孫福澤 詹繼紅

【摘 要】由各種原因引起的包括尿液指標(biāo)異常、影像檢查異常或不明原因?qū)е翯FR下降超過3個(gè)月即為慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）。全世界CKD總?cè)藬?shù)已占全球總?cè)丝?%～12%。早期CKD患者臨床癥狀不明顯、癥狀缺乏特異性，導(dǎo)致近30%的患者首次就診時(shí)腎功能已進(jìn)展到不可逆轉(zhuǎn)的階段[1]。本文基于國內(nèi)外CKD的研究現(xiàn)狀，對其研究成果進(jìn)行簡單的歸納和總結(jié)，并從不同角度論述CKD相關(guān)治療研究進(jìn)展。

【關(guān)鍵詞】慢性腎臟病;研究進(jìn)展;國醫(yī)大師

【中圖分類號】R692 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A 【文章編號】2095-6851（2020）12--01

CKD的發(fā)病率在世界范圍內(nèi)呈逐年增長的趨勢，美國腎臟病基金會指出CKD作為主要死亡原因已從1990年的第25位上升為2018年的第17位，致殘率以每年1.3%的速度增加。美國相關(guān)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，20歲以上人群CKD患病率高達(dá)11%，而我國成年人CKD的總患病率約10.8%，通過此數(shù)據(jù)大概算出我國CKD的現(xiàn)有成年患者約1.4億[2]。CKD由于醫(yī)療費(fèi)用高以及高致殘率和高發(fā)病率等特點(diǎn)，已受到各個(gè)國家醫(yī)療組織的關(guān)注。由于CKD早期并無明顯癥狀，當(dāng)發(fā)現(xiàn)指標(biāo)異常時(shí)往往已進(jìn)展到中后期，因此早期診斷和檢測CKD已成為全球亟需解決的衛(wèi)生公共問題。

一、國外CKD研究現(xiàn)狀

1、CKD治療新靶點(diǎn)——連接蛋白43（Cx43）

連接蛋白43（connexin43，cx43）主要參與細(xì)胞連接縫隙中的氧化應(yīng)激和炎癥過程。近來Cx43在不同的腎臟細(xì)胞群中被發(fā)現(xiàn)存在不同的表達(dá)和新的定位，其參與CKD的發(fā)展并介導(dǎo)纖維化和炎癥的過程，最終導(dǎo)致腎臟損害，是CKD發(fā)展過程中的一個(gè)新角色[3]。Cx43是連接蛋白中表達(dá)最為廣泛的蛋白之一，不僅作用在細(xì)胞通訊中，還能介導(dǎo)細(xì)胞應(yīng)激、囊泡釋放、三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）外吞和基因轉(zhuǎn)錄等[4]。

由于各種炎性因子導(dǎo)致腎間質(zhì)結(jié)構(gòu)的改變和細(xì)胞外基質(zhì)成分（I型膠原、Ⅲ型膠原）的異常積聚是CKD主要發(fā)病特點(diǎn)，Cx43是一種新發(fā)現(xiàn)的參與纖維化和炎癥發(fā)生過程的腎臟疾病介質(zhì)。Cx43通過相關(guān)動物實(shí)驗(yàn)證明了在CKD中起著關(guān)鍵作用，通過抑制Cx43能減緩CKD進(jìn)程，即便在發(fā)病后也能起到保護(hù)腎功能的作用[5]。由此推斷，阻斷Cx43的表達(dá)可作為具有潛在臨床應(yīng)用前景延緩CKD發(fā)生發(fā)展的新的治療方法。

2、Livin蛋白參與誘導(dǎo)腎小管上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化

Livin/BIRC 7蛋白在黑色素瘤中首次被發(fā)現(xiàn)，并被確認(rèn)為凋亡抑制蛋白（IAP）家族的第七個(gè)成員[6]。腎間質(zhì)纖維化是慢性腎臟疾病（CKD）的重要組成部分。上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)換（EMT）是導(dǎo)致腎間質(zhì)纖維化的重要因素。EMT能破壞腎小管上皮細(xì)胞（TECs）間的連接，增加細(xì)胞外基質(zhì)的分泌，導(dǎo)致上皮細(xì)胞的遷移。這些形態(tài)學(xué)和功能改變促進(jìn)了維持炎癥、纖維化和慢性組織損傷[7]。

有研究證實(shí)了Livin蛋白在TGF-β1誘導(dǎo)的人腎小管上皮移植中的重要調(diào)節(jié)機(jī)制。當(dāng)Livin被沉默時(shí)，EMT的發(fā)生可以減輕。在此過程中，EMT的另一個(gè)重要調(diào)節(jié)因子INcRNA-ATB（長的非編碼RNA（IncRNA）是指沒有超過200個(gè)核苷酸的蛋白質(zhì)編碼能力的RNA;被轉(zhuǎn)化生長因子-β激活的INcRNA被稱為INcRNA-ATB）也被發(fā)現(xiàn)高表達(dá)[8]。因此，Livin和INcRNA-ATB的沉默可能是有效的治療靶點(diǎn)，對Livin和INcRNA-ATB的阻斷將有助于腎纖維化的治療。

二、中醫(yī)藥防治CKD研究進(jìn)展

1、張大寧治療CKD經(jīng)驗(yàn)概述

張大寧教授認(rèn)為CKD基本病機(jī)主要涉及濕、逆、虛、瘀四個(gè)方面，濕證可分水濕、痰濕，最終導(dǎo)致濕邪困阻中下二焦;逆證主要表現(xiàn)為濁邪上犯;虛證有脾腎陽（氣）虛、陰虛血枯之不同;由于邪實(shí)正虛日久，導(dǎo)致瘀證貫穿整個(gè)疾病過程[9]。

張教授針對CKD濕、逆、虛、瘀四個(gè)病機(jī)要點(diǎn)，提出了補(bǔ)腎祛濕，活血利水，排毒降逆的治療準(zhǔn)則。其中脾腎虧虛為本，濕濁瘀毒為標(biāo)，針對陽氣本虛多用黃芪、仙靈脾、補(bǔ)骨脂、肉桂等溫煦陽氣之品，針對濕濁瘀毒等標(biāo)實(shí)常用解毒祛濕、活血行氣兼藥性趨下之品，如敗醬草、蒲公英、炒梔子、土茯苓等[10]。

2、鄒燕勤治療CKD學(xué)術(shù)思想探討

鄒燕勤教授善于將孟河醫(yī)派的治病思想運(yùn)用到臨床治療CKD當(dāng)中。她提出補(bǔ)腎首當(dāng)健脾，用藥平淡清靈，善于輕藥重投，提倡和法緩治，注重飲食療養(yǎng)等關(guān)鍵治療原則[11]。

鄒教授繼承了孟河醫(yī)派“補(bǔ)益培本莫重于脾腎”的思想，臨床不僅重視腎氣的固護(hù)，更重視脾胃的補(bǔ)益，取其以后天養(yǎng)先天之意，其主要包括以下四個(gè)方面：①補(bǔ)益中焦，首選四君子加減;②調(diào)暢脾胃氣機(jī)，以香櫞、佛手、枳殼、陳皮等治療中焦氣滯，常用綠萼梅、玫瑰花行氣而不損陰，又可疏肝暢中。濕滯中焦者可用藿香正氣散加減以燥濕運(yùn)脾;③注意脾胃的升降，中氣上逆以蘇梗、法夏降逆和胃，脾不升清以柴胡、升麻升陽舉陷;④針對食欲不佳、腐熟無權(quán)者，用炒二芽、焦三仙消食健脾[12]。

孟河醫(yī)派臨證用藥多選輕清之品，鄒教授認(rèn)為CKD病程綿長，脾腎俱虧，水困三焦，故應(yīng)利水，然忌用峻猛虎狼之藥，以防傷損正氣，故重投輕清之藥，以圖緩治。臨證常選薏苡仁、車前子、茯苓皮、玉米須等利水滲濕[13]。

3、小結(jié)

CKD導(dǎo)致的腎間質(zhì)纖維究其相關(guān)發(fā)病機(jī)制可以為控制以及延緩腎纖維化進(jìn)程提供新的思路與方法。隨著西醫(yī)相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)腎纖維化與諸多因素相關(guān)，目前無論中西醫(yī)都無高效的治療方法，西醫(yī)主要從微觀角度明確促纖維化進(jìn)展的相關(guān)要素，但在治療干預(yù)方面并無突破性進(jìn)展，隨著中醫(yī)中藥應(yīng)用于腎纖維化病理進(jìn)展的研究日益深入，證實(shí)瀉濁、清利、活血、補(bǔ)腎之品可改善腎纖維化程度，進(jìn)而延緩CKD進(jìn)展。但在各類相關(guān)中藥治療CKD研究中具體干預(yù)機(jī)制尚未明確，且數(shù)據(jù)不足，缺乏臨床循證依據(jù)，亟需進(jìn)一步精確基礎(chǔ)研究。

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