戴偉才，雷 益（通訊作者）

（廣州醫(yī)科大學研究生院 廣東 廣州 511436）

腦膜瘤是最常見的非神經(jīng)上皮來源的顱腦腫瘤，約占所有顱腦腫瘤的30%[1]，2016 年WHO 中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類標準將腦膜瘤分為Ⅰ級、Ⅱ級和Ⅲ級，大部分腦膜瘤為低級別腫瘤（WHO Ⅰ級），屬良性腫瘤，有較低復發(fā)危險性和侵襲能力；約5.7%～10.0%的腦膜瘤為高級別腫瘤（WHO Ⅱ級和Ⅲ級），屬惡性腫瘤，具有較高復發(fā)危險性和侵襲能力[2]。在腦膜瘤的治療中，隨著腫瘤的病理級別升高，復發(fā)率、病死率也隨之升高，治療也更加復雜，因此術前準確評估腦膜瘤的分級、侵襲性尤為重要。如何利用醫(yī)學影像這一無創(chuàng)的檢測方式更精準的勾畫腦膜瘤圖像學信息以及與生物學信息的相關性一直是研究者所關注的熱點，各類影像學新技術的應用也日漸成熟，本文著眼于影像組學最常用的方法：紋理分析，對其在腦膜瘤中的應用及研究進展進行綜述，分析其作為新型影像學技術在腦膜瘤臨床應用中的價值，展望今后在臨床和科研中的潛能。

1 紋理分析的概念及原理

影像組學指利用計算機對腫瘤病灶分割、特征數(shù)據(jù)提取、數(shù)據(jù)庫建立和個體化數(shù)據(jù)分析，用于預測腫瘤的病理分型、治療反應以及預后等的一種技術。圖像紋理指圖像灰度、像素在空間以一定形式變化而產(chǎn)生的模式，具有區(qū)域性質(zhì)的特點。紋理分析是通過醫(yī)學圖像的灰度或（和）像素強度直方圖的統(tǒng)計分析，來研究病變或組織異質(zhì)性的圖像后處理技術，屬于特征數(shù)據(jù)提取中的一類[3]。最早提出影像組學概念的荷蘭學者Lambin[4]認為基于實體腫瘤的基因型、蛋白表達模式等存在時間、空間分布的異質(zhì)性，可通過深層次的挖掘影像數(shù)據(jù)特征，解析影像特征與基因、臨床信息的關聯(lián)性，從而實現(xiàn)精準化評估，同時避免了傳統(tǒng)組織病理學檢測難以準確定位，且存在主觀取樣誤差的缺點。

2 紋理分析在腦膜瘤術前分級中的應用

磁共振成像（MRI）是腦膜瘤診斷和特征、切除計劃、治療決定和治療監(jiān)測的關鍵方法。有研究[5]表明，WHO Ⅱ～Ⅲ級腦膜瘤的5年復發(fā)率是WHOⅠ級腦膜瘤的5到10倍，準確預測腦膜瘤的組織病理學分級的范圍可能對臨床醫(yī)生在非強制性手術切除病變時，為每位患者選擇最佳治療方案（觀察、手術、放療、栓塞等）提供具有前瞻性的幫助。然而目前尚無明確的放射學標準能可靠地區(qū)分Ⅰ級和Ⅱ級腦膜瘤[6]。隨著MRI 技術和設備性能的不斷提高，多種模態(tài)的成像序列不斷出現(xiàn)，多模態(tài)MRI 彼此優(yōu)勢互補，可全面反映腫瘤的特征,腦膜瘤的診斷效能也隨之提高，但是多模態(tài)MRI 顯著地增加了放射科醫(yī)師的閱片工作量，其次其診斷準確率受放射科醫(yī)師的經(jīng)驗和主觀因素的影響。而計算機分析不受醫(yī)師經(jīng)驗及主觀因素、工作量的影響，因此利用紋理分析對腦膜瘤進行術前分級逐漸成為研究的熱點和重點，腫瘤分級分類方法逐漸多樣化、精準化。筆者就不同的技術角度分析其在腦膜瘤術前分級中的應用。

2.1 局部感興趣區(qū)（region of interest，ROI）法

常用的紋理參數(shù)主要通過數(shù)據(jù)法、模型法或轉(zhuǎn)化法獲得，其中數(shù)據(jù)法是最常用的方法，指通過計算機分析圖像中每個像素的局部特征，并根據(jù)局部特征的空間分布獲得紋理參數(shù)，反映區(qū)域內(nèi)灰度或像素強度的變化或同質(zhì)區(qū)域的分布情況[7]。鑒于醫(yī)學圖像具有多角度、多模態(tài)的特性，且醫(yī)學研究人員對工科知識的欠乏及受到研究軟件、設備及人力資源匱乏的限制，早期紋理分析主要基于局部感興趣區(qū)（region of interest，ROI），即基于腫瘤影像單一截面的影像資料，ROI 選取多為用橫斷位腫瘤最大徑層面的腫瘤實質(zhì)部分，常用序列包括T1WI 增強、ADC、T2WI 等序列，張媛[8]等回顧性收集了90 例腦膜瘤患者術前MRI 資料,對MRI 圖像中腫瘤最大徑層面進行ROI 勾畫,測量并比較了低級別組（Ⅰ級）和高級別組（Ⅱ級和Ⅲ級）直方圖參數(shù)和灰度共生矩陣參數(shù)。結(jié)果表明聯(lián)合ADC 偏度值、ADC 熵值和T2WI 熵值三者對腦膜瘤分級效能最好，AUC 達0.84，高級別組腦膜瘤的靈敏度為75.34%,特異度為88.24%。該研究與虞芯儀[9]等的研究結(jié)果一致，研究均表明MRI 圖像紋理分析可為臨床診斷提供更多定量信息，可提高腦膜瘤分級的準確率。通過局部感興趣區(qū)的勾畫獲取紋理參數(shù)操作簡便，但由于不同病理級別腫瘤的生長方式、壞死、囊變及侵襲性的不同，腫瘤不同區(qū)域的成分不同，紋理特征也可能呈現(xiàn)較大的區(qū)別，因此這種方法不能全面、準確地反映腫瘤整體的異質(zhì)性，并且這種方法存在樣本誤差。

2.2 腫瘤全域法

鑒于局部感興趣區(qū)法的不全面性，有學者提出通過分析腫瘤全域的紋理特征，以彌補局部感興趣區(qū)法的缺陷。Hainc N[10]對46 例經(jīng)組織學證實為膠質(zhì)母細胞瘤的腦磁共振成像患者進行了逐層體積紋理回顧性分析，研究結(jié)果表明單個腫瘤切片提取的紋理特征可能會導致信息丟失。國內(nèi)學者李曉欣等[11]回顧性分析了經(jīng)手術及病理證實的139 例Ⅰ級腦膜瘤患者和38 例Ⅱ級腦膜瘤患者的術前MRI，在包含腫瘤實質(zhì)的每層圖像上沿腫瘤邊緣勾畫ROI，累加獲得三維ROI 的信號強度直方圖及其參數(shù)，比較Ⅰ級與Ⅱ級腦膜瘤間各參數(shù)的差異，結(jié)果顯示基于腫瘤全域測量的T1WI、T2WI 及增強T1WI 信號強度直方圖有助于腦膜瘤分級，均勻性是最佳影像學分級診斷指標，AUC 達0.708。在紋理分析中，腫瘤全域法獲得的異質(zhì)性信息比從局部感興趣區(qū)法獲得的異質(zhì)性信息更全面、更有價值，但這類方法工作量極大，尤其是多模態(tài)MRI 的普及，對每一序列中腫瘤進行逐層勾畫、提取特征，將是非常龐大的工作量；其次對計算機的運算能力、儲存能力也具有極大的挑戰(zhàn)。

2.3 基于紋理分析的人工智能（AI）技術

在以往使用紋理分析的研究中[8-11]，從MR 圖像中提取出預先確定的紋理特征，主要描述感興趣區(qū)域內(nèi)信號的同質(zhì)性，然后結(jié)合建立預測模型。雖然這種方法可能提供準確的分類結(jié)果，但是分析所需的步驟（圖像選擇、圖像預處理、特征提取、特征選擇）仍需要人工手動操作，工作量極其大，大大限制了它們的臨床適用性。近年來，人工智能（artificial intelligence，AI）技術呈現(xiàn)巨大的發(fā)展勢頭，特別是計算機視覺研究開始大量應用于醫(yī)學領域，人工智能技術全自動化學習、分析的特點，極大彌補了手動勾畫工作量大的難題?；诩y理分析的人工智能技術能實現(xiàn)計算機模擬人類思維，通過算法代替人工高效地進行數(shù)據(jù)處理、特征抽取，并通過機器學習（machine learning，ML）、特征建模實現(xiàn)最終分類，大大提高了臨床適用性[12]。機器學習的方法很多，深度學習是機器學習的一個重要分支，其中卷積神經(jīng)網(wǎng)絡（convolutional neural network，CNN）是運用最早和最廣泛的深度學習模型。Tommaso Banzato等[13]利用深度卷積神經(jīng)網(wǎng)絡（deep convolutional neural network，DCNN）對腦膜瘤進行分類，結(jié)果提示在分類良性、非典型/間變性腦膜瘤方面，DCNN模型具有較高的診斷準確性。該方法與傳統(tǒng)的紋理分析相比，優(yōu)勢是一旦DCNN 模型建立，在應用到預測新案例的分級時，不需要重新訓練數(shù)據(jù)，DCNN 模型能夠自主檢測案例中的特征數(shù)據(jù)，從而克服了需要從圖像中“手動”提取特征的難題，因此可以直接用于預測新病例的組織病理學分級。DCNN 的另一個優(yōu)點是學習過程“嵌入”在算法中，不需要重新開發(fā)和測試機器學習模型來對結(jié)果進行統(tǒng)計分類。此外，DCNN 只需添加新的標記圖像并對模型進行再培訓以包含新的案例，可以潛在地提高了模型的準確性。當然，DCNN 模型也有局限性，其一是訓練數(shù)據(jù)樣本量較大，其次模型的設計方案也一定程度影響了分類的準確性。近年來，有學者提出無監(jiān)督學習對抗網(wǎng)絡的概念[14]，通過設計專有的生成對抗網(wǎng)絡，以自主生成圖像樣本，實現(xiàn)訓練樣本的擴增，一定程度上解決了訓練數(shù)據(jù)樣本量較大的缺點。

3 紋理分析在腦膜瘤鑒別診斷中的應用

醫(yī)學診斷學中，區(qū)別腫瘤疾病分類的主要特征包括腫瘤的部位、形態(tài)、肉眼可區(qū)分的成分特征及周圍組織結(jié)構的改變，反映在影像圖像上則是圖像紋理的改變，因此可通過分析圖像紋理的差異，不僅可以對同一類腫瘤進行病理級別的分類，也可以用于鑒別不同類別的腫瘤或腫瘤樣病變。自Sasikala M, Kumaravel N[15]在2008 年發(fā)表了第一篇紋理分析區(qū)分正常、良性和惡性腦腫瘤各種分類技術的文章，隨后關于腦腫瘤鑒別診斷的紋理分析研究呈爆發(fā)式增長，紋理特征參數(shù)也越來多，統(tǒng)計分析也在逐漸改進。腦膜瘤作為富血供的腦外腫瘤，影像學表現(xiàn)為典型的“腦膜尾征”時，絕大多數(shù)腦膜瘤可通過分析影像學表現(xiàn)作出診斷，但仍有部分亞型與其他腫瘤表現(xiàn)具有交叉性，如血管瘤型腦膜瘤與血管周細胞瘤均為血供豐富的腦外腫瘤，且均常見“腦膜尾征”，術前誤診率極高[16]。王葉[17]等收集經(jīng)病理證實的血管周細胞瘤患者11 例與血管型腦膜瘤14 例，回顧性分析其術前MRI 增強影像資料，并比較兩組病例的腫瘤最大徑層面圖像紋理分析參數(shù)，結(jié)果表明血管周細胞瘤與血管型腦膜瘤在熵值、異質(zhì)性參數(shù)上有較高的鑒別診斷效能。董俊伊[18]等分析了腦膜瘤多個MRI 成像序列、腦膜瘤全域的紋理特征，亦得出了同樣的結(jié)論，并且發(fā)現(xiàn)T2 信號中以均一性0.79 為閾值鑒別二者診斷能力最佳（曲線下面積=1.00），敏感性及特異性分別為88.9%、100%。鄭昀旭等[19]收集了35 例前庭神經(jīng)鞘瘤和橋腦小腦角腦膜瘤患者的影像學資料，從T1 加權像中提取均數(shù)、異質(zhì)性、偏度、豐度等特征，同樣發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性和偏度具有較高的鑒別能力。以上研究均表明紋理分析可以提供多種肉眼不可見的特征，紋理分析的異質(zhì)性、偏度參數(shù)對腦膜瘤的鑒別診斷具有一定的臨床價值，對腫瘤的評估起到了極大的幫助。

4 基于紋理分析的圖像分割在腦膜瘤中的應用

圖像分割可以定義為去除目標以外的背景圖像，把目標圖像以數(shù)字圖像的方式分割成不同的區(qū)域，使圖像更有利于可視化及機器分析。既往的大量的研究[20]表明，WHO Ⅰ級腦膜瘤的增殖活性較低，侵襲性較弱；WHO Ⅱ、Ⅲ級腦膜瘤增殖活性較高，侵襲性較強，表現(xiàn)出侵襲性行為、腫瘤邊界不清、治療后復發(fā)、發(fā)病率增加和存活率下降，預后較差。在過去，非典型腦膜瘤（WHO Ⅱ級）的診斷需要滿足以下5 條中至少6 條：腫瘤自發(fā)性壞死、脫髓鞘、核仁明顯、細胞密度高、小細胞（核質(zhì)比大）[21]。隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)伴腦組織侵襲的Ⅰ級與Ⅱ級腦膜瘤復發(fā)率和病死率類似[22]。因此，在2016 年分類中，將腫瘤侵襲腦組織且核分裂象≥4個作為非典型腦膜瘤（WHO Ⅱ級）的診斷標準。最新病理分類標準的改變，使高級別（WHOⅡ、Ⅲ級）腦膜瘤的占比大大增加，外科醫(yī)生對手術切除范圍的判斷與選擇也隨之發(fā)生改變。腦膜瘤精準的圖像分割，可提供部分肉眼無法判斷的腦膜瘤侵襲性信息，對腦膜瘤術前診斷具有極大的價值；其次，由于部分腦膜瘤的形狀不規(guī)則、與周圍組織的對比度低等原因，在影像學上表現(xiàn)為邊界模糊，給臨床醫(yī)生對手術邊界的判斷和放療靶區(qū)的勾畫帶來了巨大的挑戰(zhàn)。在外科治療上，能否最大限度保留神經(jīng)功能，盡可能完全切除腫瘤組織及精準放療是腦膜瘤外科治療的目標，而腦膜瘤精準的圖像分割能幫助外科醫(yī)生進行手術邊界定義和放療靶區(qū)勾畫，對手術和放療具有積極的意義。

目前從腦部MRI 中分割腫瘤的方法已有很多，常見的方法包括閾值法、區(qū)域生長法、監(jiān)督和無監(jiān)督聚類技術。Wadhwa Anjali 等[23]在文獻綜述里系統(tǒng)化地歸納了以上各類技術在腦腫瘤圖像分割中的應用；此類分割方法主要檢測圖像中的像素，根據(jù)預定義的相似度準則，將具有同質(zhì)屬性的相鄰像素結(jié)合在一起，實現(xiàn)圖像分割。該類算法最大的優(yōu)點是操作流程簡單，且技術發(fā)展較成熟；缺點是計算時間久，手動分割工作量大，且多局限于腫瘤的二維平面。已經(jīng)有研究[24]表明，與二維評估相比，三維評估對檢測腫瘤進展具有更高的敏感性，Kai Roman Laukamp等[25]使用多參數(shù)深度學習模型（DLM），對腦膜瘤進行全自動檢測、三維分割，并與手動分割進行了對比，研究表明基于DLM 的腦膜瘤自動檢測和分割是準確可靠的，自動分割與手動分割結(jié)果無明顯差異，該方法不僅可以精確的檢測和分割腦膜瘤，還可以在隨訪過程中敏感的檢測腫瘤生長，對腦膜瘤的隨訪、治療和預后評估起到指導作用，并且大大減少了手動分割繁重的工作量。

5 挑戰(zhàn)與展望

紋理分析在評價腫瘤異質(zhì)性方面具有特殊優(yōu)勢，通過圖像特征分析評價組織結(jié)構、血流、代謝等生物學特征，可以提供腦膜瘤的術前分級判斷、鑒別診斷、范圍邊界、侵襲性等多種信息，避免了因經(jīng)驗水平等主觀因素導致的評估誤差，另外，人工智能技術的加入，極大減少了傳統(tǒng)手動勾畫ROI、手動分割的工作量，無監(jiān)督對抗網(wǎng)絡生成等技術的加入，也一定程度緩解了訓練樣本量需求大的劣勢。隨著紋理分析相關技術的不斷發(fā)展，紋理分析已邁入精準醫(yī)療的大門，在腦膜瘤的評估中發(fā)揮著越來越重要的作用。在不久的將來，有望精準探測腦膜瘤的各項內(nèi)在特征。另一方面，紋理分析在腦膜瘤中的應用研究還面臨諸多挑戰(zhàn)：（1）目前研究均為小樣本、單中心的回顧性研究，研究結(jié)論缺乏廣泛的驗證支持，在醫(yī)療大數(shù)據(jù)的時代，可望展開更大樣本、多機構的研究，甚至開拓前瞻性研究的領域；（2）目前紋理分析在腦膜瘤的應用多局限于診斷、分級和圖像分割領域，對腦膜瘤術后監(jiān)測及預后評估的研究罕見，在未來的研究中，可在腦膜瘤治療監(jiān)測、預后評估的方法及輔助價值方面展開更多的研究；（3）目前除腦膜瘤的術前病理分級研究外，紋理分析與組織病理學的交叉研究較少，如何聯(lián)合紋理特征與病理學參數(shù)進行更多的醫(yī)學研究，可望成為紋理分析發(fā)展的新方向。