術(shù)前ALBI分級(jí)對(duì)肝細(xì)胞癌患者術(shù)后預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值的meta分析

羅皓 周靜 黃君

[摘要] 目的 評(píng)價(jià)術(shù)前白蛋白-膽紅素（ALBI）分級(jí)與肝細(xì)胞癌（HCC）患者術(shù)后預(yù)后價(jià)值的關(guān)系。 方法 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、The Cochrane Library、EMbase、Web of Science、知網(wǎng)、萬方、維普數(shù)據(jù)庫，收集所有關(guān)于ALBI分級(jí)與HCC術(shù)后預(yù)后的相關(guān)性研究。檢索時(shí)間為建庫至2019年8月。采用RevMan 5.3和Stata 12.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，通過漏斗圖評(píng)價(jià)發(fā)表偏倚。 結(jié)果 共納入16篇文獻(xiàn)，8820例患者。meta分析結(jié)果顯示：術(shù)前高ALBI分級(jí)患者術(shù)后總生存期短于低ALBI分級(jí)患者（HR = 1.47，95%CI：1.33～1.62，P < 0.00 001）。術(shù)前高ALBI分級(jí)患者無病生存期短于低ALBI分級(jí)患者（HR = 1.67，95%CI：1.12～2.50，P = 0.01）。 結(jié)論 術(shù)前ALBI分級(jí)是一種可用于預(yù)測(cè)肝癌術(shù)后預(yù)后的生物標(biāo)志物。

[關(guān)鍵詞] ALBI分級(jí);肝細(xì)胞癌;肝切除術(shù);預(yù)后

[中圖分類號(hào)] R735.7? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-7210（2020）10（b）-0089-05

[Abstract] Objective To evaluate the association between preoperative albumin-bilirubin （ALBI） grade and postoperative prognosis of hepatocellular carcinoma （HCC） patients with hepatocellular carcinoma. Methods PubMed， the Cochrane Library， EMbase， Web of Science， CNKI， WanFang， VIP database were searched by computer， the studies on the correlation between ALBI grade and hepatectomy prognosis of HCC were collected. The retrieval time was from create database to August 2019. The data was analyzed by RevMan 5.3 and Stata 12.0 and published bias was evaluated by funnel graph. Results A total of 16 articles and 8820 casess were enrolled in the study. Meta analysis showed that postoperative overall surviva with preoperative high ALBI grade patients were lower than those with preoperative low ALBI grade patients （HR = 1.47， 95%CI：1.33-1.62， P < 0.00 001）. Disease free survival with preoperative high ALBI grade patients were lower than those with preoperative low ALBI grade patients （HR = 1.67， 95%CI：1.12-2.50， P = 0.01）. Conclusion Preoperative ALBI grade is a biomarker that can be used to predict hepatectomy prognosis of patients with hepatocellular carcinoma.

[Key words] ALBI grade; Hepatocellular carcinoma; Hepatectomy; Prognostic

原發(fā)性肝癌是一種常見的消化道惡性腫瘤，其發(fā)病率位居世界惡性腫瘤第六位[1]。手術(shù)切除治療是肝癌目前的首選治療方案，國(guó)內(nèi)普遍認(rèn)為肝功能儲(chǔ)備功能良好（Child-Pugh A級(jí)）的Ⅰa期、Ⅰb期和Ⅱa期肝細(xì)胞癌（HCC）是手術(shù)切除的首選適應(yīng)證。由于Child-Pugh分級(jí)包含肝性腦病和腹水主觀因素等弊端，2015年Johnson等[2]提出了一種新的肝功能評(píng)估工具-白蛋白-膽紅素（ALBI）分級(jí)，并證明其在肝功能評(píng)價(jià)上優(yōu)于Child-Pugh分級(jí)，隨著研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)ALBI分級(jí)與肝癌術(shù)后預(yù)后具有密切聯(lián)系。截止目前尚無一篇meta對(duì)術(shù)前ALBI分級(jí)與HCC患者術(shù)后預(yù)后的關(guān)系進(jìn)行全面的系統(tǒng)評(píng)價(jià)。因此，本研究對(duì)術(shù)前ALBI分級(jí)與HCC患者術(shù)后預(yù)后的相關(guān)研究結(jié)果進(jìn)行meta分析，旨在探討術(shù)前ALBI分級(jí)與HCC患者術(shù)后預(yù)后的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、the Cochrane Library、EMbase、Web of Science、知網(wǎng)、萬方、維普數(shù)據(jù)庫，收集關(guān)于ALBI分級(jí)與HCC患者術(shù)后的研究，檢索時(shí)限均為建庫至2019年8月。英文檢索詞：albumin-bilirubin grade，albumin-bilirubin score，hepatocellular carcinoma，liver cancer;中文檢索詞：ALBI分級(jí)、白蛋白-膽紅素分級(jí)、肝癌、肝細(xì)胞癌、肝腫瘤。必要時(shí)追溯納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究對(duì)象為HCC患者;②報(bào)道了術(shù)前ALBI分級(jí)與肝癌患者術(shù)后總生存期（OS）、無病生存期（DFS）相關(guān)預(yù)后結(jié)局指標(biāo)的風(fēng)險(xiǎn)比（HR）和95%可信區(qū)間（95%CI），或者通過相關(guān)數(shù)據(jù)、Kaplan-Meier（K-M）生存曲線可以計(jì)算得出。排除標(biāo)準(zhǔn)：①綜述、個(gè)案、會(huì)議、述評(píng)等文獻(xiàn);②無法獲取全文、研究質(zhì)量評(píng)分低的文獻(xiàn)。

1.3 數(shù)據(jù)提取

數(shù)據(jù)由兩名研究者獨(dú)立進(jìn)行提取，如有分歧討論解決或第三名研究者介入共同解決，相關(guān)數(shù)據(jù)包括：作者、發(fā)表時(shí)間、國(guó)家、病例總數(shù)、ALBI分級(jí)、結(jié)局指標(biāo)。文章若只提供K-M生存曲線，則采用Engauge-Digitizer 4.1軟件進(jìn)行OS或DFS的HR和95%CI值的計(jì)算。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估

采用NOS量表進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估，NOS評(píng)分總分為9分，評(píng)分≥6分為高質(zhì)量文獻(xiàn)，將納入此次研究。最后通過GRADE系統(tǒng)軟件[3]對(duì)本研究進(jìn)行整體質(zhì)量評(píng)估。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行meta分析，通過使用Q檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若無明顯異質(zhì)性（I2 < 50%，P > 0.1），則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析;若存在明顯異質(zhì)性（I2 ≥ 50%，P ≤ 0.1），則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。采用Stata 12.0進(jìn)行敏感性分析，漏斗圖評(píng)價(jià)發(fā)表偏倚，并采用Begg檢驗(yàn)進(jìn)行定量分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程

共篩選出相關(guān)文獻(xiàn)371篇，最終納入16篇[2，4-18]文獻(xiàn)。見圖1。

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征與文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

本研究共納入8820例HCC患者，GRADE質(zhì)量評(píng)分結(jié)果為中等質(zhì)量，提示本研究結(jié)果具有一定的可信性。見表1。

2.3 meta分析結(jié)果

2.3.1 術(shù)前ALBI分級(jí)與OS的關(guān)系

2.3.1.1? 單因素分析結(jié)果? 11篇[4，7，9-12，14-18]報(bào)道ALBI分級(jí)與HCC患者術(shù)后OS的單因素分析結(jié)果。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為P = 0.13，I2=32%，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，ALBI分級(jí)與OS有關(guān)（HR = 1.71， 95%CI：1.59～1.85，P < 0.00 001）。見圖2。

2.3.1.2 多因素分析結(jié)果? 6篇[2.7-10，12]報(bào)道ALBI分級(jí)與HCC患者術(shù)后OS的多因素結(jié)果。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為P = 0.48，I2=0%，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，高ALBI分級(jí)患者術(shù)后OS短于低ALBI分級(jí)患者（HR = 1.47，95%CI：1.33～1.62，P < 0.00 001）。見圖3。

2.3.2 術(shù)前ALBI分級(jí)與DFS的關(guān)系

2.3.2.1 單因素分析結(jié)果? 5篇[10，11，13-14，18]報(bào)道ALBI分級(jí)與HCC患者術(shù)后DFS的單因素結(jié)果。異質(zhì)性檢驗(yàn)為P = 0.39，I2=4%，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，ALBI分級(jí)與DFS相關(guān)（HR = 1.41，95%CI：1.24～1.59，P < 0.00 001）。見圖4。

2.3.2.2多因素分析結(jié)果? 4篇[5-6，9-10]報(bào)道ALBI分級(jí)與HCC患者術(shù)后DFS的多因素結(jié)果。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為P = 0.07，I2 = 57%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，高ALBI分級(jí)患者DFS短于低ALBI分級(jí)患者（HR = 1.67，95%CI：1.12～2.50，P = 0.01）。見圖5。

2.4 發(fā)表偏倚及敏感性分析

ALBI分級(jí)的HCC患者術(shù)后與OS關(guān)系的漏斗圖圖形基本對(duì)稱，Begg檢驗(yàn)（P = 0.127），提示無明顯發(fā)表偏倚，見圖6～7。其余組別納入研究較少，則不進(jìn)行發(fā)表偏倚評(píng)價(jià)。

3 討論

肝功能儲(chǔ)備情況是HCC患者術(shù)前重要的評(píng)估指標(biāo)，精確的評(píng)估術(shù)前肝功能情況有助于預(yù)測(cè)術(shù)后的遠(yuǎn)期預(yù)后及并發(fā)癥的發(fā)生[2]。不同ALBI分級(jí)的HCC患者肝切除術(shù)后預(yù)后存在顯著差異。Li等[12]研究發(fā)現(xiàn)可用ALBI分級(jí)篩選適合手術(shù)切除的巴塞羅那分期B期HCC患者。但張長(zhǎng)坤等[4]研究結(jié)果顯示ALBI 1、2級(jí)肝癌術(shù)后存活率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），ALBI分級(jí)并不是HCC患者術(shù)后預(yù)后的獨(dú)立影響因素。因此，目前對(duì)ALBI分級(jí)的臨床應(yīng)用仍存在分歧，本研究進(jìn)行meta分析，探討ALBI分級(jí)與HCC患者術(shù)后預(yù)后的關(guān)系。

meta分析結(jié)果顯示，術(shù)前高ALBI分級(jí)的HCC患者術(shù)后OS和DFS更短（P < 0.05）。提示術(shù)前ALBI分級(jí)是影響HCC患者術(shù)后預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。ALBI分級(jí)是白蛋白、膽紅素經(jīng)一定的統(tǒng)計(jì)學(xué)公式計(jì)算得來的肝功能評(píng)價(jià)工具，具有簡(jiǎn)單、客觀的特點(diǎn)。膽紅素升高臨床上多提示肝功能損害，而白蛋白是反映機(jī)體營(yíng)養(yǎng)狀況和肝功能情況的一種生物標(biāo)志物，白蛋白減少除與肝功能較差有關(guān)外，同時(shí)提示機(jī)體營(yíng)養(yǎng)不良，而機(jī)體的免疫功能與營(yíng)養(yǎng)情況密切相關(guān)，免疫功能下降會(huì)加速腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。基礎(chǔ)研究顯示[20]，白蛋白可通過對(duì)AFP的調(diào)節(jié)或通過生長(zhǎng)控制激酶的作用直接抑制HCC的生長(zhǎng)，低白蛋白與腫瘤更大、高侵襲性具有密切關(guān)系。術(shù)前高ALBI分級(jí)提示HCC患者具有更差的腫瘤生物學(xué)行為、更差的術(shù)前肝功能儲(chǔ)備以及全身狀況，因此具有更差的預(yù)后。與本研究結(jié)果相符，無論單因素或多因素分析結(jié)果均提示術(shù)前高ALBI分級(jí)的HCC患者預(yù)后更差。因此，ALBI分級(jí)是預(yù)測(cè)肝癌患者術(shù)后長(zhǎng)期存活及腫瘤復(fù)發(fā)的良好生物標(biāo)志物。

本研究的局限性：①納入研究均為回顧性分析，論證強(qiáng)度低于隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，且排除了會(huì)議等文獻(xiàn)，可能存在潛在的發(fā)表偏倚;②部分研究?jī)H提供單因素研究結(jié)果，或僅提供K-M曲線導(dǎo)致結(jié)果可能存在輕度異質(zhì)性;③納入研究來源絕大多數(shù)來自亞洲地區(qū)，仍需納入更多地區(qū)研究進(jìn)一步分析。

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（收稿日期：2020-01-03）