黃永亮，程 希，劉姝芩，鄭 繪，袁 麗，宋 英

（成都中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院，四川成都 610072）

中藥注射劑是中藥現(xiàn)代化的重要成果,是傳統(tǒng)中藥與現(xiàn)代制劑技術相結合的產(chǎn)品,近年來因其具有作用迅速、療效確切、生物利用度高等特點,在治療常見病、多發(fā)病、搶救急重癥患者時發(fā)揮了獨到的作用［1］。但近年來中藥注射劑不合理使用及不良反應現(xiàn)象經(jīng)常出現(xiàn),故如何正確合理使用該類制劑成為臨床用藥管理高度重視的問題。

注射用紅花黃色素是以中藥紅花為原料制備的中藥注射劑,其主要成分為羥基紅花黃色素A、紅花醌苷等,功效活血、化瘀、通脈,用于治療冠心病穩(wěn)定型勞累性心絞痛（中醫(yī)辨證為心血瘀阻證,癥見胸痛、胸悶、心悸）,臨床應用極為廣泛,使用量在中藥注射劑中長期排名前三,但由此也產(chǎn)生了許多超說明書使用的情況。為了保障臨床合理用藥,本研究對某三甲中醫(yī)院一季度注射用紅花黃色素臨床用藥情況進行分析,并結合說明書、參考文獻探討其合理性,以期為該制劑臨床應用、醫(yī)囑審核等工作提供參考,現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料及方法

利用醫(yī)院HIS系統(tǒng)提取2019年一季度使用注射用紅花黃色素患者的全部病歷信息,提取藥物使用具體信息以分析臨床用藥合理性,包括患者基本信息（分析用藥風險）、診斷、辨證、劑量、頻次、溶劑、用藥療程。由于目前對該制劑與其他藥物合并用藥的研究較少,故暫不對其進行研究。

該院所用注射用紅花黃色素為粉針劑,說明書明確“用于冠心病穩(wěn)定型勞累性心絞痛。中醫(yī)辨證為心血瘀阻證,癥見胸痛、胸悶、心悸”,溶劑為0.9%氯化鈉注射液250 mL,用法用量為“靜脈滴注,每次150 mg,每日1次,14 d為1個療程”。

2 結果

2.1 患者分布及確診 共收集病歷1 072例,主要分布于內(nèi)分泌科、呼吸內(nèi)科、感染科、疼痛科、心血管科、血管外科、神經(jīng)內(nèi)科等科室,而且推拿科、針灸康復科等中醫(yī)特色科室也有較多使用,其給藥頻次、單次用量均符合說明書要求。具體見表1。

2.2 超說明書用藥分布 在注射用紅花黃色素臨床應用過程中,給藥溶劑、用量、頻次、滴注速度等均符合說明書要求,但在適應證、給藥方案等方面存在超說明書現(xiàn)象,其中超適應證、超療程用藥分別占18.3%、4.2%,幾乎覆蓋了所有科室。具體見表2。

2.2.1 超適應癥用藥分析 注射用紅花黃色素說明書中規(guī)定,該制劑用于治療冠心病穩(wěn)定型勞累性心絞痛,中醫(yī)辨證為心血瘀阻證。除此之外,注射用紅花黃色素還常用于治療骨科疾病、腦病、腎病、血管病等辨證為血瘀證者。

表1 注射用紅花黃色素使用患者分布及確診

表2 注射用紅花黃色素超說明書用藥分布

2.2.1.1 骨科疾病 注射用紅花黃色素在臨床上普遍用于治療頸椎病、腰椎間盤突出癥、股骨頭壞死等瘀血阻滯型骨科疾病,療效良好,可能與紅花黃色素活血化瘀、通脈止痛功效有關。研究表明,紅花黃色素可改善微循環(huán),增加組織供血供養(yǎng)［2］,其主要成分紅花黃色素A可調(diào)節(jié)ERK1/2、JNK和p38蛋白表達以治療動物激素性股骨頭缺血壞死［3］,并通過調(diào)節(jié)細胞DNA及蛋白質(zhì)表達來促進骨髓間充質(zhì)干細胞成骨分化,有益于骨骼生長［4］,但由于缺乏可靠的循證醫(yī)學依據(jù),故仍有待進一步研究。

2.2.1.2 腦血管意外性疾病 紅花黃色素具有抗凝血、抗血小板活化及聚集作用［5］,故對缺血性腦卒中具有一定療效。李媛媛等［6］通過Meta分析發(fā)現(xiàn),注射用紅花黃色素用于急性腦梗死時可提高總有效率,不良反應較少；王艷等［7］報道,該制劑輔助治療急性腦梗死并發(fā)腦心綜合征具有較好的療效；何其勝等［8］對90例伴應激性高血糖急性腦梗死（ACI）患者進行臨床觀察,發(fā)現(xiàn)它可有效調(diào)節(jié)糖代謝及C-肽水平,改善凝血功能及血液流變學。另外,注射用紅花黃色素聯(lián)合依達拉奉或丹參多酚酸鹽治療急性腦梗死可顯著提高有效率,改善患者神經(jīng)功能、血脂水平及血液流變學,不良反應率較低［9-11］；聯(lián)合腦苷肌肽治療缺血性腦卒中時,可顯著改善患者神經(jīng)功能,其機制可能與改善血管內(nèi)皮功能與應激反應有關［12］。

蔣玲霞等［13］報道,頭皮穴位及肢體穴位注射紅花黃色素對治療亞急性腦梗死、促進神經(jīng)功能恢復具有積極意義,其主要成分羥基紅花黃色素A可改善急性缺血性中風血瘀證患者臨床癥狀,其作用機制可能與減輕氧化應激損傷有關［14］,在動物模型中能通過抑制蛋白質(zhì)氧化/硝化、12/15脂氧合酶及血腦屏障破壞來發(fā)揮神經(jīng)保護作用［15］,在體外BV2小膠質(zhì)細胞模型中可顯著抑制缺氧葡萄糖剝奪誘導的神經(jīng)炎癥反應,從而發(fā)揮神經(jīng)血管保護作用［16-17］；另1種成分紅花黃色素B可通過調(diào)節(jié)AMPK/NF-κB活性來減少炎性細胞因子表達,從而減輕動物腦缺血再灌注損傷［18］。由此可見,注射用紅花黃色素用于治療腦血管意外相關疾病也具有較充分的基礎理論和臨床證據(jù),故神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師將該制劑用于治療腦梗死,也取得了良好療效。

2.2.1.3 慢性腎功能衰竭 腎臟局部高凝狀態(tài)和腎小球內(nèi)高壓為慢性腎功能衰竭的重要致病因素,會導致患者代謝異常,血漿黏度升高,造成腎臟微循環(huán)障礙,從而引起腎小球硬化及進一步腎臟功能損害。紅花黃色素具有抗凝血、抗血小板作用,可緩解腎功能損傷,任小軍等［19］報道,注射用紅花黃色素在治療腎病綜合征時,對改善患者高血脂、高凝狀態(tài)有確切療效；孔銳［20］發(fā)現(xiàn),原發(fā)性腎病綜合征患者在常規(guī)治療的基礎上加用注射用紅花黃色素后,可顯著改善血液流變學指標。但它是否為慢性腎功能衰竭治療方案中的優(yōu)選藥尚缺乏有效證據(jù),仍需作進一步研究。

2.2.1.4 血管疾病 本研究發(fā)現(xiàn),有部分患者發(fā)生頸總動脈粥樣硬化、下肢動脈硬化閉塞、下肢靜脈血栓等血管栓塞性疾病。注射用紅花黃色素說明書明確該制劑具有活血、化瘀、通脈作用,而且這些疾病與冠心病同屬血脈瘀阻證；動物實驗也表明,它可能通過調(diào)控脂質(zhì)代謝和肝中MMP-9/TIMP-1平衡,并抑制血清HIF-1α、VEGF、VCAM-1、PF4水平,從而延緩動脈粥樣硬化進展［21］。因此,雖然注射用紅花黃色素治療血管疾病為超說明書用藥,也具有一定合理性。

2.2.1.5 糖尿病并發(fā)癥 本研究發(fā)現(xiàn),部分患者發(fā)生的糖尿病視網(wǎng)膜、糖尿病血管病變是糖尿病常見并發(fā)癥,辨證大多為氣虛血瘀及氣滯血瘀,與注射用紅花黃色素主要功效相符,故理論上該制劑具有治療作用。楊燦菊等［22］臨床研究表明,注射用紅花黃色素治療糖尿病下肢血管病變時可使足背動脈管徑增寬,血流峰時速度減慢,血流量增加,從而發(fā)揮治療作用；陳燕等［23］報道,該制劑可通過抑制p38MAPK信號通路來保護糖尿病大鼠視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞,減少凋亡,為其在糖尿病視網(wǎng)膜病變中的應用奠定了基礎；Meta分析表明,該制劑單獨使用或聯(lián)合其他中醫(yī)療法及西藥治療糖尿病腎病均有較好療效,呈現(xiàn)協(xié)同作用,并能降低西藥毒性反應［24-25］。目前,缺乏治療糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病血管病變的中成藥,故可嘗試將注射用紅花黃色素納入相關治療方案,并觀察臨床療效。

2.2.1.6 其他疾病 注射用紅花黃色素還被用于治療肝硬化、慢性支氣管炎急性發(fā)作、肺間質(zhì)纖維化、慢性阻塞性肺病、哮喘、帶狀皰疹、十二指腸潰瘍、水腫、面神經(jīng)炎等疾病,而且患者辨證均非血瘀證。醫(yī)師多從活血化瘀有利于疾病恢復的角度進行用藥解釋,但目前尚無證據(jù)證明注射用紅花黃色素治療上述疾病有效,可認定為不合理用藥。因此,在有相關藥物可供選擇的情況下,應對這些不合理用藥現(xiàn)象進行干預,從而提高用藥合理性和有效性。

另外,有少數(shù)患者發(fā)生高血壓性心臟病、心律失常,或合并嚴重高血壓,而注射用紅花黃色素說明書注意事項明確指出,合并高血壓（收縮壓≥180 mmHg,舒張壓≥110 mmHg,1 mmHg=0.133 kPa）、重度心律失常者應慎用該制劑。因此,在存在禁忌癥而又無證據(jù)表明必須使用注射用紅花黃色素的情況下,應盡量避免使用該制劑,否則均為不合理用藥。

2.2.2 給藥方案超說明書分析 注射用紅花黃色素說明書明確,該制劑用法用量為靜脈滴注,每次150 mg,每日1次,14 d為1個療程。由表2可知,所有病例在溶劑、給藥劑量和頻次、滴注速度等方面均符合說明書要求,但有45例用藥時間不合理,主要為超療程用藥,各科室患者平均用藥時間在3～18 d范圍內(nèi),有些甚至超過30 d,而且未對療效進行評估,這會對治療方案的效果、經(jīng)濟性等方面產(chǎn)生不利影響,同時也大大增加不良反應發(fā)生的可能性。

3 結語

本研究抽取了某三甲中醫(yī)院一季度使用注射用紅花黃色素的所有病例,對其用藥方案進行了分析,發(fā)現(xiàn)本品超適應癥應用情況較普遍,主要為腦梗死、頸腰椎病、血管疾病等。在臨床實踐中,導致超說明書用藥的原因很多,不同情況應區(qū)別管理,具體如下。

3.1 基于中醫(yī)辨證思維的超說明書用藥 本研究病例中大多數(shù)超適應癥用藥為中醫(yī)辨證,當辨證為血瘀證時可考慮使用注射用紅花黃色素以達到治療效果。從中醫(yī)角度來說,該制劑用于血瘀證患者具有合理性,但中藥注射液與傳統(tǒng)中藥復方具有本質(zhì)差異,在缺乏臨床試驗及循證證據(jù)的情況下其合理性值得商榷?！吨谐伤幣R床應用指導原則》 及最新發(fā)布的《關于印發(fā)第一批國家重點監(jiān)控合理用藥藥品目錄（化藥及生物制品）的通知》 均強調(diào),要依據(jù)中醫(yī)理論選擇適宜中成藥,不能僅根據(jù)西醫(yī)診斷［26］。因此,本研究認為對于此類疾病而言,在有適宜藥品的前提下應避免超說明書用藥,而在缺少適宜藥品時可根據(jù)中醫(yī)理論選用注射用紅花黃色素,但應嚴格管理。

3.2 基于現(xiàn)代藥理研究的超說明書用藥 近年來,對中成藥藥理活性的研究已取得了長足進步,故根據(jù)作用機理結合疾病病機,可合理拓展其臨床應用范圍。但中成藥作為現(xiàn)代制劑,其臨床應用首先應以臨床試驗結果為指導,在缺乏高質(zhì)量臨床證據(jù)的情況下擴展藥物適應癥時應謹慎。注射用紅花黃色素在治療骨科疾病、慢性腎病等方面,僅有動物實驗或臨床觀察等較低級別的循證證據(jù),應僅作為缺乏對癥藥物情況的備選品種。

3.3 基于臨床經(jīng)驗的超說明書用藥 臨床經(jīng)驗是醫(yī)師工作中積累的寶貴財富,但如果未經(jīng)系統(tǒng)整理和驗證,則不應作為超說明書用藥的依據(jù),僅能作為在缺乏循證證據(jù)的情況下選擇藥品的參考。隨著醫(yī)保政策及醫(yī)療監(jiān)管的嚴格執(zhí)行,中醫(yī)師應逐步重視掌握中成藥超說明書使用依據(jù),并進行嚴謹研究,將個人經(jīng)驗提升至更高的證據(jù)級別。

4 展望

中藥注射劑是中藥現(xiàn)代化的重要成果,臨床優(yōu)勢明顯,但也存在不良反應頻發(fā)的弊端,其安全性日益受到社會各界的關注,故在臨床使用中應更加審慎［27］。超說明書及不合理使用中藥注射劑需引起高度關注,臨床藥師應針對適應證、給藥方案、配伍禁忌等方面,對其臨床使用的合理性進行全面監(jiān)控。同時,醫(yī)務部門也要加大中藥注射劑臨床合理應用的管理和宣傳,為臨床安全有效的應用和良好用藥習慣的培養(yǎng)保駕護航。