袁 宇，李 翔

（1）新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院心臟重癥醫(yī)學(xué)科，河南新鄉(xiāng) 453100；2）偃師市人民醫(yī)院心內(nèi)科，河南偃師 471900）

嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）是一種類似于SARS和MERS的β冠狀病毒，其臨床感染表現(xiàn)為2019型冠狀病毒?。╟oronavirus disease 2019，COVID-19）[1]，人群廣泛易感。經(jīng)呼吸道飛沫和接觸傳播為其主要傳播途徑。該病毒入侵心肌細(xì)胞并導(dǎo)致部分患者機(jī)體產(chǎn)生過強(qiáng)的免疫應(yīng)答，就會發(fā)生“暴發(fā)性心肌炎（fulminant myocarditis，F(xiàn)M）導(dǎo)致心力衰竭。一旦“細(xì)胞因子風(fēng)暴”啟動，可能走向“多器官功能衰竭”。對于已經(jīng)存在心血管疾病的患者，尤其是合并高血壓、糖尿病、冠心病的患者，COVID-19潛在的并發(fā)癥和死亡風(fēng)險增加。本文旨在探討2019型冠狀病毒病對心肌損害及心功能不全的影響進(jìn)行述評。

1 病因及發(fā)病機(jī)制

急性呼吸綜合征冠狀病毒2引起2019型冠狀病毒病。SARS-CoV-2名稱中的SARS是為了突出它們與原始病毒在演化上的關(guān)系，而不是臨床疾病層面的關(guān)系。SARS-CoV-2現(xiàn)有的有限流行病學(xué)和臨床數(shù)據(jù)表明，其疾病特點(diǎn)和傳播方式與SARS-CoV報告的不同，應(yīng)將SARS-CoV-2與2002至2003年SARS-CoV區(qū)別對待[2]。研究認(rèn)為，蝙蝠最有可能是新型冠狀病毒的天然宿主。新型冠狀病毒的基因組與蝙蝠身上發(fā)現(xiàn)的冠狀病毒比對結(jié)果表明，新型冠狀病毒完成從蝙蝠到人的進(jìn)化和傳播，中間至少需要一個中間宿主[3]。中間宿主目前并未確定，可能是穿山甲，也可能是其他的物種。研究發(fā)現(xiàn)[4]，當(dāng)病毒進(jìn)入蝙蝠體內(nèi)時，蝙蝠會產(chǎn)生劇烈的免疫反應(yīng)，然而，這些劇烈的免疫反應(yīng)竟然可以誘導(dǎo)病毒更快地自我復(fù)制。因此，當(dāng)蝙蝠身上的病毒進(jìn)入普通免疫系統(tǒng)的哺乳動物（比如人類）時，這些病毒就會造成致命的傷害。目前的研究表明[5]，SARS-CoV-2估計(jì)的基本繁殖數(shù)（R0）為2.2，這意味著平均每個感染者會將感染傳播給另外兩個人。隨著我國強(qiáng)有力的管控，目前R0已經(jīng)明顯下降。2019型冠狀病毒病患者的全身代謝和臟器功能紊亂加重了原發(fā)心臟疾病的負(fù)擔(dān)，導(dǎo)致基礎(chǔ)心臟病惡化[6-8]。此外，患者心臟可能存在急性病毒感染及持續(xù)病毒感染的病毒直接損傷，病毒介導(dǎo)的免疫損傷——主要是T細(xì)胞免疫可能造成的心肌細(xì)胞損傷，多種細(xì)胞因子和一氧化氮等介導(dǎo)的心肌損害及微血管損傷，從而導(dǎo)致心臟功能迅速下降或心臟功能衰竭[9]。

雖然患者潛在的攝入不足、出汗、發(fā)熱導(dǎo)致容量不足和電解質(zhì)紊亂從而引起血壓下降，但血管緊張素轉(zhuǎn)換酶-2（angiotensin-converting enzyme 2，ACE-2）途徑與應(yīng)激焦慮導(dǎo)致的兒茶酚胺升高易引起血壓升高，危及高血壓患者；炎癥、應(yīng)激狀態(tài)導(dǎo)致氧供減少及耗氧增加，斑塊穩(wěn)定性下降，心肌缺血加重，危及冠心病患者；感染引起心衰加重，危及既往心力衰竭患者；恐懼焦慮狀態(tài)的應(yīng)激過程導(dǎo)致兒茶酚胺大量釋放，導(dǎo)致直接的心肌毒性作用以及微循環(huán)障礙和血管痙攣并引起心肌抑制，誘發(fā)心律失常；冠狀病毒感染常導(dǎo)致緩慢性心律失常（如房室傳導(dǎo)阻滯）和快速心律失常（如室性心動過速、室性顫動）；重癥患者肺部大面積炎性反應(yīng)可導(dǎo)致低氧血癥，會引起右心排血受限、肺動脈高壓、左心功能下降、心肌細(xì)胞長時間缺氧；心肌細(xì)胞長時間缺氧使細(xì)胞增加無氧酵解并產(chǎn)生酸中毒，氧自由基破壞細(xì)胞膜磷脂，細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度升高并導(dǎo)致包括細(xì)胞凋亡在內(nèi)的一系列心肌細(xì)胞損傷；部分患者因較長時間臥床或凝血系統(tǒng)激活可能出現(xiàn)靜脈血栓形成[6-8]。

關(guān)于SARS-Cov-2感染導(dǎo)致心肌損傷的病因現(xiàn)有文獻(xiàn)資料較少。SARS-Cov-2屬β冠狀病毒，與兔冠狀病毒（rabbit coronavirus，RbCV）、SARS冠狀病毒（SARS-CoV）、中東呼吸綜合征冠狀病毒（middle east respiratory syndrome coronavirus，MERS-CoV）、貓冠狀病毒（feline coronavirus，F(xiàn)CV）及其他冠狀病毒結(jié)構(gòu)有相同之處，有抗原相關(guān)性，故導(dǎo)致合并心功能不全的病因也相通[10-14]。

SARS-CoV和SARS-Cov-2屬同種病毒，兩種病毒刺突蛋白氨基酸系列相似度高達(dá)76.47%，SARS-CoV-2感染細(xì)胞的受體是ACE-2，且感染過程和SARS-CoV相似[10]，與功能性受體ACE-2有高度的結(jié)合親和力。ACE-2是一種在心臟內(nèi)皮中高表達(dá)的有單一活性位點(diǎn)催化區(qū)域的單羧酶[11]。Oudit等[12]建立了SARS-CoV感染小鼠模型并發(fā)現(xiàn)ACE-2在SARS相關(guān)心臟病中起關(guān)鍵作用，心肌細(xì)胞ACE-2 mRNA表達(dá)下調(diào)和ACE-2蛋白表達(dá)顯著降低可能導(dǎo)致心肌損傷。ACE-2蛋白的表達(dá)下降可能是由于ACE-2 mRNA下調(diào)所致，還可能是SARS刺突蛋白激活A(yù)DAM-17/TACE的繼發(fā)作用，后者已知會裂解并釋放ACE-2。由于SARS-CoV與內(nèi)皮細(xì)胞中的ACE-2結(jié)合，導(dǎo)致配體?受體復(fù)合物的內(nèi)吞作用和隨后的ACE-2細(xì)胞內(nèi)降解[7]。Edwards等[13]建立兔RbCV感染心肌炎模型，發(fā)現(xiàn)該病毒可能直接損傷心肌。FCV被證實(shí)病毒直接攻擊心肌導(dǎo)致?lián)p傷[14]。因此SARS-Cov-2同樣可能對急性病毒感染及持續(xù)病毒感染的心肌細(xì)胞存在病毒直接損傷作用。SARS-CoV-2感染過程也依賴于絲氨酸蛋白酶TMPRSS2。并且另一種內(nèi)體半胱氨酸蛋白酶CatB/L在SARS-CoV-2感染過程中也起著一定的作用。研究顯示[15]，采用一種TMPRSS2抑制劑甲磺酸鹽（Camostat mesylate）與一種CatB/L抑制劑E-64d聯(lián)用，可完全抑制SARS-CoV-2感染細(xì)胞。表明TMPRSS2是一個有吸引力的靶點(diǎn)，且抑制劑Camostat mesylate在日本已獲批上市，可能對SARS-CoV-2有一定的抗病毒能力，提供了潛在的治療策略。一項(xiàng)來源于公共數(shù)據(jù)庫的103個SARS-CoV-2基因組研究顯示，SARS-CoV-2與蝙蝠SARS相關(guān)冠狀病毒（SARSr-CoV；RaTG13）之間的基因組核苷酸中性位點(diǎn)的差異為17%，表明這兩種病毒是有明顯差異的。SARS-CoV-2已經(jīng)演化出相對古老的S型和相對較新的L型兩個亞型。其中L型占70%，S型占30%。這可能意味著L型有更強(qiáng)的傳染力，或病毒在體內(nèi)復(fù)制的更快[16]。SARS-CoV-2屬于RNA病毒，RNA病毒突變很常見，因?yàn)镽NA聚合酶在復(fù)制病毒RNA時非常容易出錯，每個病毒復(fù)制周期都會發(fā)生突變，逐漸積累到基因組上。突變是病毒生命周期的自然部分，很少會對疫情產(chǎn)生嚴(yán)重的影響。病毒突變符合正常流行病學(xué)規(guī)律，不應(yīng)該引起恐慌[17]。CRISPR/Cas13d是一種RNA引導(dǎo)、靶向RNA的CRISPR系統(tǒng)，有研究表明，這種基因編輯系統(tǒng)，可以編輯和清除SARS-CoV-2，而且可以應(yīng)對病毒可能出現(xiàn)的變異[18]。2月初的時候，廣州首次在確診患者的門把手上檢測出SARS-CoV-2核酸。那么SARS-CoV-2在無生命的物體上能存留多久呢？有研究表明[19]，如果SARS-CoV-2與其家族成員有相似之處，那么它可能會在無生命物體上存活一周以上。當(dāng)然，這是冠狀病毒壽命的上限。平均而言，這種病毒可以在鋁、木材、紙張、塑料和玻璃等多種材料上存活4～5 d。低溫和潮濕的環(huán)境可能會延長它們的存活時間。

Huang等[20]在一項(xiàng)有41例SARS-Cov-2感染患者的隊(duì)列研究中報道了5例（12%）急性心肌損傷；這些患者的促炎因子（IL1B、IFNγ、IP10和MCP1）升高，這很可能導(dǎo)致活化的Th1細(xì)胞反應(yīng)；其中，重癥患者比非重癥患者的GCSF、IP10、MCP、MIP1A和TNF-α 濃度更高，提示細(xì)胞因子風(fēng)暴與疾病嚴(yán)重程度有關(guān)；此外，SARS-Cov-2感染也使可抑制炎癥的Th2細(xì)胞因子（IL4和IL10）分泌 增加。由于SARS-CoV和MERS-CoV感染患者中均有促炎因子的升高，且與臟器廣泛損傷有關(guān)，提示了SARS-Cov-2病毒導(dǎo)致心肌炎的機(jī)制還可能是與由于Th1與Th2失衡導(dǎo)致的細(xì)胞因子風(fēng)暴有關(guān)。而另一則研究報道[11]中SARS-Cov-2感染患者52% 出現(xiàn)IL-6水平升高，86%的患者C反應(yīng)蛋白升高，提示患者存在明顯的炎癥狀態(tài)。因此可能存在病毒介導(dǎo)的免疫損傷和多種細(xì)胞因子介導(dǎo)的心肌損害。

2 診斷

2019型冠狀病毒病臨床分型：（1）輕型。臨床癥狀輕微，影像學(xué)未見肺炎表現(xiàn)。（2）普通型。具有發(fā)熱、呼吸道等癥狀，影像學(xué)可見肺炎表現(xiàn)。（3）重型。成人符合下列任何一條：①出現(xiàn)氣促，RR≥30次/min；②靜息狀態(tài)下，指氧飽和度≤93%；③動脈血氧分壓（Pa02）/ 吸氧濃度（Fi02）≤300 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。高海拔（海拔超過1 000 m）地區(qū)應(yīng)根據(jù)以下公式對Pa02/Fi02進(jìn)行校正：Pa02/FiO2x [ 大氣壓（mmHg）/760]。肺部影像學(xué)顯示24～48 h時內(nèi)病灶明顯進(jìn)展＞50%者按重型管理。兒童符合下列任何一條：①出現(xiàn)氣促（＜2月齡，RR≥60次/min；2～12月齡，RR≥50次/min；1～5歲，RR≥40次/min；＞5歲，RR≥30次/min），除外發(fā)熱和哭鬧的影響；②靜息狀下，指氧飽和度≤92%;③輔助呼吸（呻吟、鼻翼扇動、三凹征），發(fā)紺，間歇性呼吸暫停;④出現(xiàn)嗜睡、驚厥；⑤拒食或喂養(yǎng)困難，有脫水征。（4）危重型。符合以下情況之一者:①出現(xiàn)呼吸衰竭，且需要機(jī)械通氣；②出現(xiàn)休克；③合并其他器官功能衰竭需ICU監(jiān)護(hù)治療[21]。

重型、危重型臨床預(yù)警指標(biāo)：（1）成人。①外周血淋巴細(xì)胞進(jìn)行性下降；②外周血炎癥因子如IL-6、C反應(yīng)蛋白進(jìn)行性上升;③乳酸進(jìn)行性升高；④肺內(nèi)病變在短期內(nèi)迅速進(jìn)展。（2）兒童。①呼吸頻率增快；②精神反應(yīng)差、嗜睡；③乳酸進(jìn)行性升高；④影像學(xué)顯示雙側(cè)或多肺葉浸潤、胸腔積液或短期內(nèi)病變快速進(jìn)展；⑤3月齡以下的嬰兒或有基礎(chǔ)疾病（先天性心臟病、支氣管肺發(fā)育不良、呼吸道畸形、異常血紅蛋白、重度營養(yǎng)不良等），有免疫缺陷或低下（長期使用免疫抑制劑）[22]。

2019型冠狀病毒病心肌損害后易合并心功能不全，建議其診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：（1）符合2019型冠狀病毒病診斷，參照《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第七版）》[21]；（2）存在右和（或）左心功能不全的癥狀和體征；（3）2019型冠狀病毒病合并右心功能不全時，超聲心動圖檢查存在右心結(jié)構(gòu)和（或）功能異常，至少用以下指標(biāo)之一定量評估右室功能，右室面積變化率（RVFAC）＜ 35%、三尖瓣環(huán)收縮期位移（TAPSE）＜ 16 mm、右心室心肌做功指數(shù)（RIMP）脈沖多普勒＞ 0.40/組織多普勒＞ 0.55和三尖瓣環(huán)收縮期速度（S’）＜10 cm/s；合并左心功能不全時，心臟結(jié)構(gòu)、收縮和舒張功能變化、利鈉肽升高符合2018中國心力衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)[23]。

3 治療

我國對于2019型冠狀病毒病的治療采取早發(fā)現(xiàn)，早報告，早隔離，早治療的方式進(jìn)行[24]。根據(jù)病情確定治療場所：（1）疑似及確診病例應(yīng)在具備有效隔離條件和防護(hù)條件的定點(diǎn)醫(yī)院隔離治療，疑似病例應(yīng)單人單間隔離治療，確診病例可多人收治在同一病室。（2）危重型病例應(yīng)當(dāng)盡早收入ICU治療[21]。

輕癥患者采取包括臥床休息、監(jiān)測生命體征、監(jiān)測各項(xiàng)生化指標(biāo)、氧氣吸入、加強(qiáng)營養(yǎng)、維持水電解質(zhì)和酸堿平衡等一般治療。目前推薦的抗病毒藥物有α-干擾素、洛匹那韋/利托那韋、利巴韋林、磷酸氯喹、阿比多爾[21]。避免盲目及不恰當(dāng)使用抗菌素。

重型、危重型病例的治療原則：在對癥治療的基礎(chǔ)上，積極防治并發(fā)癥，治療基礎(chǔ)疾病，預(yù)防繼發(fā)感染，及時進(jìn)行器官功能支持。采取的措施包括：氧療、高流量鼻導(dǎo)管氧療或無創(chuàng)機(jī)械通氣、有創(chuàng)機(jī)械通氣、體外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）、循環(huán)支持（在充分液體復(fù)蘇的基礎(chǔ)上，使用血管活性藥物改善微循環(huán)）、腎功能衰竭和腎替代治療、康復(fù)者血漿治療、血液凈化治療等。對于雙肺廣泛病變者及重型患者，且實(shí)驗(yàn)室檢測IL-6水平升高者，可試用托珠單抗免疫治療。對于氧合指標(biāo)進(jìn)行性惡化、影像學(xué)進(jìn)展迅速、機(jī)體炎癥反應(yīng)過度激活狀態(tài)的患者，酌情短期內(nèi)使用糖皮質(zhì)激素及血必凈治療[21]。

2019型冠狀病毒病合并心功能不全時除了上述的治療措施，也需要有針對性的治療心衰。當(dāng)2019型冠狀病毒病心肌損害引起心功能不全時大部分都是急性起病，此時血管活性藥物的應(yīng)用非常關(guān)鍵。常用的血管活性藥物有：去甲腎上腺素、多巴酚丁胺和多巴胺、腎上腺素、左西孟旦、重組人腦肭肽等，從現(xiàn)有的報道來看用法用量與常規(guī)一致，并未有特殊改變。當(dāng)新冠肺炎合并心功能不全，可能影響凝血功能，要注意抗栓治療。機(jī)械輔助治療除了上述的有創(chuàng)/無創(chuàng)呼吸機(jī)、ECMO、腎臟替代治療外，也可應(yīng)用主動脈球囊反搏（Intra-aortic balloon pump或 Intraaortic Balloon Counterppulsation，IABP）改善心功能[22]。

2019型冠狀病毒病合并心功能不全恢復(fù)期改善心衰預(yù)后的藥物治療包括：腎素-血管緊張素系統(tǒng)（renin-angiotensinsystem，RAS）抑制劑（包括ACEI/ARB或血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑ARNI）、醛固酮受體拮抗劑、β受體阻滯劑等。從現(xiàn)有的報道來看用法用量與常規(guī)一致，并未有特殊改變。

2019型冠狀病毒病合并心功能不全治愈出院后后生活習(xí)慣的改變與保持也非常重要，推薦采用胡大一[23]健康五大處方：即藥物處方、運(yùn)動處方、心理（睡眠）處方、營養(yǎng)處方、戒煙限酒處方。

4 展望

雖然SARS-CoV-2具有高度傳染性，但大多數(shù)患者為輕癥表現(xiàn)，總體病死率低。目前的研究顯示，男性感染SARS-CoV-2的百分比高于女性，但女性嬰兒可能比男性嬰兒更容易感染[24]。有研究顯示，41%的患者懷疑與醫(yī)院相關(guān)的2019型冠狀病毒病傳播有關(guān)，即2019型冠狀病毒病存在明顯的院內(nèi)感染現(xiàn)象，因此需要加強(qiáng)醫(yī)護(hù)人員和其他病患的防護(hù)工作[25]。在死亡病例中，大多數(shù)為60歲及以上患者，且患有基礎(chǔ)性疾病，如高血壓、心血管疾病和糖尿病等。但有約1.2%的無癥狀感染者需要大家警惕[26]。目前報告的一例無癥狀感染者的潛伏期長達(dá)19 d，潛伏期內(nèi)無發(fā)熱或肺炎癥狀、鼻拭子病毒核酸檢測陰性，期間接觸親屬5人全部感染。無癥狀感染者在集群爆發(fā)中充當(dāng)病毒源，為疫情防控帶來巨大挑戰(zhàn)[27]。以現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)治愈出院的患者仍然可能是SARS-CoV-2的攜帶者。武漢大學(xué)中南醫(yī)院的研究人員追蹤了4名2019型冠狀病毒病治愈患者，這4名患者出院前RT-PCR檢測結(jié)果兩次均為陰性，但在出院后居家隔離的5～13 d隨訪中，復(fù)查RT-PCR檢測結(jié)果變?yōu)殛栃訹28]。國外也有確診2019型冠狀病毒病的患者出院后復(fù)查仍能檢查出新型冠狀病毒的報道[29]。所以，即使治愈出院，也不能掉以輕心。