝癌癌前病變的惡性轉(zhuǎn)變，涉及肝細(xì)胞不斷破壞、再生紊亂和結(jié)締組織增生這3個(gè)相互聯(lián)系的病理過(guò)程，其實(shí)質(zhì)上是肝組織損傷和修復(fù)再生失衡的嚴(yán)重結(jié)局，即是正常的肝細(xì)胞增殖、分化和凋亡修復(fù)與異常的肝細(xì)胞增殖、分化和凋亡紊亂的失衡［8］。故而，肝再生紊亂是導(dǎo)致肝癌癌前病變惡變進(jìn)展中出現(xiàn)“虛損生積”、“積生虛損”兩種病機(jī)膠結(jié)的關(guān)鍵原因。而肝癌癌前病變基礎(chǔ)上的“虛損互生”，加上HBV、HCV、酒精、黃曲霉菌等邪毒侵襲，導(dǎo)致癌前病變細(xì)胞的生成和蓄積，也造成有助于細(xì)胞惡變的炎癥纖維化微環(huán)境的形成和浸淫，“虛”、“積”、“毒”相互作用，虛積互生，毒瘀交阻，終至癌癥發(fā)生。

2.1 正氣虧虛、虛損生積是導(dǎo)致肝癌癌前病變發(fā)生的內(nèi)在基礎(chǔ)

“血瘀為積之體，虛損為積之根”，“瘀血”為肝硬化的“標(biāo)”，“虛損”為肝硬化的本，“虛損生積”是肝硬化形成的主要病機(jī)［9］?！疤摀p”主要包括兩方面。其一，“正氣存內(nèi)，邪不可干”，邪毒傷人，必以機(jī)體正氣不足（免疫功能低下）為內(nèi)因，該病尤以脾氣虛為主。脾喜燥惡濕，當(dāng)脾受濕邪困遏，肝受伐而失條達(dá)疏泄之功，肝絡(luò)受阻，木壅土郁。免疫調(diào)節(jié)功能受損，則濕熱、毒邪乘虛而入，加速疾病的進(jìn)程。其二，“肝主生發(fā)”功能失常與肝再生這一肝臟本身的病理生理密切相關(guān)［10］。《素問(wèn)·五常政大論》中云：“木曰發(fā)生……發(fā)生之紀(jì)，是謂啟敕，土疏泄，蒼氣達(dá)，陽(yáng)氣布化，陰氣乃隨，生氣淳化，萬(wàn)物以榮，其化生，其氣美，其政散，其令條舒。”闡釋了“肝主生發(fā)”理論。“肝主生發(fā)”是指肝臟獨(dú)特的再生修復(fù)的功能［10］，“肝失生發(fā)“則肝再生失常。肝脾兩臟相互為用，“肝之清陽(yáng)不升，則不能疏泄水谷”，肝陽(yáng)不足，升發(fā)乏源則肝陽(yáng)不舒，導(dǎo)致“木不疏土”，脾氣運(yùn)化乏力，肝血生成乏源，正氣不充，久之脾虛木枯，加之毒邪侵襲，濕熱、瘀阻、痰濁之邪停留體內(nèi)，促進(jìn)了肝癌癌前病變的發(fā)生和惡性進(jìn)展。

2.2 瘀血阻絡(luò)、毒邪浸淫是導(dǎo)致肝癌前病變惡變的重要外因

血瘀和毒邪交阻為患，為肝癌前病變的惡變創(chuàng)造了有利的外部環(huán)境。邪實(shí)多為濕熱、瘀、毒，其中毒邪（HBV、HCV、飲酒、化學(xué)毒物等）入侵是發(fā)病的關(guān)鍵?！吨T病源候論》說(shuō)：“勞傷之人，脾胃虛弱，不能克消水漿，故有痰飲也。”又說(shuō)：“諸痰者，此因血脈壅滯，飲水結(jié)聚，而不能消散，故能痰也。”提出了痰瘀交阻的病機(jī)。而在肝硬化-肝癌癌前病變惡變的過(guò)程中，肝脾兩臟俱受損，病機(jī)以虛實(shí)夾雜為主。肝脾兩虛之時(shí)，最先脾虛中焦失運(yùn)，痰濕內(nèi)生，土壅木郁，肝氣不暢，氣血失和則氣滯血瘀，痰瘀膠著體內(nèi)?！夺t(yī)學(xué)入門(mén)》云：“脅痛二三年不已者，乃痰瘀結(jié)成積塊?！碧叼鲎栌谥薪狗e于脅下而成肝纖維化、肝硬化。病久邪勢(shì)未衰，正氣已傷，瘀血阻絡(luò)，邪毒內(nèi)盛，毒瘀交阻，虛損生積，積而生變，發(fā)為肝癌前病變。

3 益脾養(yǎng)肝、活血解毒是肝癌癌前病變的治療大法

“見(jiàn)肝之病，知肝傳脾，當(dāng)先實(shí)脾”，“實(shí)脾則肝自愈，此治肝補(bǔ)脾之要妙也。”故而，對(duì)于肝癌癌前病變的中醫(yī)論治，李京濤承襲陜西省名中醫(yī)常占杰教授“肝病治脾和肝脾同治”的理念，針對(duì)該病中醫(yī)病機(jī)的“虛”、“積”、“毒”3點(diǎn)，強(qiáng)調(diào)益脾養(yǎng)肝、行氣活血、解毒散結(jié)。益脾養(yǎng)肝方主方由黨參、白術(shù)、熟地、枸杞、姜黃、鱉甲、郁金、半枝蓮和白花蛇舌草九味組成，針對(duì)“虛”，采用黨參、白術(shù)健運(yùn)脾胃，顧護(hù)后天之本，熟地、枸杞補(bǔ)腎生精、養(yǎng)肝護(hù)肝；針對(duì)“積”，采用姜黃、鱉甲、郁金行氣化瘀、軟堅(jiān)消積；針對(duì)“毒”，采用半枝蓮、白花蛇舌草解毒抗癌。該方加減使用：乏力神疲者，加黃芪；腹脹者，加大腹皮、厚樸；肝區(qū)痛者，加延胡索、香附；瘀血者，加茜草、丹參；黃疸腹水、加茵陳、車(chē)前子、牛膝、白茅根、豬苓，納呆厭食者，加神曲、山楂、麥芽，陰虛者加麥冬、枸杞。以上諸藥辨證加減使用，共奏益脾養(yǎng)肝、行氣活血，解毒散結(jié)之功，使祛瘀不傷正，補(bǔ)虛而不留邪，達(dá)到促進(jìn)損傷肝臟正常修復(fù)再生、改善炎癥纖維化微環(huán)境的目的。臨床上對(duì)服用該方的具有高危轉(zhuǎn)癌風(fēng)險(xiǎn)的患者（肝硬化并異型再生結(jié)節(jié)或有肝癌家族史者）長(zhǎng)期隨訪發(fā)現(xiàn)，患者患癌率低，病情緩解時(shí)間延長(zhǎng)，提示該方可能具有抗肝癌前病變的作用［11-13］。繼而，李京濤課題組對(duì)益脾養(yǎng)肝方抗肝癌前病變的作用機(jī)制進(jìn)行了深入研究［14-20］，結(jié)果表明：①以經(jīng)典的DEN誘導(dǎo)肝癌前病變模型（可引起炎癥損傷、纖維化、異型增生結(jié)節(jié)等，造成異常肝再生微環(huán)境）研究，該方具有抑制肝癌前病變惡性進(jìn)展的作用，并具有一定的保肝作用和促進(jìn)肝組織再生修復(fù)的現(xiàn)象。②該方能改善大鼠肝癌前病變肝組織的病理形態(tài)，對(duì)肝索面積構(gòu)成比和增生肝細(xì)胞核面積構(gòu)成比均有明顯改善，其作用是通過(guò)抗細(xì)胞增殖（PCNA）和抗氧化損傷（GGT）實(shí)現(xiàn)。③該方可通過(guò)降低肝癌前病變大鼠肝臟中炎性因子IL-6、TNF-α、TLR4、NF-κB、TGF-β1和Smad3的表達(dá)，改善炎癥纖維化微環(huán)境。④該方可通過(guò)調(diào)控肝癌前病變大鼠脾臟組織T淋巴細(xì)胞亞群數(shù)目變化（CD＋3、CD＋4和CD＋8T細(xì)胞），改善免疫平衡紊亂狀態(tài)，發(fā)揮整體性的免疫調(diào)節(jié)作用。

4 驗(yàn)案舉偶

患者，女，59歲，于2017年3月24日因“間斷性脅痛不適1周”就診，既往發(fā)現(xiàn)HCV抗體陽(yáng)性8年，未治療，此次因過(guò)度勞累后發(fā)病，現(xiàn)癥見(jiàn)：脅痛不適，伴乏力、嗜睡，無(wú)發(fā)熱，無(wú)咳嗽、氣短，無(wú)惡心、嘔吐，食納欠佳，大便溏結(jié)不調(diào)，日3～4次。舌質(zhì)暗，苔少，脈弦滑數(shù)。上腹部MRI增強(qiáng)（普美顯）掃描示：肝硬化，肝內(nèi)多發(fā)不典型增生結(jié)節(jié)（LGDN）伴FNH-like樣改變。門(mén)靜脈增寬，巨脾，大量側(cè)支循環(huán)形成，少量腹水。凝血6項(xiàng)：PT 14.6 s，PTA 56.4%，APTT 48.2 s。肝功能：ALT 56 U／L，AST 85 U／L，LDH 254 U／L，PA 142 mg／L，TBil 21.7 μmol／L，DBil 8.8μmol／l，IBil 13.1μmol／L，TBA 21.9 g／L，ADA 47 U／L；HCV RNA＞5×103IU／ml。結(jié)合患者的其他輔助檢查和影像學(xué)結(jié)果等，中醫(yī)診斷：脅痛（肝郁脾虛、毒瘀交阻證）；西醫(yī)診斷：肝炎肝硬化失代償期（丙型）；肝癌癌前病變。西醫(yī)治療給予抗病毒、保肝抗炎及預(yù)防并發(fā)癥等對(duì)癥處理；中醫(yī)治療以益脾養(yǎng)肝、行氣活血，解毒散結(jié)為法，以益脾養(yǎng)肝方加減化裁。立方如下：黨參、鱉甲、半枝蓮、白花蛇舌草各20 g、白術(shù)、枸杞、姜黃、黃精各15 g、郁金12 g、柴胡、熟地、川芎各10 g。并囑其遵照肝硬化的飲食，按時(shí)服藥，勿勞累，暢情志?；颊呓?jīng)連服14劑后，自訴脅痛明顯減輕，納食增加，口干減輕、但乏力仍明顯，大便時(shí)干時(shí)稀，舌質(zhì)暗。二診在原方基礎(chǔ)上去柴胡，加黃芪30 g，14付，日1劑，水煎服。14日后來(lái)診，自訴上述癥狀明顯改善，食欲可，偶有腹脹感等。其后該患者定期門(mén)診治療并隨訪，中醫(yī)以益脾養(yǎng)肝方加減，間斷服用1年，患者病情平穩(wěn)，復(fù)查上腹部MRI示肝內(nèi)多發(fā)不典型增生結(jié)節(jié)，病灶較前無(wú)明顯增大。