儲(chǔ) 藏，于蒙蒙，周蘇萍，勉聞光，何 為

(聯(lián)勤保障部隊(duì)藥品儀器監(jiān)督檢驗(yàn)總站，北京 100071)

新型冠狀病毒肺炎(Corona Virus Disease-2019，COVID-19)在世界范圍內(nèi)迅速、廣泛傳播，全球公共衛(wèi)生管理、醫(yī)療資源配置和社會(huì)秩序管控面臨巨大壓力和挑戰(zhàn)。疫苗作為實(shí)現(xiàn)群體免疫的有效手段，在遏制新型冠狀病毒傳播中具有舉足輕重的作用。2020-03-16，軍事醫(yī)學(xué)研究院生物工程研究所研發(fā)的重組新型冠狀病毒疫苗(腺病毒載體)通過臨床研究注冊(cè)審評(píng)，獲批進(jìn)行臨床試驗(yàn)，標(biāo)志著國(guó)家抗擊COVID-19疫情工作取得了突破性進(jìn)展。COVID-19疫苗屬于預(yù)防性生物制品，受試人群具有特殊性，加之突發(fā)公共衛(wèi)生事件的應(yīng)急屬性，其臨床試驗(yàn)監(jiān)管時(shí)機(jī)、實(shí)施模式、工作流程和技術(shù)要點(diǎn)與常規(guī)藥品不完全相同。該疫苗的Ⅰ期臨床試驗(yàn)由江蘇省疾病預(yù)防控制中心與華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院等多家單位組織實(shí)施，由聯(lián)勤保障部隊(duì)藥品儀器監(jiān)督檢驗(yàn)總站采取同步、全程方式，對(duì)試驗(yàn)進(jìn)行監(jiān)督核查。本文總結(jié)了同步現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)督核查的主要做法與關(guān)注重點(diǎn)，以期為各級(jí)藥品監(jiān)督檢查機(jī)構(gòu)提供參考。

1 監(jiān)督核查依據(jù)

現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)督核查主要依據(jù)全國(guó)人大、國(guó)家藥品監(jiān)督管理局、國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)，以及國(guó)家藥品審評(píng)中心發(fā)布的相關(guān)法律、質(zhì)量管理規(guī)范、指導(dǎo)原則和核查要點(diǎn)。具體包括：(1)《中華人民共和國(guó)疫苗管理法》(2019年)；(2)《預(yù)防用疫苗臨床試驗(yàn)不良事件分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)指導(dǎo)原則》(2019年)；(3)《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范(修訂草案征求意見稿)》(2018年)；(4)《藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)核查工作程序(暫行)》(2016年)；(5)《藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)現(xiàn)場(chǎng)核查要點(diǎn)》(2015年)；(6)《關(guān)于進(jìn)一步加強(qiáng)疫苗臨床試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)檢查的通知》(2013年)；(7)《疫苗臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理指導(dǎo)原則(試行)》(2013年)；(8)《藥物臨床試驗(yàn)倫理審查工作指導(dǎo)原則》(2010年)等。

2 監(jiān)督核查重點(diǎn)與檢查方法

疫苗臨床試驗(yàn)是一項(xiàng)系統(tǒng)性研究，監(jiān)督核查既要保證受試者權(quán)益，又要核查各項(xiàng)質(zhì)量管理體系的建立與執(zhí)行情況[1]。由于本次監(jiān)督與臨床試驗(yàn)同步進(jìn)行，其監(jiān)督核查的程序和重點(diǎn)與常規(guī)現(xiàn)場(chǎng)核查不完全一致，主要區(qū)別是采取前置監(jiān)督核查的方式，主要任務(wù)是考察流程的規(guī)范性和標(biāo)準(zhǔn)作業(yè)程序(standard operation procedures,SOP)的執(zhí)行情況。因此，作者結(jié)合現(xiàn)場(chǎng)實(shí)際情況，確定了從試驗(yàn)質(zhì)量管理體系、研究負(fù)責(zé)機(jī)構(gòu)與試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)、健康受試者、倫理委員會(huì)、試驗(yàn)記錄和報(bào)告、試驗(yàn)用疫苗、安全防范和生物樣本等8個(gè)方面實(shí)施重點(diǎn)監(jiān)督核查[2-3]。

2.1 試驗(yàn)質(zhì)量管理體系 健全、完善的質(zhì)量管理體系是實(shí)施臨床試驗(yàn)的基本要求，因此核查中首先需要詳細(xì)掌握研究者針對(duì)COVID-19疫苗Ⅰ期臨床試驗(yàn)制定的質(zhì)量管理體系和SOP，并對(duì)照SOP檢查研究各方的執(zhí)行情況。核查的SOP包括研究人員分工與職責(zé)，相關(guān)培訓(xùn)，試驗(yàn)資料管理，受試者招募、登記、培訓(xùn)、體檢、知情同意等，生物樣本保存、轉(zhuǎn)運(yùn)、檢測(cè)，藥品不良事件報(bào)告及處理，安全性保障措施，搶救操作及救治綠色通道，病例報(bào)告表記錄，原始資料記錄，疫苗運(yùn)輸、保管、配制、接種等方面。同步核查中，先核實(shí)研究方是否制定了相關(guān)的SOP，分項(xiàng)對(duì)每一個(gè)環(huán)節(jié)SOP執(zhí)行情況采取全程跟隨試驗(yàn)進(jìn)程的方式進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)核實(shí)[4-5]。

2.2 研究負(fù)責(zé)機(jī)構(gòu)與試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng) 重點(diǎn)核查研究負(fù)責(zé)機(jī)構(gòu)與試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)的資質(zhì)和實(shí)施條件。同步核查的重點(diǎn)是：(1)確認(rèn)試驗(yàn)的負(fù)責(zé)機(jī)構(gòu)是否為本項(xiàng)研究批文確定的省級(jí)疾病預(yù)防控制機(jī)構(gòu)(CDC)，并查閱和評(píng)估該機(jī)構(gòu)管理體系、嚴(yán)重不良事件(SAE)處理能力、培訓(xùn)組織等相關(guān)內(nèi)容；(2)針對(duì)試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)，重點(diǎn)核查預(yù)防接種資質(zhì)、符合資質(zhì)的研究人員數(shù)量與藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范(GCP)培訓(xùn)情況、醫(yī)療救治綠色通道，以及必要的工作場(chǎng)所和設(shè)備；(3)針對(duì)臨床檢驗(yàn)單位，重點(diǎn)核查是否為二級(jí)以上綜合性醫(yī)院檢驗(yàn)科、臨床檢驗(yàn)項(xiàng)目質(zhì)量控制情況和檢驗(yàn)儀器定期校正和維護(hù)的情況[6]。

2.3 健康受試者 COVID-19疫苗Ⅰ期臨床試驗(yàn)重點(diǎn)考察疫苗的安全性，受試者全部為免疫功能正常的健康人群，因此倫理審查和受試者知情權(quán)是監(jiān)督核查的重要內(nèi)容。同步核查的重點(diǎn)是：(1)核查倫理審查中是否充分考慮了受試者的健康權(quán)益，受試者招募文件、知情同意書、受試者營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)助、受試者保險(xiǎn)等文件是否按規(guī)定時(shí)間通過倫理審查；(2)核查知情同意情況，通過現(xiàn)場(chǎng)跟隨，直接掌握研究醫(yī)師對(duì)知情同意書的講解詳細(xì)程度、受試者對(duì)知情同意書全部?jī)?nèi)容的了解程度，以及受試者本人簽名情況，特別關(guān)注知情同意書簽署時(shí)間不得早于倫理批準(zhǔn)時(shí)間；(3)查閱受試者接受研究醫(yī)師的培訓(xùn)和教育記錄，培訓(xùn)內(nèi)容應(yīng)當(dāng)包括研究目的和意義、注意事項(xiàng)、自我觀察的技能、填報(bào)臨床研究資料、報(bào)告安全性觀察數(shù)據(jù)等，確定受試者能配合研究者完成臨床研究。

2.4 倫理委員會(huì) 倫理委員會(huì)的職責(zé)是保護(hù)受試者的權(quán)益和安全，在監(jiān)督核查中應(yīng)當(dāng)格外關(guān)注以下幾點(diǎn)。(1)倫理委員會(huì)的人員組成是否符合要求，會(huì)議審查制度運(yùn)行是否符合規(guī)定；(2)倫理審查的項(xiàng)目是否全面，應(yīng)當(dāng)至少包含試驗(yàn)方案和試驗(yàn)方案修訂版、知情同意書及其更新件、招募受試者的方式和信息、提供給受試者的其他書面資料、研究者手冊(cè)、現(xiàn)有的安全性資料、包含受試者補(bǔ)償信息的文件和研究者資格的證明文件等項(xiàng)目；(3)倫理審查的時(shí)間是否符合邏輯，重點(diǎn)核對(duì)倫理批件時(shí)間、受試者招募信息發(fā)布時(shí)間、知情同意書簽署時(shí)間、受試者接種時(shí)間等關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，按照時(shí)間邏輯順序核對(duì)；(4)倫理審查的記錄是否詳盡，查閱應(yīng)當(dāng)保留的全部記錄文件，包括倫理審查的書面記錄、委員信息、遞交的文件、會(huì)議記錄和相關(guān)往來記錄等[7]。

2.5 試驗(yàn)記錄和報(bào)告 試驗(yàn)記錄和報(bào)告是評(píng)價(jià)疫苗安全性、有效性的最直接的原始數(shù)據(jù)。由于是同步現(xiàn)場(chǎng)核查，對(duì)記錄和報(bào)告可采取現(xiàn)場(chǎng)跟蹤研究者數(shù)據(jù)采集過程的方式進(jìn)行，確保所有數(shù)據(jù)準(zhǔn)確、完整、可讀和及時(shí)。重點(diǎn)關(guān)注：(1)受試者的篩選和入組相關(guān)數(shù)據(jù)鏈的完整性，以及研究者訪視過程中是否按照SOP履行相關(guān)的醫(yī)學(xué)要求，嚴(yán)格審核受試者“接種日記卡”；(2)病例報(bào)告表，核查研究者是否按照申辦者提供的指南填寫和修改病例報(bào)告表，抽查其數(shù)據(jù)是否與源文件一致，對(duì)于病例報(bào)告表中數(shù)據(jù)的修改，是否做到初始記錄清晰可辨，保留修改軌跡，必要時(shí)是否解釋理由，修改者是否簽名并注明修改日期；(3)安全性報(bào)告，核查研究者及不良事件調(diào)查員是否按照方案規(guī)定，及時(shí)向申報(bào)方與藥政監(jiān)督部門提供詳盡、書面的隨訪報(bào)告。

2.6 試驗(yàn)用疫苗 由于COVID-19疫苗Ⅰ期臨床試驗(yàn)不設(shè)空白對(duì)照組，因此現(xiàn)場(chǎng)核查主要關(guān)注該疫苗的質(zhì)量檢驗(yàn)、運(yùn)輸保管、多余回收等環(huán)節(jié)。(1)查看試驗(yàn)用疫苗是否具有中國(guó)食品藥品檢定研究院出具的質(zhì)檢報(bào)告；(2)核查疫苗從申辦者到研究單位再到接種現(xiàn)場(chǎng)，全程是否具有冷鏈實(shí)時(shí)溫控記錄、交接記錄和接種記錄，記錄表中各要素填寫是否齊全；(3)查閱接種后的疫苗空瓶、外包裝及未使用的疫苗是否建立返還申辦者制度，現(xiàn)場(chǎng)核查所有試驗(yàn)用藥品的管理過程書面記錄，統(tǒng)計(jì)全過程計(jì)數(shù)情況。

2.7 安全防范 主要從3個(gè)方面防范和杜絕受試者安全隱患。(1)接種現(xiàn)場(chǎng)的應(yīng)急醫(yī)療處理能力，查看接種現(xiàn)場(chǎng)是否配備必要的醫(yī)務(wù)人員和急救車，以及心電監(jiān)護(hù)、復(fù)蘇、急救藥品等針對(duì)疫苗不良反應(yīng)、不良事件的搶救設(shè)施和藥品；(2)核查研究者是否與當(dāng)?shù)囟?jí)以上綜合性醫(yī)院簽定綠色通道協(xié)議，并制定接種現(xiàn)場(chǎng)的轉(zhuǎn)診流程預(yù)案；(3)重點(diǎn)核查研究者是否通過“接種日記卡”或見面訪視及時(shí)獲取受試者不良事件，是否開展相應(yīng)分析評(píng)估和記錄報(bào)告。

2.8 生物樣本 在核查人類生物樣本時(shí)需要重點(diǎn)注意以下兩點(diǎn)：(1)由于本臨床試驗(yàn)涉及的生物樣本采集應(yīng)當(dāng)向科技部人類遺傳資源管理辦公室備案，現(xiàn)場(chǎng)核查時(shí)要首先確定是否已完成備案；(2)核查生物樣本采集、預(yù)處理、保存、轉(zhuǎn)運(yùn)過程的各環(huán)節(jié)是否與方案和SOP一致，并具有完整的原始記錄。

3 小 結(jié)

疫苗的研發(fā)、生產(chǎn)、運(yùn)輸、保存、接種、使用每一個(gè)環(huán)節(jié)都具有較高的風(fēng)險(xiǎn)，其質(zhì)量安全是當(dāng)前全國(guó)人民共同關(guān)注的焦點(diǎn)。為落實(shí)《中華人民共和國(guó)疫苗管理法》提出的“安全第一、風(fēng)險(xiǎn)管理、全程管控、科學(xué)監(jiān)管、社會(huì)共治”的最嚴(yán)格管理制度，建議對(duì)于部分社會(huì)影響大、應(yīng)急程度高、人群覆蓋廣的疫苗，國(guó)家藥品監(jiān)督管理部門加快實(shí)施全生命周期監(jiān)督管理制度，通過建立與臨床研究同步的現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)督核查機(jī)制，采取派專家進(jìn)駐臨床試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)的方式，對(duì)疫苗臨床試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)實(shí)施伴隨式全程監(jiān)督核查，從源頭上杜絕臨床研究過程中的不規(guī)范、不嚴(yán)謹(jǐn)、不真實(shí)問題，從研究初始就把“嚴(yán)”字當(dāng)頭的監(jiān)管理念傳遞至疫苗研制、生產(chǎn)單位和臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，有力保證疫苗上市后安全、有效。