難治性中重度潰瘍性結(jié)腸炎的生物制劑治療研究進(jìn)展

汪海潮, 葉 晨，2 綜述, 王曉蕾 審校

(1. 同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院消化內(nèi)科，上海 200072； 2. 蘇州大學(xué)醫(yī)學(xué)部，江蘇 蘇州 215000)

潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis, UC)是一種由遺傳、環(huán)境和腸道菌群失調(diào)等因素引起的慢性且易復(fù)發(fā)的腸道非特異性炎癥[1-3]，好發(fā)部位為結(jié)直腸。其主要臨床表現(xiàn)為便血、腹瀉、腹部包塊、貧血、消瘦等；診斷基于臨床表現(xiàn)、消化道內(nèi)鏡所見(jiàn)及相應(yīng)的病理學(xué)和影像學(xué)檢查做出綜合判斷；治療則主要依賴于氨基水楊酸制劑、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等。難治性中重度UC(refractory moderate to severe ulcerative colitis, RMSUC)主要指梅奧評(píng)分 6～ 12分且內(nèi)鏡下評(píng)分≥2分，存在糖皮質(zhì)激素依賴，或?qū)诜被畻钏嶂苿?、糖皮質(zhì)激素或免疫抑制等常規(guī)治療藥物至少有一種無(wú)反應(yīng)或不耐受的患者[4]。這類(lèi)患者因常規(guī)藥物治療效果不佳或藥物不良反應(yīng)而面臨無(wú)藥可用的窘境。近年來(lái)隨著UC發(fā)病率的逐年增加，關(guān)于其治療藥物研究的重要意義日益突出，生物制劑的出現(xiàn)為UC治療打開(kāi)了新局面。

目前已被證實(shí)用于治療UC有效的生物制劑有3類(lèi)： 抗腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)抗體、抗整合素α4β7制劑和肌酸激酶(Janus kinase, JAK)抑制劑。其中抗TNF-α類(lèi)藥物有3種： 英夫利息單抗(infliximab, IFX)、阿達(dá)木單抗(adalimumab, ADA)、戈利木單抗(golimumab, Gol)。抗整合素制劑有2種： 維多珠單抗(vedoli-zumab, Ved)、依托利珠單抗(etrolizumab, Etr)。JAK抑制劑1種： 托法替尼(tofacitinib, Tof)。本文主要從作用機(jī)制、療效及不良反應(yīng)等方面總結(jié)分析各生物制劑特點(diǎn)，為臨床應(yīng)用提供參考，為患者提供個(gè)性化治療，改善臨床預(yù)后。

1 常規(guī)治療方案

目前臨床上常用的UC治療多采用升階梯藥物治療策略，即應(yīng)用氨基水楊酸制劑→糖皮質(zhì)激素→免疫抑制劑，對(duì)于重癥病例，則給予降階梯治療[5]。雖然大部分患者經(jīng)常規(guī)治療后均可處于緩解期，但仍有一部分患者因上述治療效果不佳、藥物不耐受、激素依賴或激素抵抗等原因而導(dǎo)致常規(guī)藥物治療失敗。

2 生物制劑治療

對(duì)于常規(guī)藥物治療不敏感、藥物的嚴(yán)重不良反應(yīng)或激素依賴、激素抵抗等因素?zé)o法繼續(xù)治療的患者，可考慮使用生物制劑。這類(lèi)藥物主要通過(guò)與各種致炎因子結(jié)合，發(fā)揮抗炎作用而達(dá)到治療UC的目的。本文將從藥物作用機(jī)制、療效、副作用等方面分別介紹各種生物制劑。

2.1 抗TNF-α類(lèi)藥物

TNF-α是一種主要由單核-巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子，在克羅恩病和UC早期，可通過(guò)與細(xì)胞膜上TNF-α受體結(jié)合從而刺激細(xì)胞間黏附分子、促炎性細(xì)胞因子生成，增強(qiáng)白細(xì)胞的聚集活化，放大炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，破壞腸黏膜的屏障作用，導(dǎo)致腸道黏膜損害?？筎NF-α類(lèi)藥物可通過(guò)與TNF-α結(jié)合，抑制其與TNF-α受體結(jié)合，改變腸道屏障功能、誘導(dǎo)免疫細(xì)胞凋亡、增強(qiáng)輔助T細(xì)胞功能等，阻斷炎癥發(fā)展，達(dá)到抗炎的效果。其主要用于激素依賴、激素抵抗，對(duì)口服氨基水楊酸制劑和免疫抑制劑應(yīng)答不足或不耐受的中重度UC患者[6-7]。

2.1.1 IFX 商品名類(lèi)克，為人鼠嵌合型單克隆IgG抗體，約含75%人源蛋白質(zhì)及25%鼠源蛋白質(zhì)，于2006年被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration, FDA)批準(zhǔn)用于臨床治療UC[8-9]。研究發(fā)現(xiàn)IFX組患者可在用藥第2周就有臨床改善，在第8、30、54周的臨床應(yīng)答、臨床緩解、黏膜愈合率均高于安慰劑組[8]。試驗(yàn)中雖有發(fā)生感染(結(jié)核菌、組織胞漿菌等)、惡性腫瘤(前列腺癌、基底細(xì)胞癌、直腸腺癌等)、神經(jīng)病變(多灶性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病、視神經(jīng)炎等)、輸液反應(yīng)的案例，但統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，IFX組與安慰劑組不良反應(yīng)發(fā)生率的差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[8]。另一項(xiàng)包含12個(gè)中心總共99例患者的研究也表明，5mg/kg IFX治療中重度UC是安全有效的，IFX組和安慰劑組在第8周臨床緩解率為64%vs33%、黏膜愈合率為34%vs16%，第26周臨床緩解率為28%vs10%，研究期間未發(fā)生嚴(yán)重藥物相關(guān)不良反應(yīng)[10]。IFX治療的持續(xù)有效性研究表明[9]，每年近10%既往使用IFX有效的UC患者會(huì)出現(xiàn)失應(yīng)答，原因可能與患者血清白蛋白較低、IFX抗體滴度增高有關(guān)[9，11]。IFX是首個(gè)被批準(zhǔn)用于治療UC的生物制劑，因其為靜脈用藥，起效迅速，故為急性重癥UC首選的治療藥物，是目前國(guó)內(nèi)最常見(jiàn)的用于治療UC的生物制劑。

2.1.2 ADA ADA是一種全人源性抗TNF-α的單克隆抗體，于2012年被歐洲藥品管理局(European Medicines Agency, EMA)批準(zhǔn)用于治療對(duì)IFX出現(xiàn)急性或延遲性過(guò)敏反應(yīng)的中重度UC患者[12]。研究發(fā)現(xiàn)，ADA在第32～52周時(shí)療效最好[13]，無(wú)論在誘導(dǎo)緩解期(第8周)還是維持緩解期(第54周)，其臨床緩解率、黏膜愈合率均高于對(duì)照組[14-15]。就其安全性而言，雖然有研究發(fā)生1例Steven-Johnson綜合征[16]，但大部分情況下，ADA組的不良反應(yīng)發(fā)生率與安慰劑組及IFX組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[14-15，17]。第8、52、54周的ADA組成本效益比均高于IFX治療組[17]，但另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)在誘導(dǎo)緩解第8周ADA/IFX的臨床緩解、臨床應(yīng)答、黏膜愈合OR值分別為0.42、0.45、0.46，這也提示ADA較IFX起效可能更慢[18]，因此，目前ADA并不作為RMSUC患者首選生物制劑，多用于對(duì)IFX不耐受者。

2.1.3 Gol Gol 2013年被FDA和EMA批準(zhǔn)用于中重度活動(dòng)性UC的治療，是一種全人源的單克隆免疫球蛋白G1抗體[6]，與TNF-α結(jié)合的親和力、穩(wěn)定性，以及抑制TNF-α誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性和血管內(nèi)皮細(xì)胞激活的作用均強(qiáng)于IFX和ADA[19]。研究表明Gol對(duì)UC患者最早在第2周即可出現(xiàn)臨床應(yīng)答，無(wú)論是誘導(dǎo)緩解還是維持緩解階段的臨床應(yīng)答、臨床緩解、黏膜愈合率、生活質(zhì)量均高于安慰劑組，而其不良反應(yīng)與對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Gol最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為注射部位紅斑，但發(fā)生率較低，在維持緩解期其嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率卻相對(duì)較高[20]。國(guó)外已有相當(dāng)多的研究證明Gol對(duì)UC治療有效，適用于IFX和ADA治療失敗或不耐受的RMSUC患者。

對(duì)于RMSUC選擇何種抗TNF-α藥物取決于患者依從性、經(jīng)濟(jì)條件、藥物的療效和不良反應(yīng)以及醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)等。Gol和ADA通過(guò)皮下給藥，使用方便，患者依從性較好；IFX通過(guò)靜脈給藥，較為麻煩，但起效快，可用于急性重癥UC治療。就其療效而言，尚無(wú)實(shí)驗(yàn)直接比較三者之間的療效，但有研究提出，在誘導(dǎo)治療階段Gol與IFX療效相似，均優(yōu)于ADA[21]，而在維持緩解階段，三者療效有爭(zhēng)議[21-22]。除此之外，也有一些研究認(rèn)為IFX其成本效益比雖不如ADA低[23]，但療效最好[13，24]，是目前較為理想的用于常規(guī)治療無(wú)效的RMSUC的抗TNF-α制劑。雖然ADA的效應(yīng)成本比最高[23]，但其于我國(guó)上市不久，未廣泛投入使用，故其安全性、有效性有待進(jìn)一步研究。綜上，常規(guī)治療無(wú)效的RMSUC患者在經(jīng)濟(jì)條件允許下可首選IFX治療，當(dāng)IFX治療無(wú)應(yīng)答或不耐受時(shí)可選用ADA和Gol。

2.2 抗整合素α4β7制劑

抗整合素α4β7是一種表達(dá)于消化道細(xì)胞的跨膜異質(zhì)二聚體糖蛋白受體，炎癥時(shí)可與腸黏膜相關(guān)淋巴組織(如潘氏小結(jié)或腸系膜淋巴結(jié))表達(dá)增加的黏膜選擇素細(xì)胞黏附分子-1(mucosal addressing cell adhesion molecule-1, MAdCAM-1)相結(jié)合，介導(dǎo)中性粒細(xì)胞募集至腸道組織，誘發(fā)炎癥。此類(lèi)藥物則可通過(guò)拮抗腸道α4β7與MAdCAM-1的結(jié)合，從而抑制中性粒細(xì)胞聚集活化，減輕炎癥反應(yīng)[24]。

2.2.1 Ved Ved是一種人源性抗α4β7單克隆抗體，2014年由美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于免疫抑制劑及抗TNF-α治療失敗的中重度UC，是首個(gè)被批準(zhǔn)用于治療UC的抗整合素制劑[24]。研究表明，無(wú)論是使用抗TNF-α治療失敗或未使用過(guò)抗TNF-α治療的患者，使用Ved第6周后均可出現(xiàn)臨床應(yīng)答、臨床緩解，之后不論間隔4周或8周給藥1次，第52周臨床緩解、黏膜愈合率均高于對(duì)照組[24-25]。Ved常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括頭痛、惡心、腹痛、腹瀉、疲乏、鼻咽炎等，多數(shù)研究表明[25-27]與安慰劑組相比，Ved并沒(méi)有增加感染(包括嚴(yán)重感染和機(jī)會(huì)性感染)及惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)。Ved僅會(huì)阻止炎癥時(shí)腸道黏膜內(nèi)效應(yīng)T細(xì)胞病理性反應(yīng)，不會(huì)影響腸外組織效應(yīng)T細(xì)胞的保護(hù)性反應(yīng)[24]，故與其他生物制劑相比，不會(huì)影響機(jī)體的免疫功能，不會(huì)導(dǎo)致進(jìn)行性多灶性腦白質(zhì)病等全身免疫反應(yīng)，使用更為安全，更適用于年老或免疫力低下的易感染者、有惡性腫瘤病史以及使用其他免疫抑制劑或生物制劑導(dǎo)致過(guò)感染、惡性腫瘤等并發(fā)癥患者。但因其起效較慢，對(duì)癥狀較嚴(yán)重的患者可能需與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合誘導(dǎo)緩解[26]。

2.2.2 Etr Etr是一個(gè)特異性β7整合素抑制劑，可雙重抑制α4β7-MAdCAM-1和αEβ7-E-鈣黏素相互作用，既能防止腸淋巴細(xì)胞的歸巢，又能防止上皮內(nèi)白細(xì)胞在腸黏膜的滯留，從而發(fā)揮抗炎作用。最近一項(xiàng)中重度UC患者使用Etr治療的Ⅱ期試驗(yàn)表明，不管是低劑量還是高劑量Etr組其第10周臨床緩解率均高于安慰劑組[28]，且高劑量組的嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率與低劑量組和安慰劑組相比更低，高劑量組更易出現(xiàn)輕度局部注射反應(yīng)，低劑量組皮疹、流感樣癥狀和關(guān)節(jié)炎發(fā)生率高于高劑量組和安慰劑組[28]。Etr作為一種新型生物制劑，正在進(jìn)行三期臨床研究[6]，其長(zhǎng)期用藥療效及安全性有待進(jìn)一步隨訪。

2.3 JAK抑制劑

JAK是一種非受體型酪氨酸蛋白激酶，是JAK-STAT信號(hào)通路的成分之一，有JAK-1、JAK-2、JAK-3以及酪氨酸激酶-2的4種亞型。許多細(xì)胞因子(如白細(xì)胞介素、干擾素等)和生長(zhǎng)因子可與細(xì)胞膜上的相應(yīng)受體結(jié)合，活化JAK，磷酸化各種參與DNA轉(zhuǎn)錄的靶蛋白的酪氨酸殘基，從而影響細(xì)胞的增殖、分化、凋亡以及免疫調(diào)節(jié)等重要的生物學(xué)過(guò)程。此類(lèi)藥物可通過(guò)抑制JAK介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，達(dá)到治療UC的效果[29]。

Tof是一種口服的小分子JAK抑制劑，對(duì)JAK-1和JAK-3均有較強(qiáng)抑制作用，有劑量依賴性，通過(guò)口服給藥，使用較為方便簡(jiǎn)單，患者依從性較好。實(shí)驗(yàn)表明口服Tof組的臨床緩解率和黏膜愈合率均高于對(duì)照組[28]。盡管在維持階段中，治療組和安慰劑組嚴(yán)重感染率相似，但在誘導(dǎo)緩解治療過(guò)程中Tof出現(xiàn)感染患者較對(duì)照組更多。在整個(gè)實(shí)驗(yàn)過(guò)程中，Tof可引發(fā)多個(gè)相關(guān)的不良事件，包括高脂血癥、全身感染和帶狀皰疹感染等[30]，因此臨床應(yīng)用Tof時(shí)不僅要考慮患者依從性，更要考慮藥物安全性。

3 展 望

對(duì)于常規(guī)治療無(wú)效的RMSUC患者選擇治療方案時(shí)，應(yīng)綜合考慮藥物療效、風(fēng)險(xiǎn)效益、病情需要、治療醫(yī)師的經(jīng)驗(yàn)、患者經(jīng)濟(jì)條件和依從性等。在治療前應(yīng)注意篩查患者有無(wú)結(jié)核、乙型肝炎、艾滋病等感染性疾病，以及有無(wú)充血性心力衰竭、多發(fā)性硬化、脫髓鞘疾病等不能耐受生物制劑疾病，以協(xié)助制定治療方案。

雖然沒(méi)有研究直接比較抗TNF-α藥物、抗整合素劑和JAK抑制劑的療效及安全性，但每種藥物都有各自的優(yōu)缺點(diǎn)： 抗TNF-α藥物效果好，起效快，應(yīng)用廣，有證據(jù)表明IFX是誘導(dǎo)未使用過(guò)生物制劑的UC患者臨床緩解和黏膜愈合最有效的藥物，但其不良反應(yīng)發(fā)生率、成本較高，僅能院內(nèi)輸液且易于產(chǎn)生抗藥抗體，故對(duì)于部分抗TNF-α治療無(wú)效或不能耐受者，則需要考慮換用其他生物制劑，Tof和Ved治療UC也是有效的，目前已證實(shí)Ved是治療UC最為安全的生物制劑[21]，但其起效較慢，故不單獨(dú)作為急性重癥UC的一線用藥，可與糖皮質(zhì)激素進(jìn)行聯(lián)合誘導(dǎo)治療重癥UC；Tof口服給藥，更為方便，患者依從性好，但其遠(yuǎn)期療效及安全性有待進(jìn)一步研究。因此，對(duì)于常規(guī)治療無(wú)效的中重度UC患者，在經(jīng)濟(jì)條件允許的情況下，根據(jù)患者病情，IFX和Ved可作為一線治療生物制劑，而Tof可留作二線藥物?？紤]到參與UC的各種細(xì)胞因子之間相互作用較為復(fù)雜，生物制劑口服制劑和針對(duì)TNF的治療性疫苗研發(fā)不同機(jī)制生物制聯(lián)合使用(如先使用IFX快速誘導(dǎo)緩解后，再使用Ved長(zhǎng)期維持治療)的安全性有效性、減少抗TNF-α類(lèi)藥物抗體的方法有待進(jìn)一步研究。