mTOR相關(guān)信號(hào)通路介導(dǎo)的自噬對(duì)肝損傷的調(diào)控作用

黃 倩， 李京濤， 劉永剛， 魏海梁， 閆曙光， 郭英君， 常占杰

1 陜西中醫(yī)藥大學(xué) a.第一臨床醫(yī)學(xué)院； b.基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院， 陜西 咸陽 712406； 2 陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院a.肝病一科； b.普外一科， 陜西 咸陽 712406； 3 寧夏回族自治區(qū)人民醫(yī)院 感染疾病科， 銀川 750001

郭英君，電子信箱：510410652@qq.com

肝臟是人體最大的實(shí)性臟器，在營養(yǎng)物質(zhì)的儲(chǔ)存代謝、新分子的合成和有毒化學(xué)物質(zhì)轉(zhuǎn)化等多種生理過程中起著關(guān)鍵作用[1]。肝炎病毒、某些藥物和酒精等是引起肝損傷的常見因素，嚴(yán)重者出現(xiàn)肝纖維化、肝硬化甚至肝癌。自噬是一個(gè)溶酶體降解的過程，調(diào)節(jié)細(xì)胞器和蛋白質(zhì)的穩(wěn)態(tài)。一方面，自噬調(diào)節(jié)肝臟生理和平衡肝臟代謝，通過消除肝臟疾病中出現(xiàn)的受損細(xì)胞器和蛋白質(zhì)，保護(hù)肝細(xì)胞免受損傷和死亡；另一方面，自噬促進(jìn)肝損傷的進(jìn)一步惡化(如過度自噬可導(dǎo)致肝細(xì)胞自噬性死亡；增加肝星狀細(xì)胞自噬可促進(jìn)其活化，加重肝纖維化)[2]。因此，自噬的正確調(diào)節(jié)對(duì)肝損傷的治療意義毋庸置疑。研究[3]發(fā)現(xiàn)哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)是一種保守的代謝傳感器，其作用靶點(diǎn)能有效調(diào)節(jié)自噬，mTOR通過調(diào)節(jié)自噬相關(guān)蛋白(autophagy-related proteins，ATG)和溶酶體生物合成，在自噬過程中起著負(fù)調(diào)節(jié)作用。mTOR受多種不同的上游信號(hào)通路的影響，這些信號(hào)通路可以通過調(diào)節(jié)mTOR相應(yīng)地抑制或增強(qiáng)自噬水平。本文主要論述磷酸肌醇3激酶(PI3K)/蛋白激酶(AKT)上游途徑介導(dǎo)的mTOR自噬在不同肝損傷中的作用，以期通過調(diào)節(jié)自噬為肝損傷的治療提供新的靶點(diǎn)。

1 自噬的分類及過程

自噬是細(xì)胞通過自身降解和代謝產(chǎn)生的一種“自我進(jìn)食”的過程,分為非選擇性自噬和選擇性自噬。非選擇性自噬用于饑餓條件下的體細(xì)胞漿周轉(zhuǎn)，而選擇性自噬主要針對(duì)受損或過量的細(xì)胞器，包括受損的線粒體、不需要的過氧化物酶體、過量的核糖體和脂滴，以及侵襲性微生物[4]。根據(jù)細(xì)胞物質(zhì)運(yùn)到溶酶體內(nèi)的途徑不同，自噬可分為巨自噬、微自噬和伴侶介導(dǎo)自噬。通常所說的自噬是指巨自噬(以下簡稱自噬)。mTOR和AMPK是自噬的主要調(diào)控因子， mTOR為抑制因子，AMPK為激活因子。自噬的不同步驟受到對(duì)應(yīng)的ATG的調(diào)控。自噬的過程分為5個(gè)連續(xù)的步驟：分隔膜的形成、分隔膜的延伸、自噬體的形成、自噬溶酶體的形成、自噬溶酶體的降解。正常條件下，細(xì)胞自噬水平普遍較低，當(dāng)受到缺氧、氧化應(yīng)激、蛋白質(zhì)聚集、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等刺激時(shí)，會(huì)進(jìn)一步誘導(dǎo)自噬。自噬體與溶酶體融合形成自噬溶酶體，當(dāng)自噬體與溶酶體融合時(shí)，位于自噬體內(nèi)膜上的微管相關(guān)蛋白1輕鏈3-Ⅱ(microtubule-associatedprotein 1 light chain 3-Ⅱ,LC3-Ⅱ)在自溶體內(nèi)降解，而位于自溶體細(xì)胞質(zhì)面上的LC3-Ⅱ被ATG4破壞并再循環(huán)。降解后生成的氨基酸、脂類和碳水化合物通過轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和滲透酶到達(dá)細(xì)胞質(zhì)，實(shí)現(xiàn)了細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)的循環(huán)利用[5]。

2 mTOR概述

2.1 mTOR結(jié)構(gòu)和對(duì)自噬的調(diào)節(jié) mTOR是PI3K相關(guān)激酶家族中高度保守的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，由2549個(gè)氨基酸組成，包含多個(gè)功能域和調(diào)節(jié)域。mTOR包括兩個(gè)不同的信號(hào)復(fù)合物：mTOR復(fù)合物1(mTORC1)和mTOR復(fù)合物2(mTORC2)。mTORC1是細(xì)胞分解代謝和自噬的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，對(duì)自噬具有負(fù)性調(diào)節(jié)作用，但其調(diào)節(jié)自噬的機(jī)制復(fù)雜，自噬相關(guān)蛋白的調(diào)節(jié)和溶酶體的生物合成是整個(gè)過程的關(guān)鍵。mTORC1至少以4種方式[6-8]調(diào)節(jié)自噬。其一，mTORC1在Ser758處磷酸化unc-51樣自噬激活激酶1(unc-51 like autophagy activating kinase 1，ULK1)，防止ULK1和AMPK之間的相互作用，從而抑制ULK1活性。AMPK是調(diào)節(jié)自噬所必需的，在葡萄糖缺乏期間，AMPK在Ser317/Ser777處磷酸化ULK1并將其激活。其二，mTORC1也直接磷酸化ATG13以抑制ULK復(fù)合物的活性，而ATG13中的mTORC1磷酸化位點(diǎn)仍有待確定。mTORC1通過直接磷酸化自噬/芐氯素1調(diào)節(jié)因子1抑制自噬，其促進(jìn)Beclin-1與脂質(zhì)激酶VPS34的相互作用，從而促進(jìn)自噬體的成核。其三，mTORC1通過在多個(gè)位點(diǎn)(Ser3、Ser223、Thr233、Ser383和Ser440)直接磷酸化Ⅲ類PI3K復(fù)合物中的ATG14來抑制自噬。ATG14的磷酸化抑制相關(guān)激酶VPS34產(chǎn)生磷脂酰肌醇-3-磷酸，幫助自噬體的形成。其四，mTORC1通過調(diào)節(jié)溶酶體形成所需基因的轉(zhuǎn)錄間接抑制自噬。轉(zhuǎn)錄因子EB(transcription factor EB，TFEB)是溶酶體發(fā)生和自噬基因的主要轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子。TFEB促進(jìn)編碼溶酶體發(fā)生和自噬所需蛋白質(zhì)的基因轉(zhuǎn)錄，從而間接激活自噬。mTORC1直接磷酸化TFEB的Ser142和Ser211位點(diǎn)，將其保留在細(xì)胞質(zhì)中以抑制自噬[9]。研究[10]表明mTORC2可能通過激活mTORC1間接抑制自噬，mTORC2可以磷酸化疏水基序位點(diǎn)Ser473處的AKT，激活A(yù)KT/mTORC1信號(hào)軸。但mTORC2能否直接調(diào)節(jié)自噬還有待進(jìn)一步研究。

2.2 mTOR在肝臟代謝和肝病中的作用 肝臟作為人體重要的代謝器官，在調(diào)節(jié)酮類、脂質(zhì)代謝、血糖和胰島素穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用，mTOR在這些過程中扮演著重要角色[11]。肝臟在人體禁食后會(huì)調(diào)動(dòng)多種功能來維持系統(tǒng)平衡，包括增加酮體的產(chǎn)生，為周圍組織提供能量。Sengupta等[12]發(fā)現(xiàn)mTORC1在肝特異性TSC1缺失小鼠的肝臟中被激活，導(dǎo)致禁食期間酮體生成和生酮基因表達(dá)明顯缺陷，提示mTORC1能抑制禁食小鼠的酮生成。研究[13]發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄因子SREBP的激活促進(jìn)脂肪生成，在肝臟中，mTORC1通過兩條獨(dú)立的途徑上調(diào)SREBP的表達(dá)。一種是S6K1依賴性方式，介導(dǎo)SREBP-1的成熟。另一種在營養(yǎng)素和生長因子的作用下，mTORC1直接磷酸化mTORC1底物磷脂酸磷酸酶lipin-1(SREBP-1活性的負(fù)調(diào)節(jié)因子)，防止脂質(zhì)移位進(jìn)入細(xì)胞核，從而使SREBP轉(zhuǎn)錄活躍，促進(jìn)脂質(zhì)合成[14]。在L-TSC1-KO小鼠中，mTORC1信號(hào)的慢性激活對(duì)胰島素受體底物1產(chǎn)生強(qiáng)烈的抑制性反饋，導(dǎo)致AKT信號(hào)減少，葡萄糖不耐受。mTORC2也能維持脂質(zhì)和葡萄糖平衡[15]，肝臟特異性基因敲除物Ricto(mTORC2的核心成分)小鼠表現(xiàn)出低血脂和高血糖[16]。此外，mTOR介導(dǎo)的自噬能減輕肝損傷。在肝缺血再灌注損傷中，mTOR介導(dǎo)的肝細(xì)胞自噬激活可促進(jìn)肝細(xì)胞存活，抑制肝細(xì)胞凋亡，從而修復(fù)肝缺血再灌注損傷[17]。在肝癌中，抑制mTOR介導(dǎo)的肝癌細(xì)胞保護(hù)性自噬可以加速肝癌細(xì)胞的死亡，緩解肝癌的惡性發(fā)展[18]。

3 自噬通過靶向PI3K/AKT/mTOR途徑對(duì)肝損傷的影響

自噬的失調(diào)可以導(dǎo)致多種肝臟疾病，正確調(diào)節(jié)自噬是治療肝損傷的關(guān)鍵。mTOR的主要靶點(diǎn)是調(diào)節(jié)自噬的核心中樞，通過調(diào)節(jié)mTOR介導(dǎo)的自噬，有望找到基于自噬治療人類肝病的新靶點(diǎn)。

PI3K/AKT信號(hào)通路參與細(xì)胞增殖、凋亡、自噬等多種功能的調(diào)節(jié)。PI3K是細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)激酶家族的成員，磷酸化30個(gè)磷脂酰肌醇和磷脂酰肌醇的羥基。根據(jù)結(jié)構(gòu)、功能和底物的不同，PI3K可分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ4類，Ⅰ類PI3K在調(diào)節(jié)細(xì)胞生長和存活方面起關(guān)鍵作用[19]，故主要討論Ⅰ類PI3K。Ⅰ類PI3K分為ⅠA類PI3K和ⅠB類PI3K。ⅠA類PI3K是由調(diào)節(jié)亞基 P85和催化亞基 P110構(gòu)成的異二聚體，由受體酪氨酸激酶激活。ⅠB類PI3K被G蛋白偶聯(lián)受體激活，由催化亞單位p110γ和調(diào)節(jié)亞單位p101或其同系物p84和p87PIKAP(87 kD的PI3Kγ銜接蛋白)的異二聚體組成。當(dāng)細(xì)胞受到刺激時(shí)，ⅠB類PI3K的調(diào)節(jié)亞基直接與三聚體G蛋白的Gβγ亞基相互作用，激活ⅠB類PI3K的催化亞基[20-21]。AKT屬于絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶家族，由AKT1、AKT2和AKT3三個(gè)亞單位組成。AKT2在肝細(xì)胞中的表達(dá)最多，占肝臟AKT的85%。AKT是PI3K的一個(gè)關(guān)鍵下游靶點(diǎn)，通過磷酸化參與細(xì)胞生存、增殖和代謝而發(fā)揮多種下游效應(yīng)[22]。AKT的Ser473和Thr308的氨基酸殘基分別被mTORC2復(fù)合物和蛋白PDK1磷酸化以完成激活。PI3K/AKT信號(hào)通路在肝損傷中起關(guān)鍵作用。研究[23]表明一氧化碳預(yù)處理可通過誘導(dǎo)肝內(nèi)PI3K/AKT通路的激活，抑制AKT下游底物GSK3β的活性，從而降低炎癥因子的表達(dá)，增強(qiáng)抗炎能力，降低肝細(xì)胞損傷程度。低溫預(yù)處理可以通過激活PI3K/AKT/FoxO3a途徑抑制細(xì)胞凋亡和炎癥損傷，提供保護(hù)肝臟的有效手段[24]。除了GSK3和FoxO轉(zhuǎn)錄因子外，mTOR也是AKT的關(guān)鍵下游信號(hào)節(jié)點(diǎn)。AKT激活mTORC1的主要機(jī)制是通過直接磷酸化和抑制TSC2(mTORC1的有效抑制劑)，從而間接激活了mTORC1[25]。此外，AKT還可以通過磷酸化和抑制PRAS40(一種負(fù)調(diào)控復(fù)合物激酶活性的mTORC1成分)直接激活mTORC1以抑制自噬[26]。Mammucari等[27]發(fā)現(xiàn)饑餓小鼠骨骼肌中mTOR2的抑制導(dǎo)致自噬的誘導(dǎo)，該自噬由AKT負(fù)調(diào)控的下游靶向FoxO3轉(zhuǎn)錄因子介導(dǎo)，提示mTORC2也可能負(fù)性調(diào)節(jié)自噬。如上所述，PI3K/AKT信號(hào)通路是mTOR的上游調(diào)控因子，通過激活PI3K/AKT/mTOR介導(dǎo)的自噬能有效改善或逆轉(zhuǎn)肝損傷。

3.1 慢性乙型肝炎 HBV是一種帶有圓環(huán)的小DNA病毒，如果抑制不佳，可通過慢性感染肝細(xì)胞而出現(xiàn)“肝炎-肝硬化-肝癌”三部曲[28]。據(jù)報(bào)道[29]，全世界約有3.5億人感染HBV，因此HBV影響宿主細(xì)胞促進(jìn)病毒復(fù)制的機(jī)制一直是研究的熱點(diǎn)。新近研究[30]表明自噬與HBV的復(fù)制有關(guān)，microRNA-99家族成員可通過直接靶向其mRNAs降低胰島素樣生長因子1受體(recombinant insulin like growth factor 1 receptor，IGF-1R)、AKT和mTOR的總水平及磷酸化水平，然后進(jìn)行ULK1去磷酸化，導(dǎo)致自噬體的形成，從而誘導(dǎo)自噬促進(jìn)HBV的復(fù)制，自噬促進(jìn)HBV的復(fù)制是microRNA-99家族通過IGF-1R/PI3K/ AKT/mTOR/ULK1信號(hào)通路誘導(dǎo)的。Wang等[31]發(fā)現(xiàn)HBx轉(zhuǎn)染HepG-2細(xì)胞(一種廣泛應(yīng)用的人肝癌細(xì)胞)后，通過PI3K/AKT/mTOR途徑顯著提高了其自噬水平，表明增加腫瘤細(xì)胞的自噬可以提高其抗應(yīng)激能力，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的存活。因此，PI3K/AKT/mTOR介導(dǎo)的自噬可能是HBV感染后肝癌發(fā)生的重要機(jī)制，抑制PI3K/AKT/mTOR介導(dǎo)的自噬可能是治療慢性HBV感染的新靶點(diǎn)。

3.2 肝纖維化 PI3K/Akt/mTOR是肝纖維化形成過程中重要的信號(hào)通路之一，該通路通過調(diào)控肝星狀細(xì)胞(HSC)的增殖和凋亡在肝纖維化的形成過程中發(fā)揮著重要作用。肝纖維化是慢性肝損傷的重要病理生理后果，其主要特點(diǎn)是細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)不斷積累，瘢痕組織的形成導(dǎo)致肝實(shí)質(zhì)破壞。纖維化最終會(huì)導(dǎo)致器官衰竭，預(yù)防纖維化疾病取決于清除過多ECM的能力，而HSC是ECM的主要來源，因此，HSC的激活是肝纖維化發(fā)展的關(guān)鍵因素[32]。自噬在肝纖維化中起著雙重作用。一方面，細(xì)胞自噬可以通過激活HSC進(jìn)而促進(jìn)肝纖維化的發(fā)生；另一方面，細(xì)胞自噬通過保護(hù)肝細(xì)胞減少ECM的產(chǎn)生，進(jìn)而通過有效降解異常突變蛋白表達(dá)水平有效減緩肝纖維化進(jìn)展[33]。HSC中自噬的增加可以通過降解脂滴來激活HSC，從而提供能量[34]。例如，研究[35]發(fā)現(xiàn)IGFBPrP1通過促進(jìn)PI3K/AKT/mTOR信號(hào)途徑介導(dǎo)的自噬而促進(jìn)HSC的激活。但另一項(xiàng)研究[36]通過用不同濃度的甲基螺旋體(methyl helicterate,MH)處理HSC-T6細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)MH抑制HSC的活化，顯著提高HSC的自噬水平，當(dāng)使用自噬抑制劑3-MA或ATG5敲除來抑制HSC-T6細(xì)胞的自噬時(shí)，MH抑制HSC-T6細(xì)胞活化的能力減弱。mTOR誘導(dǎo)HSC-T6細(xì)胞自噬可增加HSC-T6細(xì)胞凋亡，提示HSC自噬的增加抑制了HSC的活化，PI3K/AKT/mTOR通路是MH誘導(dǎo)HSC自噬的主要機(jī)制。Lee等[37]發(fā)現(xiàn)天然化合物蘆丁和姜黃素通過調(diào)節(jié)PI3K/AKT/mTOR途徑刺激脂肪酸誘導(dǎo)的NHSC自噬(非化學(xué)誘導(dǎo)的HSC)，NHSC的活化受到抑制。李碩熙等[38]研究發(fā)現(xiàn)芪參湯通過抑制PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路的活化，進(jìn)而抑制肝組織中膠原沉積，減緩纖維化進(jìn)展。以上結(jié)果提示PI3K/AKT/mTOR介導(dǎo)的自噬在逆轉(zhuǎn)肝纖維化中的重要作用，但其雙向調(diào)節(jié)作用的原因尚不清楚，可能是由于PI3K/AKT/mTOR通路在HSC活化中的特殊作用，或是HSC自噬活化的程度不同：HSC自噬的適度活化可以為HSC的活化提供能量，HSC自噬的過度活化可能引起HSC自噬細(xì)胞死亡，從而抑制HSC的活化。

3.3 肝癌 肝癌是一種高度惡性和致死率高的腫瘤。自噬和PI3K/AKT/mTOR途徑在腫瘤發(fā)生和治療中起著重要的調(diào)控作用，是許多抗癌藥物的治療靶點(diǎn)。自噬在肝癌發(fā)展的不同階段起著雙重作用。一方面，自噬可以通過去除正常細(xì)胞中受損的細(xì)胞器和特定蛋白質(zhì)來防止腫瘤轉(zhuǎn)化，改善癌細(xì)胞的炎癥反應(yīng)和基因組不穩(wěn)定性，發(fā)揮抑癌作用。另一方面，適當(dāng)?shù)淖允煽梢酝ㄟ^滿足腫瘤細(xì)胞的代謝需求促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生存和惡性行為，加劇腫瘤的惡化[39]。因此，平衡自噬活性在癌癥治療中的意義非凡。目前，自噬抑制劑氯喹和羥基氯喹或自噬誘導(dǎo)劑雷帕霉素及其同系物在肝癌發(fā)展的不同階段都能發(fā)揮相應(yīng)的自噬調(diào)節(jié)作用[40]。有研究[32]報(bào)道，許多癌細(xì)胞異常激活A(yù)KT和PI3K，導(dǎo)致mTOR激活，mTOR通過磷酸化下游p70S6K和4EBP1來激活蛋白質(zhì)合成，調(diào)節(jié)癌細(xì)胞增殖。一些中藥如姜黃素和青藤堿通過阻斷PI3K/AKT/mTOR途徑發(fā)揮重要的抗癌作用[41]。但是當(dāng)PI3K/AKT/mTOR途徑被抑制時(shí)，其下游的關(guān)鍵自噬被激活，成熟癌細(xì)胞自噬激活促進(jìn)惡性行為，與PI3K/AKT/mTOR途徑對(duì)癌細(xì)胞的抑制作用相矛盾，提示自噬抑制劑與PI3K/AKT/mTOR通路抑制劑的聯(lián)合應(yīng)用在腫瘤治療中具有重要意義。例如，芹菜素可以通過抑制PI3K/AKT/mTOR途徑抑制肝癌細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)自噬，Yang等[42]發(fā)現(xiàn)自噬抑制劑與芹菜素聯(lián)合應(yīng)用更為有效。但Ye等[43]發(fā)現(xiàn)通過抑制PI3K/AKT/mTOR途徑激活肝癌細(xì)胞自噬，能有效誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡，抑制癌細(xì)胞增殖及腫瘤的侵襲和遷移，結(jié)果表明自噬的激活并不促進(jìn)肝癌細(xì)胞的惡性行為，其主要原因可能是通過PI3K/AKT/mTOR途徑過度激活肝癌細(xì)胞自噬，從而導(dǎo)致肝癌細(xì)胞自噬性死亡(又稱程序性細(xì)胞死亡Ⅱ型)。自噬在腫瘤發(fā)生中的作用一直存在爭議，故而今后的研究應(yīng)更多地關(guān)注PI3K/AKT/mTOR介導(dǎo)的自噬在肝癌不同發(fā)展階段的作用，為PI3K/AKT/mTOR介導(dǎo)的自噬治療肝癌提供更可靠的依據(jù)。

3.4 非酒精性脂肪性肝炎(NASH) 非酒精性脂肪肝(NAFLD)是世界上最常見的慢性肝病，隨著人們生活水平的提高，其發(fā)病率逐年攀升。NAFLD包括從單純性脂肪變性到NASH、肝纖維化、肝硬化等一系列組織學(xué)異常改變[44-45]。NASH是包括胰島素抵抗、氧化應(yīng)激、自噬受損、脂肪毒性和腸源性脂多糖(LPS)等多種因素聯(lián)合作用的結(jié)果。自噬通量受損，導(dǎo)致p62和泛素化蛋白聚集是NASH的共同特征。肝細(xì)胞中p62包涵體的形成是區(qū)分NASH和單純性脂肪肝的一個(gè)重要標(biāo)志，是預(yù)測(cè)肝癌發(fā)生的重要指標(biāo)[46-47]。研究[48]發(fā)現(xiàn)東莨菪堿能改善甲硫氨酸膽堿缺乏誘導(dǎo)的NASH小鼠肝臟自噬通量的損傷和p62的積累。東莨菪堿通過LPS激活的RAW264.7細(xì)胞(小鼠單核巨噬細(xì)胞白血病細(xì)胞)來阻斷PI3K/AKT/mTOR通路，增強(qiáng)巨噬細(xì)胞(而非肝細(xì)胞)的自噬功能，改善小鼠自噬和NASH相關(guān)的炎癥反應(yīng)，減少p62和LC3的積累。在RAW264.7細(xì)胞中，東莨菪堿降低了LPS誘導(dǎo)的自噬體和自噬底物的積累、活性氧的產(chǎn)生和炎癥反應(yīng)，加速LPS誘導(dǎo)的RAW264.7細(xì)胞自溶體的形成,改善NASH的幾個(gè)關(guān)鍵特征(包括血清ALT和AST水平升高、肝組織學(xué)改變和促炎癥基因的表達(dá))，且無明顯副作用。研究[49]顯示AKT激活劑SC79能激活mTOR并抑制自噬，但對(duì)炎癥沒有顯著影響，這可能是PI3K/AKT信號(hào)通路多重作用的結(jié)果。綜上在LPS誘導(dǎo)的RAW264.7細(xì)胞中，東莨菪堿通過增加自熔體形成和負(fù)性調(diào)節(jié)PI3K/AKT/mTOR途徑，加速自噬通量，促進(jìn)自噬體降解，有望成為治療NASH或與巨噬細(xì)胞自噬失調(diào)相關(guān)疾病的新型藥物。

4 小結(jié)

在自噬調(diào)節(jié)肝損傷的過程中，mTOR相關(guān)上游途徑PI3K/AKT介導(dǎo)的自噬參與了不同肝損傷的發(fā)展和轉(zhuǎn)歸，調(diào)控PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路介導(dǎo)自噬的相關(guān)研究與探索為防治肝臟疾病提供了一些新思路和途徑，研究表明相關(guān)藥物可以通過mTOR上游途徑介導(dǎo)自噬治療肝損傷，但藥物對(duì)該途徑的哪一部分的調(diào)節(jié)尚不清楚。因此，下一步的研究焦點(diǎn)應(yīng)在探討藥物靶向PI3K/AKT/mTOR通路的具體機(jī)制上進(jìn)行更深入研究。

作者貢獻(xiàn)聲明：黃倩負(fù)責(zé)閱讀,分析文獻(xiàn)，收集數(shù)據(jù)及撰寫論文；閆曙光、魏海梁、郭英君負(fù)責(zé)修改論文；李京濤、劉永剛、常占杰負(fù)責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。